Ewa Markiewicz-Grodzicka
Hormonoterapia nowotworów
Hormonotherapy
z Oddziału Chemioterapii Kliniki Onkologii Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie
w Warszawie
Kierownik Oddziału: lek. med. Jerzy Piotrowski
Streszczenie
Hormonal treatment has been for years one of the most recognised methods of oncological treatment, in addition to surgery, chemotherapy and radiotherapy. It plays especially important role in treatment of hormone-dependent neoplasms, which include breast carcinoma, carcinoma of the uterine body, prostatic carcinoma, ovarian carcinoma and thyroid carcinoma. The condition of getting response to hormonotherapy is the presence of receptors on neoplastic cells. The receptors are the "catching points” for hormonal drugs and their quantity decides about the treatment effects.
Hormonotherapy is applied in oncology as antineoplastic treatment (complementary and palliative, adjunctive and reducing the effects of too excessive hormones´ production by certain neoplasms). Taking into consideration the advantageous effects and relatively low costs of hormonotherapy we should remember about this method of treatment, which is subject to constant development.
WIADOMOŚCI OGÓLNE
Hormonoterapia, poza chirurgią, radioterapią i chemioterapią, odgrywa istotną rolę w leczeniu niektórych nowotworów tzw. nowotworów hormonozależnych.
Pojęcie hormonozależności dotyczy nowotworów, w etiologii których kluczową rolę odgrywają hormony, niezależnie od innych czynników ryzyka. Są to nowotwory pochodzące z tkanek, których prawidłowy wzrost i czynność kontrolowane są przez jeden lub kilka hormonów. W przypadku nadmiernej stymulacji hormonalnej danej tkanki może dojść do rozwoju nowotworu.
Wrażliwość tzw. komórek docelowych na działanie hormonów uwarunkowana jest obecnością specjalnych białek zwanych receptorami, które mogą znajdować się na powierzchni błony komórkowej (błonowe), w cytoplazmie komórki (cytozolowe) lub w chromotynie jądra komórkowego (jądrowe). Receptory wychwytują i wiążą swoiście określone hormony.
Hormony, które po związaniu z receptorami powodują ich aktywację nazywamy agonistami a te, które blokują działanie receptorów – antagonistami.
Założenia leczenia hormonalnego w onkologii:
1.leczenie przeciwnowotworowe – w nowotworach hormonozależnych;
2.leczenie w celu zmniejszenia efektów nadmiernego lub nieprawidłowego wydzielania hormonów – jakie obserwujemy w przebiegu niektórych nowotworów;
3.leczenie wspomagające – w celu łagodzenia dolegliwości i objawów nowotworu z wykorzystaniem działania anabolicznego, przeciwzapalnego, przeciwobrzękowego i przeciwbólowego.
Hormonalne leczenie przeciwnowotworowe wykorzystuje jeden z mechanizmów działania: ablacyjny, addytywny, antagonistyczny lub konkurencyjny, doprowadzając do zmniejszenia wytwarzania hormonów płciowych lub ograniczenia ich działania na komórki docelowe.
Cechami charakterystycznymi leczenia hormonalnego są:
– dłuższy czas, jaki upływa od chwili rozpoczęcia leczenia do momentu uzyskania obiektywnej odpowiedzi, niż w przypadku stosowania leków cytostatycznych,
– czas trwania odpowiedzi na leczenie (w przypadku jej uzyskania) jest nieco dłuższy niż w przypadku stosowania leków cytostatycznych,
– chorzy, którzy pozytywnie odpowiadają na leczenie hormonalne pierwszego rzutu mają szansę na powodzenie kolejnego rzutu hormonoterapii, w przypadku dalszego postępu choroby,
– hormonoterapia jest znacznie mniej toksyczna niż chemioterapia, a tym samym lepiej spełnia warunki leczenia paliatywnego,
– koszt leków hormonalnych jest znacznie niższy niż leków cytostatycznych.
Do grupy nowotworów złośliwych hormonozależnych należą: rak piersi, rak trzonu macicy, rak gruczołu krokowego, rak jajnika, i rak tarczycy.
ZASTOSOWANIE HORMONOTERAPII W LECZENIU NIEKTÓRYCH NOWOTWORÓW
Rak piersi
Hormonozależność raka piersi wykorzystywana jest w leczeniu tego nowotworu o założeniu paliatywnym (w stadium uogólnienia choroby) lub uzupełniającym (w stadium wczesnego zaawansowania choroby).
Czynnikiem pozwalającym na określenie prawdopodobieństwa uzyskania odpowiedzi na leczenie hormonalne jest określenie poziomu receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PgR). W grupie chorych o nieznanych poziomach tych receptorów uzyskuje się ok. 30% odpowiedzi obiektywnych w leczeniu paliatywnym. W grupie chorych z dodatnim jednym z receptorów uzyskujemy 40-60% odpowiedzi obiektywnych, a w przypadku dodatnich poziomów obu receptorów uzyskujemy ponad 80% odpowiedzi obiektywnych.
W przypadku ujemnego poziomu receptorów estrogenowych i progesteronowych, odpowiedź obiektywną uzyskuje się jedynie w ok. 10%.
W leczeniu paliatywnym raka piersi wykorzystywane są:
– antyestrogeny (głównie Tamoksyfen), jako leczenie pierwszego rzutu,
– inhibitory aromatazy (aktualnie głównie III generacji) – jako leczenie pierwszego, drugiego i dalszych rzutów,
– progestageny – jako leczenie drugiego i dalszych rzutów,
– androgeny – stosowane sporadycznie, przy niepowodzeniach hormonoterapii ww. grupami leków.
W leczeniu uzupełniającym raka piersi u kobiet z dodatnimi poziomami receptorów ER i PgR lekiem z wyboru jest Tamoksyfen, zarówno u kobiet przed jak i po menopauzie. Stosowany jest samodzielnie lub w skojarzeniu z chemioterapią, w zależności od czynników rokowniczych. Zastosowanie Tamoksyfenu przez 5 lat w leczeniu uzupełniającym u chorych po menopauzie z pozytywnym poziomem ER(+) i PgR(+) obniża względne roczne ryzyko nawrotu o ok. 47%, a zgonu z powodu raka o ok. 26%.
W leczeniu uzupełniającym i paliatywnym raka piersi u kobiet z dodatnimi receptorami ER i PgR stosowana jest również hormonoterapia ablacyjna.
Rodzaje hormonoterapii ablacyjnej:
– chirurgiczna – nieodwracalna,
– radiologiczna – nieodwracalna,
– farmakologiczna – odwracalna, uzyskiwana dzięki podawaniu analogów Gn RH (np. Goserelin Zoladex).
Rak trzonu macicy
Podstawowymi metodami leczenia raka endometrium są chirurgia i radioterapia. Leczenie systemowe tego nowotworu ma znaczenie drugoplanowe. Polega ono przede wszystkim na stosowaniu hormonoterapii. W przypadku raka trzonu macicy odpowiedź na hormonoterapię jest ściśle uzależniona od statusu receptorowego komórek tego nowotworu.
Stosowanie leków hormonalnych u chorych na gruczolakoraka endometrium bez znajomości statusu receptorowego, pozwala na uzyskanie pozytywnej odpowiedzi klinicznej tylko u 15-35% leczonych. Efektywność takiego postępowania zwiększa się do 70-90% przy zastosowaniu tzw. hormonoterapii celowanej – podawanej kobietom o dodatnich receptorach estrogenowych i progesteronowych i obniża się do 15% przy podawaniu leków hormonalnych u pacjentek z ujemnymi wynikami receptorów.
Poza statusem receptorowym związanym ściśle ze stopniem zróżnicowania histologicznego nowotworu istnieją również inne czynniki wpływające na skuteczność hormonoterapii. Lepiej odpowiadają na hormonoterapię kobiety otyłe, z cukrzycą, u których stwierdza się w rozmazie cytologicznym wysoki indeks mitotyczny i wydzielinę pochwową o charakterze estrogenowym, kobiety z małą masą guza, powolnym wzrostem nowotworu, z umiejscowieniem przerzutów w węzłach chłonnych i płucach, z ruchomym naciekiem okołopochwowym oraz długim okresem wolnym od choroby (tzn. dwa lub więcej lat od zakończenia leczenia pierwotnego do momentu stwierdzenia nawrotu). Gorzej poddają się leczeniu duże masy nowotworowe umiejscowione w miednicy małej i jamie brzusznej, zwłaszcza u kobiet z atroficznym typem wydzieliny pochwowej.
Do leków hormonalnych, mających zastosowanie w leczeniu chorych na raka endometrium zaliczamy przede wszystkim progestageny. Mniejsze znaczenie odgrywają antyestrogeny (Tamoksyfen) i analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę.
W leczeniu raka trzonu macicy wykorzystywane są najczęściej: octan megestrolu (Megace) oraz octan medroksyprogesteronu (Provera). Stosując progestageny u chorych z nawrotem lub rozsiewem raka endometrium (leczenie paliatywne) uzyskać można ok. 15-25% odpowiedzi obiektywnych (całkowitych i częściowych) oraz poprawę stanu ogólnego, a także zmniejszenie dolegliwości.
Mediana czasu trwania odpowiedzi (czas do wystąpienia progresji) wynosi w przypadku zastosowania jednego z ww. leków ok. 4 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego – ok. 12 miesięcy. Ok. 5-15% chorych ma szansę na tzw. przeżycie długotrwałe (powyżej 3 lat), nawet w przypadku zmian przerzutowych w narządach miąższowych (płuca, wątroba). Wyniki badań randomizowanych dotyczących dawkowania gestagenów sugerują, że zwiększanie dawek tych leków nie wpływa na efekt terapeutyczny i zwiększa jedynie ryzyko występowania działań niepożądanych.
Tamoksyfen wykazuje w stosunku do receptora estrogenowego działanie zarówno antagonistycznie jak i agonistycznie. W przypadku raka endometrium wykorzystywane jest działanie antyestrogenowe tego leku.
Wydaje się, że w przypadku stosowania Tamoksyfenu w raku trzonu macicy istnieje zależność między efektem przeciwnowotworowym i wysokością dawki (im wyż-sza dawka leku tym wyższa skuteczność leczenia). W raku trzonu macicy Tamoksyfen stosowany jest jako leczenie drugiego rzutu, po wyczerpaniu możliwości leczenia progestagenami i pozwala na osiągnięcie odpowiedzi u niewielkiej liczby chorych (10%).
Do analogów hormonu uwalniającego gonadotropinę (analogi Gn RH zwane również analogi LHRH) zaliczamy leuprolid (Lupron) i goserelin (Zoladex). Leki te podawane są pozajelitowo w postaci iniekcji domięś-niowych lub podskórnych, ponieważ po podaniu doustnym dochodziłoby do zbyt szybkiej ich eliminacji.
Leczenie z użyciem analogów LH-RH pozwala uzyskać odpowiedzi pozytywne leczenia nie jest szeroko stosowana z uwagi na wysoki koszt terapii i wymaga dalszych badań.
Rak jajnika
Podstawowymi metodami leczenia raka jajnika są niewątpliwie: chirurgia, chemioterapia i radioterapia. Leczenie hormonalne choć mniej udokumentowane i rzadziej stosowane niż w przypadku raka endometrium ma jednak swoje miejsce w leczeniu tego nowotworu, co jest uzasadnione patogenicznie.
W cytoplazmie komórek większości przypadków raka jajnika pochodzenia nabłonkowego, stwierdzono bowiem obecność receptorów estrogenowych, progesteronowych i androgenowych. Odkrycie to stało się podstawą do zastosowania paliatywnego leczenia hormonalnego u chorych na chemioopornego zaawansowanego raka jajnika. W przeciwieństwie do raka endometrium, nie stwierdzono zależności pomiędzy poziomem receptora w komórkach nowotworowych, a odpowiedzią na leczenie u chorych na raka jajnika.
Leki hormonalne stosowane w terapii raka jajnika to:
1.leki blokujące receptory estrogenowe – Tamoksyfen,
2.progestageny – dodatkowy efekt anaboliczny,
3.agoniści LH-RH – leczenie drogie, które nie rozpowszechniło się w praktyce klinicznej.
Rak prostaty
Etiologia: aktywność proliferacyjna komórek gruczołu krokowego regulowana jest przez dihydrotestosteron, który powstaje pod wpływem enzymu – reduktazy z wolnego testosteronu.
90% testosteronu krążącego we krwi pochodzi z jąder, a w dehydrotestosteron przekształca się jedynie 2% wolnego testosteronu. Do wydzielania testosteronu przez jądra dochodzi pod wpływem hormonu luteinizującego (LH), uwalnianego z przedniego płata przysadki mózgo-wej pod wpływem LH-RH produkowanego w podwzgórzu. Wzrost stężenia testosteronu we krwi prowadzi do zmniejszenia wydzielania LH.
Androstendion i dihydroepiandrostendion produkowane w nadnerczach pod wpływem ACTH uwalnianego z przedniego płata przysadki mózgowej, wywierają jedynie nieznaczny wpływ na gruczoł krokowy.
Kolejny hormon wywierający wpływ na komórki gruczołu krokowego to prolaktyna, która zwiększa wytwarzanie i zużycie testosteronu przez komórki tego gruczołu.
Wzrost ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego związany jest więc głównie z podwyższeniem poziomu testosteronu, a w mniejszym stopniu – andostendionu z nadnerczy.
Hormonoterapia raka gruczołu krokowego
Hormonoterapia jest jedną z podstawowych metod leczenia raka gruczołu krokowego. Celem leczenia hormonalnego raka gruczołu krokowego jest wyeliminowanie oddziaływania androgenów na jego komórki. Korelacja między obecnością receptorów hormonalnych w komórkach raka, a odpowiedzią na leczenie hormonalne jest bardzo duża. U ok. 80% chorych z dodatnim receptorem hormonalnym dochodzi do regresji nowotworu, a u chorych z ujemnym receptorem – tylko w 20%.
Wskazania do stosowania hormonoterapii:
1. W stadium uogólnienia choroby – stosowana jest przede wszystkim hormonoterapia ablacyjna – ablacja androgenowa metodą:
a)chirurgiczną – orchidektomia – usunięcie źródła androgenów; w jej wyniku poziom testosteronu obniża się o 95%; skuteczna, tania, ale okaleczająca dla chorego;
b)farmakologiczną, w tym celu stosowane są:
– estrogeny – hamowanie wydzielania LH i pobudzającego pęcherzyki FSH; wysokie ryzyko powikłań z układu krążenia; lek Diethylostilbestrol – 3 mg p.o/dobę,
– aGnRH – jw. – leczenie skuteczne, ale kosztowne,
– antyandrogeny – hamowanie wiązania dihydrotestosteronu z receptorami androgenowymi; leki: Flutamid 3 x 250 mg/dobę lub Casodex.
Każda z omówionych metod ablacyjnych pozwala na uzyskanie 60-80% odpowiedzi obiektywnych, a wybór jednej z nich jako leczenia I rzutu zależy od profilu tolerancji, dostępności i akceptacji chorego.
U chorych, u których nie uzyskano poprawy lub wyczerpano skuteczność pierwszego rzutu leczenia hormonalnego, leczenie innymi lekami hormonalnymi (nawet o innym mechanizmie działania) przynosi poprawę obiektywną jedynie w niewielkim odsetku przypadków.
W leczeniu raka gruczołu krokowego może być również stosowana całkowita blokada hormonalna, polegająca na jednoczesnym stosowaniu ablacji i antyandrogenów. Tak połączone leki uzupełniają efekt ablacji poprzez hamowanie działania androgenów wytwarzanych w nadnerczach i przeciwdziałają skutkom początkowego wzrostu poziomu testosteronu bezpośrednio po ablacji.
Aktualnie przyjmuje się, że kandydatami do stosowania całkowitej blokady hormonalnej są chorzy z ograniczonymi zmianami kostnymi i niewielkimi dolegliwościami, ale metoda ta nie jest standardem leczenia i wymaga dalszych badań.
2. W stadium miejscowego zaawansowania – leczenie skojarzone chorych na miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego (ablacja i/lub radioterapia po radykalnej prostatektomii), pozwala na wydłużenie czasu wolnego od choroby, ale nie wydłuża czasu przeżycia całkowitego.
Rak tarczycy
Nowotwory złośliwe tarczycy o wysokim stopniu zróżnicowania (głównie rak brodawkowaty) zawierają receptory dla TSH.
Hamowanie aktywności tyreotropowej przysadki stało się ważnym elementem leczenia uzupełniającego, po pierwotnym leczeniu chirurgicznym. Założenie hormonoterapii sprowadza się do uzyskania maksymalnej supresji TSH, z jednoczesnym unikaniem polekowej tyreotoksykozy. Leczenie takie pozwala na obniżenie częstości nawrotów nowotworu.
LEKI HORMONALNE
Antyestrogeny
Podstawowym lekiem tej grupy jest Tamoksyfen (TAM).
TAM jest inhibitorem łączenia estrogenów z receptorami, w związku z czym blokuje stymulację komórek raka przez estrogeny. W stosunku do receptorów wykazuje działanie antagonistyczne, agonistyczne i częściowo agonistyczne. Mniej poznane mechanizmy działania TAM to:
– hamowanie konwersji estronu do estrodiolu,
– hamowanie białka kinazy C,
– odwracanie oporności wielolekowej,
– bezpośredni efekt cytotoksyczny w stosunku do komórek nowotworowych (mechanizm kontrowersyjny).
W trakcie leczenia TAM może dochodzić do rozwinięcia oporności na ten lek.
Dystrybucja TAM w tkankach jest względnie jednorodna, a jego poziomy w surowicy są wyższe w przypadku niedrożności dróg żółciowych.
Interakcje TAM z innymi lekami:
– efekt addytywny lub superaddytywny (poziomu dodatkowo stosowanego leku) u chorych leczonych: digoksyną, fenytoiną, medroksyprogesteronem, aminoglutetymidem,
– hamuje działanie cyklofosfamidu, melfalanu, fluorouracylu,
– jest słabym lekiem promieniouczulającym (nasila skórny odczyn popromienny).
Wskazania do stosowania TAM:
1. leczenie raka piersi
– uzupełniające – trwa 5 lat,
– paliatywne – w stadium uogólnienia choroby nowotworowej; trwa do momentu progresji choroby lub wystąpienia działań niepożądanych zmuszających do odstawienia leku,
– profilaktyczne – zarejestrowany w USA;
2. leczenie paliatywne drugiego rzutu raka endometrium, po wyczerpaniu możliwości leczenia progestagenami;
3. leczenie paliatywne raka jajnika (mniejsze znaczenie kliniczne niż ww.).
Działania niepożądane TAM (TAM posiada bardzo dobry profil tolerancji):
– uderzenia gorąca i zlewne poty – ok. 50% leczonych,
– nudności i wymioty,
– wzrost ryzyka rozwoju raka endometrium 3-krotnie wyższe, niż w populacji nie przyjmującej TAM (efekt agonistycznego = estrogenopodobnego działania TAM),
– uczucie wysychania śluzówek pochwy,
– krwawienia z dróg rodnych,
– retinopatia – sporadycznie przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek leków; zaćma i zmiany w rogówce,
– powikłania zakrzepowo-zatorowe,
– stany depresyjne,
– hiperkalcemia, trombopenia; leukopenia – rzadko.
Korzystne pozaonkologiczne działania TAM:
– obniża poziom cholesterolu,
– obniża ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego,
– zmniejszenie ryzyka demineralizacji kości u kobiet po menopauzie.
Nazwy handlowe Tamoksyfenu: Zitazonium, Nolvadex, Tamofen, Tamoxifen Ebewe, Tamoxifen Hexal, Kessar.
Inne antyestrogeny
1. niesterydowe:
– Toremifen (TRM) – antyestrogen w mniejszym stopniu działający agonistycznie niż TAM; u chorych po menopauzie wykazuje krzyżową oporność z TAM,
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
