Justyna Horbowska
Farmakoterapia terminalnej fazy choroby nowotworowej u osób w wieku podeszłym
Pharmacotherapy of terminal neoplasm phase in elderly people group
Hospicjum Dobrego Samarytanina w Lublinie
Streszczenie
Pharmacotherapy is the basic method used in treating the symptoms of terminal oncological diseases. To eliminate all the bad reactions it is often necessary to use high dosage effectively combined drugs. This kind of treatment provokes undesirable drug interactions and may also intensify side effects. Organic and functional damage during the terminal neoplasm phase may cause disturbances connected with uncorrect drug biotransformation. Most patients are elderly people who usually suffer from different methabolic diseases, decreased albumin production and kidneys malfunction. It mostly changes pharmacokinetics of drugs, cause interactions and increases drug effects.
WSTĘP
Według danych literaturowych 60-70% zgonów rocznie następuje w populacji chorych po 65 rż. (2). Choroby nowotworowe stanowią najczęstszą po chorobach układu krążenia przyczynę zgonów (2, 24). Spośród chorych w fazie terminalnej choroby nowotworowej, objętych opieką hospicyjną w Hospicjum Dobrego Samarytanina w Lublinie w latach 2000-2002, 60% stanowiły osoby powyżej 65 rż., a średnia wieku wynosiła 66 lat. Z literatury wynika, że rozkład wieku w placówkach medycyny paliatywnej kształtuje się podobnie (8). Te dane sugerują bliższe przyjrzenie się problematyce paliatywnej terapii objawowej u chorych w wieku podeszłym.
Z badań epidemiologicznych wynika, że zachorowalność i chorobowość wzrastają z wiekiem (8, 20). W wieku 80 lat tylko 10% kobiet i 19% mężczyzn nie cierpi na żadną chorobę przewlekłą. Większość osób powyżej 65 rż. jest leczona z powodu co najmniej jednej choroby przewlekłej (18).
W miarę starzenia się organizmu następuje przyspieszenie powstawania zmian miażdżycowych, zmniejszenie ukrwienia narządów i tkanek; postępują zmiany zwyrodnieniowe i atroficzne. U chorych w wieku podeszłym częściej występuje choroba niedokrwienna serca czy zaburzenia mózgowe będące wynikiem niedokrwienia i zmian degeneracyjnych OUN, rozedma płuc i przewlekłe zapalenie oskrzeli. Spośród chorób hormonalnych wieku starszego częsta jest cukrzyca typu 2. Osłabienie czynności układu immunologicznego predysponuje do występowania zakażeń (18). Ponad 80% chorych powyżej 65 rż. odczuwa bóle kostne i mięśniowo-powięziowe związane z chorobą zwyrodnieniową stawów i osteoporozą. Objawy chorób „towarzyszących” mogą nasilać dyskomfort związany z terminalną fazą choroby nowotworowej (14).
Badanie przeprowadzone wśród chorych w terminalnej fazie choroby nowotworowej wykazało ścisłą zależność ilości równolegle zgłaszanych objawów od wieku pacjentów. Chorzy powyżej 65 rż. zgłaszali ich najczęściej 5 lub więcej, chorzy powyżej 80 rż. 7 lub więcej. Jednocześnie chorzy w wieku podeszłym rzadziej opisywali poszczególne objawy choroby nowotworowej jako bardzo uciążliwe (18).
Chorzy w wieku podeszłym często określają swoje dolegliwości niejasno. Pogarszanie się wzroku i słuchu, a niekiedy otępienie starcze mogą utrudniać komunikację i ograniczać stosowanie skal natężenia objawów u tych chorych. Stwierdzono, że ból u chorych powyżej 65 rż. częściej niż u osób młodszych może się manifestować zaburzeniami świadomości o charakterze jakościowym. Wiele z objawów przedmiotowych może być raczej wyrazem stanów depresyjnych, niż chorób somatycznych. Według danych literaturowych ponad 30% chorych na depresję cierpi z powodu bólów somatycznych (23). Jednocześnie aż 40 do 50% chorych z bólami przewlekłymi wykazuje objawy depresji. Osoby w wieku podeszłym są szczególnie predysponowane do stanów depresyjnych. Obniżenie nastroju może się wiązać z utratą współmałżonka, nieakceptowaniem starzenia się, negatywną oceną własnego życia. Faza depresji wymieniana wśród kolejnych reakcji na informację o bliskiej nieuchronnej śmierci może być bardziej nasilona u chorych w starszym wieku w terminalnym okresie choroby nowotworowej, wpływając na odczuwanie dolegliwości. Sytuacja socjalna może również wpływać na zgłaszanie objawów czy odczuwanie ich natężenia w tej grupie chorych (3).
Ludzie starsi częściej niż młodsi nie stosują się do zaleceń lekarza. U 60% chorych powyżej 75 rż. stwierdzono stosowanie leków niezgodne z przepisem lekarza, spowodowane między innymi utrudnioną komunikacją i zaburzeniami pamięci. Rezultatem niekontrolowanego przyjmowania leków w fazie terminalnej choroby nowotworowej może być zarówno niedostateczne uśmierzenie objawu (oraz przepisywanie coraz większych dawek leku choremu, który cierpi wskutek nieprzyjmowania dawki zaleconej), jak przedawkowanie, powodujące wystąpienie objawów niepożądanych, a nawet toksycznych. Również polipragmazja związana z leczeniem chorób występujących równolegle, koniecznością równoczesnego leczenia kilku objawów choroby nowotworowej, czy przyjmowania kilku leków w celu uśmierzenia jednej dolegliwości wpływa na częstsze występowanie efektów ubocznych terapii farmakologicznej u pacjentów w podeszłym wieku (9, 11).
Osoby po 65 rż. są bardziej predysponowane do występowania objawów ubocznych z powodu starzenia się organizmu. Zmiany metaboliczne, zmniejszenie masy wątroby i aktywności enzymów mikrosomalnych, upośledzenie wydolności krążenia, upośledzenie filtracji kłębuszkowej w nerkach mogą wpływać na farmakokinetykę egzogennych związków chemicznych (14). Przykładem wpływu wieku na występowanie objawów ubocznych może być większa częstość występowania choroby wrzodowej żołądka u chorych powyżej 60 rż. związana z przyjmowaniem niesterydowych leków przeciwzapalnych w porównaniu do chorych młodszych (9, 11, 14).
Odróżnienie efektów ubocznych farmakoterapii od dolegliwości charakterystycznych dla fazy terminalnej choroby nowotworowej może być trudne, ponieważ działania niepożądane leków manifestują się w sposób podobny do objawów występujących w chorobie nowotworowej.
Niektóre leki wykazując znaczną skuteczność w znoszeniu objawów powodują działania uboczne nawet po zastosowaniu dawek terapeutycznych (1). Klasyczny przykład stanowi tu morfina, z reguły powodująca zaparcia. Leczenie efektów nieuchronnie związanych z zastosowaniem leków powinno być ujęte w planie paliatywnego postępowania terapeutycznego. Poza generowaniem nowych objawów leki mogą nasilać natężenie jednocześnie występujących innych objawów. Nudności i wymioty często występujące w początkowej fazie stosowania morfiny wymagają podawania leków przeciwwymiotnych. Jednocześnie popularny ondansetron, przy znacznej skuteczności w terapii wymiotów o pochodzeniu ośrodkowym, zastosowany do znoszenia wymiotów spowodowanych morfiną może nasilać jej działanie zapierające (tab. 1).
Tabela 1. Najczęstsze objawy uboczne leków stosowanych w medycynie paliatywnej (1, 9, 11, 14, 24).
| Objawy uboczne | Leki |
| Zaparcia | Opioidy
Leki antycholinergiczne
Leki przeciwdepresyjne
Leki moczopędne
Blokery kanałów wapniowych NLPZ*
Leki przeciwdrgawkowe
Preparaty żelaza
Alkaloidy vinca |
| Nudności i wymioty | Opioidy
Digoksyna
Chemioterapeutyki
Antybiotyki
NLPZ
Preparaty żelaza
Aminofilina
Leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) |
| Biegunka | Antybiotyki
NLPZ
Preparaty żelaza
Chemioterapeutyki
Leki przeczyszczające |
| Duszność | Chemioterapia - zwłóknienie płuc, kardiomiopatia, ostra duszność, depresja szpiku z niedokrwistością; leki moczopędne i steroidy mogą powodować duszność wynikającą z częstoskurczu wywołanego hipokaliemią |
| Kaszel | Inhibitory konwertazy angiotensyny |
| Zakrzepowe zapalenie żył | Octan megestrolu |
| Depresja | Steroidy |
*NLPZ – niesterydowe leki przeciwzapalne
Leki powodujące występowanie dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego pośrednio przyczyniają się do rozwoju kacheksji.
FARMAKOKINETYKA LEKÓW STOSOWANYCH W FAZIE TERMINALNEJ U OSÓB W WIEKU PODESZŁYM
Wchłanianie
W wieku podeszłym następuje zmniejszenie ogólnej powierzchni wchłaniania przewodu pokarmowego, zwolnienie przepływu krwi przez naczynia trzewne, zwiększenie pH soku żołądkowego. Te zmiany związane ze starzeniem się organizmu mogą wpływać na efektywność wchłaniania niektórych leków (9).
Bezpośrednio z dna jamy ustnej wchłania się stosunkowo niewiele leków stosowanych w medycynie paliatywnej (jest tak podawana m.in. buprenorfina czy ondansetron, niekiedy ketamina). Wchłanianie tych leków pozostaje przez długi czas prawidłowe, mimo rozwoju niewydolności krążenia. Dzieje się tak z powodu warunków anatomicznych w obrębie głowy – okolica jamy ustnej posiada bogate ukrwienie. Jednak niekiedy smak leku może powodować nudności czy wymioty, a konieczność utrzymania leku podjęzykowo może okazać się zbyt uciążliwa dla chorego. Nieliczne leki wchłaniają się z żołądka. Stany zapalne błony śluzowej żołądka, nadżerki, czasem owrzodzenia mogą przyspieszać wchłanianie tych leków. Słabe kwasy, np. kwas acetylosalicylowy, acenokumarol czy barbiturany mogą wchłaniać się w większym stopniu przy występowaniu nadkwasoty, bo przechodzą w postać słabiej zjonizowaną (1). Większość leków podawanych doustnie wchłania się w jelicie cienkim – np. morfina wchłania się w jego górnym odcinku. U osób z upośledzonym opróżnianiem żołądka (spowolnienie perystaltyki spowodowane opioidami, lekami antyhistaminowymi, zaburzeniami neurologicznymi, zwężeniem odźwiernika spowodowanym naciekiem nowotworowym) zmniejsza się i spowalnia działanie leków wchłaniających się przez błonę śluzową jelit. Zwolnienie perystaltyki samych jelit może prowadzić do zwiększonego wchłaniania leków. Do leków stosowanych w medycynie paliatywnej powodujących interakcje na poziomie wchłaniania należą m.in. leki cholinolityczne, w tym, leki przeciwdepresyjne. Leki te na skutek zwalniania perystaltyki jelit zwiększają wchłanianie, a tym samym biodostępność innych leków podanych równocześnie. Leki przyspieszające pasaż jelitowy, jak metoklopramid czy cizaprid, zmniejszają wchłanianie innych leków podawanych równolegle (13).
Droga doodbytnicza jest stosowana raczej rzadko w leczeniu objawowym choroby nowotworowej z powodu uciążliwości dla pacjenta. Mniejsza sprawność ruchowa występująca niekiedy w wieku podeszłym stanowi dodatkowe utrudnienie.
W ostatnich latach znaczną popularność zyskał przezskórny preparat fentanylu. Uznanie zyskuje również przezskórna postać buprenorfiny. Wchłanianie tych leków jest uzależnione m.in. od stanu funkcjonalnego skóry i budowy tkanki podskórnej.
Przy postępującej centralizacji krążenia charakterystycznej dla zamierania funkcji życiowych występuje upośledzenie ukrwienia tkanek, w tym przewodu pokarmowego i skóry, a wtedy wchłanianie leków podawanych doustnie czy w systemie przezskórnym zmniejsza się. Wówczas drogą podawania z wyboru staje się droga parenteralna.
Dystrybucja
Stwierdzono, że dystrybucja leku jest zależna od stopnia jego rozpuszczalności w tłuszczach, wiązania z białkami osocza, stopnia zjonizowania oraz od wielkości cząsteczki (9, 13). U osób starszych na rozmieszczenie leków w organizmie wpływa również zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca i zwiększenie oporu naczyń obwodowych, niezależnie od istniejących chorób układu krążenia. Proporcjonalnie do zmniejszonej pojemności wyrzutowej serca maleje przepływ krwi przez wątrobę i nerki. Dzięki temu więcej krwi w czasie każdego wyrzutu serca dostaje się do naczyń krwionośnych mięśni prążkowanych, naczyń wieńcowych i mózgowych, co może powodować szybszy początek działania leków (9, 20).
Jednym z podstawowych czynników warunkujących siłę i czas działania farmakologicznego leków jest stopień wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami. Lek po związaniu z białkiem nie może przenikać przez bariery ustrojowe, więc część leku jest biologicznie nieczynna. Wiązanie zwykle ma charakter odwracalny – stopniowe uwalnianie leku z kompleksu warunkuje czas jego działania. Nawet przy prawidłowej produkcji protein politerapia może powodować, że stężenie białek transportujących poszczególne leki będzie zbyt małe w stosunku do zapotrzebowania. Niesterydowe leki przeciwzapalne jako związki o charakterze słabych kwasów wiążąc się z białkami osocza mogą wypierać z wiązań leki o większym pH. Powoduje to wzrost efektu farmakologicznego wypartych leków, tym większy, im mniejsza ilość leku występuje w postaci czynnej przy dawce terapeutycznej. Długotrwałe „zablokowanie” wiązania z białkami w przypadku leku wypierającego o długim biologicznym okresie półtrwania może następnie powodować przyspieszone wydalanie wypartego leku i tym samym skracać jego działanie.
W przebiegu terminalnej fazy choroby nowotworowej często występuje hipoalbuminemia (1). Upośledzona zdolność produkcji albumin u osób w wieku podeszłym dodatkowo zmniejsza zdolność wiązania leku, powodując większe stężenie postaci czynnej w osoczu.
Na czas działania niektórych leków wpływa zjawisko redystrybucji. Zjawisko dotyczy leków o małych cząsteczkach, dobrze rozpuszczalnych w tłuszczach, które łatwo przenikają przez bariery biologiczne. Polega na wycofywaniu się leku z przestrzeni, do których wniknął w pierwszej kolejności i wyrównywaniu stężenia w stosunku do przestrzeni, do których przenika powoli. W ten sposób przebiega dystrybucja barbituranów o ultrakrótkim czasie działania, jak również fentanylu. U starszych ludzi zmniejsza się masa beztłuszczowa ciała, w tym ilość wody ustrojowej, natomiast masa tłuszczowa wzrasta o 20-40%. Leki rozpuszczające się w tłuszczach (fentanyl, buprenorfina) kumulują się w większym stopniu u starszych ludzi ze względu na przewagę masy tłuszczowej. Jednocześnie w chorobie nowotworowej często obserwuje się wyniszczenie (24). Ten objaw występuje u 15-40% chorych w momencie postawienia diagnozy, w fazie terminalnej występuje u aż 80% chorych (15). Kumulacja leków w wyniku redystrybucji w grupie osób w wieku podeszłym jest mniej nasilona u chorych wyniszczonych w terminalnej fazie choroby nowotworowej.
Biotransformacja
Leki podawane podjęzykowo przedostają się bezpośrednio do żyły czczej górnej, a stamtąd poprzez serce do krążenia. Większość leków stosowanych w medycynie paliatywnej wchłania się przez błonę śluzową żołądka lub jelit, a stamtąd wędruje żyłą wrotną do wątroby.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Bernard S.A.: The interaction of medications used in palliative care; Hematol. Oncol. Clin. North Am., 2002, 16, 641-655. 2. Brody J.A.. et al.: Epidemiological issues in the developed world. [W:] Evans J.G., Williams T.F., Oxford textbook of geriatric medicine; Oxford University Press, Oxford 1992, 14-20. 3. Cassileth B., Chou J.: Psychosocial issues in the older patient with cancer. [W:] Balducci L., Lyman G., Ershler W. red. Geriatric Oncology New York: J. B. Lippincott Co 1992, 311-3. 4. Ciummo P., Katz N.L.: Interactions and drug-metabolizing enzymes. Am. Pharm., 1995, 35, 41-52. 5. Crook J., et al.: The prevalence of pain complaints in a general population. Pain 1984, 18, 299-314. 6. Eichelbaum M., et al.: Carbamazepine metabolism in man: Induction and pharmacogenetic aspects. Clin. Pharmacokinet., 1985, 10, 80-90. 7. Ferrell B.A., et al.: The geriatric pain measure: validity, reliability and factor analysis. J. Am. Geriatr. Soc., 2000, 48, 1669-1673. 8. Higginson I.J., et al.: Where do cancer patient die? Ten-year trands in the place death of cancer patients in England. Pall. Med., 19898, 12, 353-363. 9. Kostowski W., Rubikowski P. red.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii i farmakologii klinicznej. PZWL 1991. 10. Kotlińska-Lemieszek A. i wsp.: Morfina i inne opioidy w leczeniu bólu nowotworowego. Czym należy kierować się przy wyborze leczenia u pacjentów z bólem trudnym do uśmierzenia. N. Med., 2002, 6, 119. 11. Krulewith H., et al.: Assessment of pain in congenitively impaired older adults: a comparison of pain assessment tools and their use by non-professional caregivers. J. Amer. Ger. Soc., 2000, 48, 1607-1611. 12. Lane H., et al.: Dextromethorphan phenotyping and haloperidol disposition in schizophrenic patients. Psychiatry Res., 1997, 69, 105-111. 13. Levy R., et al.: Metabolic drug interactions; Philadelphia, Lippinoct Williams & Wilkins 2000, 715-722. 14. Meyer B.R., Reidenberg M.M.: Clinical pharmacology and ageing. [W:] Evans J.G., Williams T.F., red. Oxford textbook of geriatric medicine; Oxford University Press; Oxford 1992, 107-116. 15. Morley J.E.: Anorexia, sarcopenia and ageing. Nutrition 2001, 17, 660-663. 16. Nies A., Spielberg S.P.: Principles of therapeutics. [W:] Hardman J., Limbird L.E., Molinoff P.B., Ruddon R.W., Gilman A.G., red. Goodman and Gilman?s the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw Hill, 1996, 43-52. 17. Sadeque A., et al.: Increased drug delivery to the brain by P-Glycoprotein inhibition. Clin. Pharmacol. Ther., 2000, 68, 23-27. 18. Seal C., Cartwright A.: The year before death. Brookfield, VT; Ashgate Publishing Company 1994. 19. Shenkman J.: Cytochromes P450: historical overview. [W:] Levy R., Thummel K.E., Trager W.F. red. Metabolic drug interactions; Philadelphia, Lippinocot Williams & Wilkins, 2000, 51-60. 20. Sutton L.M., et al.: Management of terminal cancer in elderly patients. Lancet Oncol., 2003, 4, 149-157. 21. Tephly T., Green M.: UDP-glucuronylotransferases [W:] Levy R., Thummel K.E. Trager W.F. red.: Metabolic drug interactions; Philadelphia, Lippincot Williams & Wilkins 2000, 161-173. 22. Tong T., et al.: Phenytoin-induced methadone withdrawal. Ann. Intern. Med., 1981, 94, 349-351. 23. Turner J.A., Romano J.M.: Review of prevalence of coexisting chronic pain and depression. [W:] Bendetti C., Chapman R., Moricca G. red. Advances in Pain Research and Therapy. Vol 7. New York: Raven Press; 1984, 123-130. 24. Twycross R.: Introducing Palliative Care. Radcliffe Medical Press; 1999, 61-99. 25. Watkins P., et al.: Erythromycin breath test as an assay of glucocorticoid-inducible liver cytochrome P-450. J. Clin. Invest., 1989, 83, 688-697.
