Maciej Krzakowski
Chemioterapia nowotworów złośliwych – perspektywy w XXI wieku
Chemotherapy of malignant neoplasms – perspectives in 21st century
z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Maciej Krzakowski
Streszczenie
Chemotherapy of malignant neoplasms in the 21st century will be focused on all stages of malignant tumours either as a single therapeutic modality or in combination with other methods. It will be more aggressive and combined with more effective supportive measures. The more active cytotoxic agents and new non-cytotoxic modalitied will be introduced. Chemotherapy will be used in patients more likely to respond. The ways to overcome drug resistance will be developed. Perhaps chemotherapy will find its place in chemoprevention of various malignancies.
Chemioterapia jest jedną z trzech głównych metod leczenia nowotworów. Stosowana, jako metoda samodzielna, prowadzi do wyleczenia części nowotworów układu krwiotwórczego i niektórych nowotworów litych. Około 60% dzieci i 30% dorosłych chorych na ostre białaczki limfatyczne, około 40% chorych na ostre białaczki szpikowe, około 80% chorych na ziarnicę złośliwą i około 30% chorych na chłoniaki o pośredniej lub wysokiej złośliwości może być wyleczonych przy zastosowaniu wielolekowej chemioterapii. Korzyści z chemioterapii mogą również dotyczyć chorych na nowotwory lite – wyleczenie jest możliwe u ponad 80% chorych na nowotwory dzieci i znacznej części dorosłych z rozpoznaniem nowotworów zarodkowych jądra oraz kosmówczaka złośliwego (21). Są to jednak nowotwory rzadko występujące. Chemioterapia może wydłużyć życie chorych na szereg chemiowrażliwych nowotworów (np. raka piersi, drobnokomórkowego raka płuca, raka jajnika). Chemioterapia stosowana łącznie z metodami leczenia miejscowego zwiększa szansę wyleczenia lub wydłużenia czasu przeżycia (między innymi u chorych na raka piersi, raka jelita grubego, raka jajnika) (21). Wciąż jednak zaledwie w około 5-8% wszystkich nowotworów złośliwych chemioterapia jako wyłączna metoda pozwala uzyskać wyleczenie (22). Wymusza to konieczność dalszego rozwoju tej metody. Zwiększenia wydolności chemioterapii w leczeniu nowotworów złośliwych można oczekiwać w wyniku wprowadzania nowych leków o odmiennym niż dotychczas mechanizmie działania i większej aktywności przeciwnowotworowej (w ramach wyłącznego leczenia systemowego oraz w skojarzeniu z innymi metodami m.in. radioterapią), stosowania intensyfikowanej chemioterapii w skojarzeniu z lepszymi metodami leczenia wspomagającego, wprowadzania nowych metod leczenia działających na poziomie molekularnym i stanowiących uzupełnienie klasycznej chemioterapii, uzyskania możliwości doboru najbardziej skutecznych leków w indywidualnych przypadkach oraz opracowania praktycznych sposobów pokonywania zjawiska chemiooporności. Chemioterapia w XXI wieku stanie się być może metodą wykorzystywaną w skutecznym farmakologicznym zapobieganiu rozwoju niektórych złośliwych nowotworów.
Nowe leki
Ostatnia dekada XX wieku stanowiła okres intensywnego wprowadzania nowych leków cytotoksycznych. Część z nich stanowiły preparaty, które uzyskano na drodze modyfikacji cząsteczek poprzednio znanych, natomiast inne miały całkowicie nowe pochodzenie i odmienne od dotychczasowych mechanizmy działania. Do grupy całkowicie nowych i jednocześnie bardzo obiecujących leków cytotoksycznych należą między innymi taksoidy, inhibitory topoizomerazy I, inhibitory syntetazy tymidyny oraz analogi adenozyny.
Mechanizm działania taksoidów (paklitaksel i docetaksel) polega na stymulacji tworzenia układu mikrotubularnego i następnie hamowaniu jego podziału. Układ ten spełnia podstawową rolę w powstawaniu wrzeciona podziałowego w fazie mitozy. Wykazano wysoką aktywność obu leków, przede wszystkim w raku piersi i raku jajnika, a także – w mniejszym stopniu – w niedrobnokomórkowym raku płuca i kilku innych nowotworach. Taksoidy z powodzeniem mogą być łączone z innymi lekami. Zostały one powszechnie uznane za składnik leczenia pierwszej linii w raku jajnika (paklitaksel i cisplatyna) oraz za element jednego z najskuteczniejszych programów chemioterapii raka piersi (paklitaksel lub docetaksel w skojarzeniu z doksorubicyną). Działaniem niepożądanym, które stanowi czynnik ograniczający stosowanie taksoidów, jest przede wszystkim neutropenia, a w mniejszym stopniu neurotoksyczność. Opracowano skuteczny, oparty głównie na premedykacji kortykosterydami, sposób łagodzenia reakcji nadwrażliwości i zespołu retencji płynów – objawów, które w początkowym okresie ograniczały stosowanie taksoidów (8). Mechanizm działania taksoidów pozwala mieć uzasadnione nadzieje na ich wartość w skojarzeniu z radioterapią. Ze względu na swoją wysoką aktywność oba leki mogą w najbliższym czasie stać się elementem leczenia uzupełniającego raka piersi.
W połowie lat 70. rozpoczęto badania kamptotecyny – pierwszego leku z grupy inhibitorów topoizomerazy I. Kamptotecyna nie weszła do arsenału leków przeciwnowotworowych z powodu towarzyszących jej nieprzewidywalnych i poważnych działań niepożądanych. Nowe inhibitory topoizomerazy I (irinotekan i topotekan) mają lepszy profil tolerancji i są aktywne w wielu nowotworach (pierwszy – przede wszystkim w raku jelita grubego, a drugi – w drobnokomórkowym raku płuca i raku jajnika) (3).
Innymi lekami o odmiennym mechanizmie działania i potencjonalnym zastosowaniu w leczeniu nowotworów złośliwych są inhibitory syntetazy tymidyny (np. raltitreksed, którego aktywność wykazano w raku jelita grubego) oraz pochodne adenozyny, które są inhibitorami polimerazy DNA i reduktazy RNA (fludarabina i kladrybina, skuteczne w leczeniu chłoniaków złośliwych i białaczek (17). Wymienione leki należą do kategorii antymetabolitów.
Często czynnikiem ograniczającym możliwość uzyskania wartościowych wyników chemioterapii jest obecność w obrębie nowotworu komórek w stanie hipoksji, które są mniej wrażliwe na działanie konwencjonalnych leków cytotoksycznych. Ostatnio prowadzone są intensywne badania kliniczne leków, które działają na komórki w stanie niedostatecznego utlenowania. Przykładem jest tirapazamina – w badaniu III fazy wykazano, że dodanie tego leku do cisplatyny u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca zwiększa odsetek odpowiedzi i znamiennie wydłuża czas przeżycia w porównaniu do samej cisplatyny (23).
Do kategorii nowych leków należą tzw. preparaty modyfikujące odpowiedź biologiczną. Interferon alfa wykazuje zdolność wydłużenia stanu remisji uzyskanej w leczeniu białaczki włochatokomórkowej, niektórych chłoniaków złośliwych, przewlekłej białaczki szpikowej oraz szpiczaka mnogiego (10).
Uwarunkowania ekonomiczne stają się jednym z podstawowych czynników w ocenie użyteczności różnych metod leczenia przeciwnowotworowego. Stosowanie w ramach chemioterapii leków podawanych doustnie wpływa zasadniczo na obniżenie ogólnych kosztów leczenia. Z drugiej strony, leczenie doustne poprawia „autonomię” chorych i korzystnie wpływa na jakość ich życia. Leki podawane doustnie powinny wykazywać wysoki stopień biodostępności oraz niewielkie różnice tego indywidualnego wskaźnika. Prace nad lekami cytotoksycznymi w postaci doustnej doprowadziły do opracowania kilku leków, które będą niewątpliwie coraz szerzej stosowane. Przykładowo, kapecytybina (antymetabolit – pochodna pirymidynowa) wykazała znaczącą aktywność w raku jelita grubego i jest obecnie porównywana w ramach doświadczenia III fazy ze schematem zawierającym fluorouracyl oraz leukoworynę (17).
W celu zwiększenia tzw. indeksu terapeutycznego opracowywane są postacie lipozomalne wielu leków (m.in. niektórych leków cytotoksycznych). Leki w tej postaci są mniej toksyczne, a jednocześnie mogą wykazywać większą aktywność przeciwnowotworową w wyniku poprawionych parametrów farmakokinetycznych. Największe nadzieje można wiązać z lipozomalną postacią doksorubicyny, która jest mniej kardiotoksyczna i mielotoksyczna. W ramach badań klinicznych oceniana jest jej wartość w chemioterapii raka jajnika – we wstępnych badaniach uzyskano obiecujące wyniki, które mogą sugerować zastosowanie tego leku w leczeniu drugiej linii raka jajnika (9).
Intensyfikacja chemioterapii
Opierając się na paradygmacie zależności pomiędzy wysokością dawek leków i wskaźnikami odpowiedzi powstała koncepcja intensyfikacji chemioterapii w leczeniu nowotworów złośliwych. W zamierzeniu leczenie bardziej agresywne miało prowadzić do uzyskania wydłużenia czasu przeżycia i zwiększenia odsetka wyleczeń. Wyniki prospektywnych badań klinicznych z losowym doborem chorych wykazały, że koncepcja chemioterapii wysokodawkowanej ze wspomaganiem przeszczepianiem komórek szpiku lub krwi i stosowaniem hematopoetycznych czynników wzrostu daje zamierzony efekt w leczeniu białaczek, chłoniaków oraz szpiczaka mnogiego (1, 13, 14). Wśród nowotworów litych nie uzyskano tak dobrych wyników – jedynie w opornych przypadkach zarodkowych nowotworów jądra można mówić o rzeczywistym wpływie na przeżycie (15). Nie ma niestety dowodów naukowych, które uzasadniają stosowanie chemioterapii wysokodawkowanej w leczeniu innych nowotworów litych. Perspektywy chemioterapii wysokodawkowanej wydają się lepsze w związku z możliwością stosowania wspomagania przeszczepianiem komórek macierzystych krwi obwodowej zamiast przeszczepiania komórek szpiku, co może obniżyć koszty leczenia, ułatwić je oraz uczynić bezpieczniejszym. Wydaje się, że dalsze próby w tym zakresie powinny dotyczyć przede wszystkim chorych we wczesnych stadiach zaawansowania nowotworów o znacznej chemiowrażliwości, u których uzyskano odpowiedź, ale istnieje wysokie ryzyko nawrotu nowotworu.
Inną metodą zmierzającą do uzyskania wysokiego miejscowego stężenia leków cytotoksycznych jest ich podawanie do jam ciała lub do naczyń tętniczych.
Coraz więcej danych przemawia za większą skutecznością fluorouracylu lub doksyflurydyny podawanych drogą tętnicy wątrobowej u chorych z przerzutami raka okrężnicy do wątroby w porównaniu do chemioterapii drogą dożylną (16). Podobnie, chemioterapia dootrzewnowa wydaje się być wartościowym postępowaniem u chorych na raka jajnika z tzw. „minimalną masą nowotworu” po leczeniu chirurgicznym lub po odpowiedzi pod wpływem indukcyjnej chemioterapii systemowej z udzialem cisplatyny (17). Wreszcie, izolowana perfuzja kończyn z zastosowaniem czynnika martwicy guza typu alfa w połączeniu z podawaniem interferonu i melfalanu może być korzystna w mięsakach tkanek miękkich (4).
Kojarzenie chemioterapii i radioterapii
W ostatnich latach skojarzona chemioradioterapia stała się postępowaniem z wyboru w leczeniu kilku nowotworów złośliwych (rak szyjki macicy, rak odbytu, rak płuca w niektórych stadiach zaawansowania). Chemioradioterapia pozwala na zwiększenie odsetka miejscowych wyleczeń, wydłużenie czasu przeżycia, a niekiedy zwiększa odsetek trwałych wyleczeń. W niektórych sytuacjach dzięki stosowaniu tego typu podejścia możliwe jest ograniczenie wskazań do okaleczającego leczenia chirurgicznego (12). Strategia łączenia wymienionych metod budzi nadal wielkie nadzieje w odniesieniu do innych nowotworów. Niewątpliwy jest dalszy postęp, który będzie pochodną ewolucji samej radioterapii oraz wprowadzania nowych leków o addytywnym działaniu z napromienianiem.
Nowe metody leczenia systemowego
Przyszłością leczenia systemowego nowotworów złośliwych mogą stać się całkowicie nowe podejścia, do których zaliczyć należy stosowanie substancji zmieniających przekaz sygnałów, inhibitorów metaloproteinaz i angiogenezy, przeciwciał monoklonalnych i innych metod terapii biologicznej. Do kategorii całkowicie nowych sposobów leczenia zaliczyć też można terapią genową. Wspólną cechą wymienionych metod jest efekt cytostatyczny (w odróżnieniu od efektu cytotoksycznego, czyli niszczącego komórki nowotworu wywieranego przez klasyczne leki przeciwnowotworowe) – wydłużenie czasu przeżycia może być osiągane bez konieczności uzyskania obiektywnej odpowiedzi, jak ma to miejsce w przypadku klasycznych leków cytotoksycznych (2).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Attal M. et al.: A prospective, randomised trial of autologus bone marrow transplantation and chemiotherapy in multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 1996, 335:91-97. 2. Boral A.L. et al.: Clinical evaluation of biologically targeted drugs: obstacles and opportunities. Cancer Chemother Pharmacol. 1998, 42 (supl. 1):3-21. 3. Dancey J., Eisenhauer E.A: Current perspectives on camptothecins in cancer treatment. Br. J. Cancer 1996, 74:327-328. 4. Eggermont A.M.M. et al.: Isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosis factor-alfa in combination with interferon-alfa and melphalan for nonresectable extremity soft tissue sarcomas. J. Clin. Oncol. 1996, 14:2653-2665. 5. Fojo A.T. et al.: Expression of a multi-drug resistance gene in human tumours and tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. 1997, 84:265-269. 6. Folleman J.: What is the evidence that tumours are angiogenesis dependent. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82:4-6. 7. Gallagher W.M., Brown R.: p53-oriented cancer therapies: current progress. Ann. Oncol. 1999, 10:139-150. 8. Gelmon K.: The taxoids: paclitaxel and docetaxel. Lancet 1994, 344:1267-1272. 9. Gordon A.N. et al.: Doxil (doxorubicin HCl liposome injection) in the treatment of patients with refractory advanced epithelial ovarian carcinoma. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17:349A. 10. Guilhot F. et al.: Interferon-alfa as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 1997, 337:223-229. 11. Hanahan D., Folkman J.: Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell 1996, 86:353-364. 12. Jassem J.: Postępy w skojarzonym leczeniu nowotworów z udziałem radioterapii i chemioterapii. Nowotwory 2000, 50:12-20. 13. Lowenberg B.: Acute myelogenous leukemia and myelodysplasia [W:] Clinical Hematology. Lowenberg B. red. Bailliere Tindall, London 1996, 1-203. 14. Lowenberg B.: Postremission treatment of acute myelogenous leukemia. N. Engl. J. Med. 1995, 332:260-262. 15. Margolin K. Et al.: Treatment of germ cell cancer with two cycles of high-dose ifosfamide, carboplatin, and etoposide with autologous stem-cell support. J. Clin. Oncol. 1996, 14:2631-2637. 16. Meta-analysis Group in Cancer: Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1996, 88:252-258. 17. Ozols R.F. et al.: Intraperitoneal treatment and dose-intense therapy in ovarian cancer. Ann. Oncol. 1999, 10 (suppl. 1) 59-64. 18. Peters G.J., Ackland S.P.: New antimetabolites in preclinical and clinical development Exp. Opin. Invest. Drugs. 1996, 5:637-679. 19. Pinedo H.M., Giaccone G.: P-glycoprotein – a marker of cancer-cell behaviour. N. Engl. J. Med. 1995, 333:1417-1419. 20. Slamon D.J. et al.: Addition of herceptin (humanized anti-HER-2/neu antibody) to the first line chemotherapy for HER-2 iverexpressing metastatic breast cancer markedly increases anticancer activity. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17:98a. 21. Trichopoulos D. et al.: Epidemiology of cancer [W:] Cancer – Principles and Practice of Oncology. DeVita VT, Hellmann, Rosenberg S.A. (red.) Lippincott Raven, Filadelfia/New York 1997, 231-258. 22. Tubiana M.: The role of local therapy in the cure of cancer. Eur. J. Cancer 1992, 28:2061-2069. 23. Von Pavel J. Et al.: Tirapazamine plus cisplatin versus cisplatin in advanced non-small cell lung cancer: a report of the International CATAPULT I Study. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1351-1369. 24. Wójtowicz-Braga S. et al.: Phase I trial of marimastat, a novel matrix metalloproteinase inhibitor, administred orally to patients with advanced lung cancer. J. Clin. Oncol. 1998, 16:2150-2156. 25. Zhang C.C. et al.: DNA damage increases sensitivity to Vinca alkaloids and decreases sensitivity to taxances through p53-dependent repression of microtubule-associated protein 4. Cancer Res. 1999, 59:3663-3670.
