Sławomir Wołczyński1, Karol Kita2, Stanisław Sierakowski2, Bogdan Lewandowski2
Estrogeny i SERMY w profilaktyce i leczeniu osteoporozy postmenopauzalnej
Estrogens and SERMs- use in the prevention and the treatment of postmenopausal osteoporosis
1z Zakładu Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Sławomir Wołczyński
2z Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Stanisław Sierakowski
Streszczenie
Osteoporosis is a systemic skeletal disorder characterized by microarchitectural deterioration of bone tissue with a resultant increase of fragility. There is an increase risk of fractures, which may occur even without a significant trauma. Osteoporosis is a complication of menopause, because of bone loss due to estrogen deficiency as a main cause. Appropriate screening strategies and significant pharmacologic interventions are available to prevent and treat osteoporosis. Estrogens and raloxifene suppress bone remodeling to the premenopausal range, maintaining the function of osteoblasts and osteocytes. The WHI and HERS studies results demonstrated a significant reduction in fractures in women using hormone therapy, but the risk of cardiovascular events and breast cancer increased. The optimal time to initiate therapy and the optimal duration of therapy has not been determined. Generally, estrogen or hormone therapy is believed to work best if is started in the first 5 years after menopause. The MORE study has shown, that in postmenopausal women raloxifene significantly reduces bone resorption, increases bone mineral density and reduces vertebral fractures in women with established osteoporosis and decreased the risk of cardiovacular events and breast cancer.
Niedobór estrogenów po menopauzie jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój osteoporozy u kobiet.
W kościach, przez całe życie, zachodzi ciągła przebudowa polegająca na sprzężeniu i wzajemnej równowadze procesów resorpcji i kościotworzenia. Estrogeny są jednym z ważniejszych czynników regulujących metabolizm kostny. W stanach niedoboru estrogenów procesy resorpcji kostnej zaczynają przeważać nad procesami kościotworzenia. Zmiany te dotyczą szczególnie kości gąbczastych. Zmniejsza się średnica beleczek kostnych, dochodzi do utraty wielu połączeń poprzecznych między nimi i powstania coraz większych wolnych przestrzeni zmieniających mikroarchitekturę kości beleczkowej. Dodatkowo zmniejszające się uwapnienie beleczek sprawia, że stają się one bardziej kruche, a cała kość traci stopniowo twardość, sprężystość oraz zdolność skutecznego przeciwstawiania się odkształceniom. Zmniejszona gęstość kości i zmiany w budowie zwiększają ryzyko wystąpienia złamania przy małym urazie. Wzrasta również ryzyko złamania samoistnego. Tempo resorpcji macierzy kostnej jest największe w pierwszych pięciu-ośmiu latach po wygaśnięciu funkcji jajnika, a potem ulega normalizacji. U 75% kobiet średnia roczna utrata gęstości kości nie przekracza 1-2%, u pozostałych może być nawet większa niż 6%. Na ryzyko wystąpienia osteoporozy narażone są zatem kobiety, które wyjściowo miały małą gęstość kostną oraz te u których utrata gęstości zachodzi szczególnie szybko (1).
Mechanizm działania estrogenów na tkankę kostną jest złożony
Szereg efektów działania estrogenów wynika z ich wpływu na inne czynniki regulujące metabolizm kostny. Estrogeny zwiększają aktywność 1alfa hydroksylazy nerkowej i stymulują powstawanie kalcytriolu. Kalcytriol zwiększa jelitowe wchłanianie wapnia jak również zwrotne wchłanianie w nerkach. Estrogeny hamują resorpcję wapnia z tkanki kostnej stymulowaną parathormonem oraz zwiększają syntezę kalcytoniny.
Największe znaczenie ma jednak wpływ estrogenów na osteoklasty. Niedobór estrogenów powoduje zwiększenie liczby i aktywności osteoklastów oraz przedłuża czas ich życia.
Estrogeny wywierają swoje efekty za pośrednictwem receptorów estrogenowych alfa i beta. Przyłączenie estradiolu do receptora powoduje jego aktywację i transport do jądra komórkowego. Aktywowane receptory estrogenowe są jądrowymi czynnikami transkrypcyjnymi regulującymi ekspresję genów zawierających w miejscu promotorowym element wiążący receptor estrogenowy ERE. Taki mechanizm działania estrogenów dominuje w tkankach narządu rodnego. W tkance kostnej, geny mające miejsca ERE nie wykazują aktywności. W działaniu estrogenów na tkankę kostną, ważny jest mechanizm wiązania się aktywowanego receptora estrogenowego z innymi białkami regulującymi transkrypcję, bez bezpośredniego wiązania się z DNA. Wykazano, że aktywowany receptor estrogenowy wzmacnia działanie czynnika transkrypcyjnego SP-1 i AP-1, a hamuje działanie czynnika NFkB (2).
W osteoklastach ekspresja receptorów estrogenowych jest śladowa, a więc estradiol nie ma na nie bezpośredniego wpływu. Efekty działania estrogenów dokonują się za pośrednictwem cytokin produkowanych w mikrośrodowisku kości. Estradiol hamuje wydzielanie IL-1, IL-6 oraz TNF i TGF. Interleukina 6 ma znaczący udział w procesach rekrutacji i regulacji aktywności osteoblastów, a czynnik transformujący b aktywuje w osteoklastach proces apoptozy (3).
W bardzo wielu badaniach klinicznych potwierdzono, że substytucyjna hormonalna terapia menopauzalna jest najskuteczniejszą i najtańszą formą profilaktyki pierwotnej – zapobiegania wystąpieniu osteoporozy. Skuteczne są wszystkie drogi podawania estrogenów: doustna, przezskórna, domięśniowa, donosowa. Poza noretisteronem, który ma anaboliczne działanie na kość, dodatek progestagenów nie zmienia metabolizmu kostnego. Ważnymi elementami poprawiającymi efekty hormonalnej terapii menopauzalnej są prawidłowe odżywianie ze zwróceniem szczególnej uwagi na odpowiednią podaż wapnia w diecie oraz zdrowy tryb życia preferujący aktywność fizyczną.
Leczenie substytucyjne zmniejsza najefektywniej częstość złamań, jeżeli podawanie estrogenów trwa co najmniej 10 lat, a rozpoczyna się w pierwszych pięciu latach po menopauzie. W ponad 50 badaniach randomizowanych stwierdzono, że hormonalna terapia menopauzalna powoduje wzrost gęstości kości w kręgach kręgosłupa o 4-6%, a w szyjce kości udowej o 2-3%. Efekt ten utrzymuje się do 3 lat po zaprzestaniu podawania leków. Wykazano, że u kobiet aktualnie stosujących hormonalną terapię menopauzalną zmniejsza się o 50% ryzyko wystąpienia złamań kręgów i o 25-30% ryzyko złamań kości obwodowych. Prawidłową gęstość kości można utrzymać stosując niewielkie dawki estradiolu (0,5-1 mg walerianianu estradiolu doustnie, 25 mg estradiolu przezskórnie 0,3 mg estrogenów skoniugowanych, 150 mg estradiolu donosowo) (4).
Ważną kwestią jest odpowiedź na pytanie, w jakim wieku zakończyć terapię. W badaniach Framingham Study udowodniono, że u kobiet powyżej 75 roku życia bez cech osteoporozy hormonalna terapia menopauzalna nie zmniejsza ryzyka złamań. Można zatem sądzić, że przekroczenie pewnego wieku powinno być granicą, powyżej której ten sposób zapobiegania osteoporozie jest już nieskuteczny (5).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Hodgson S.F. et al.: AACE Osteoporosis Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003. Endocr Pract. 2003, 9:544-64. 2. Stepan J.J. et al.: Mechanisms of action of antiresorptive therapies of postmenopausal osteoporosis. Endocr Regul 2003, 37:225-38. 3. Rossouw J.E. et al.: Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women´s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002, 288:321-33. 4. Reginster J.Y.: Prevention of postmenopausal osteoporosis with pharmacological therapy: practice and possibilities. J. Intern. Med. 2004, 255:615-28. 5. Tucker K.L. et al.: Bone mineral density and dietary patterns in older adults: the Framingham Osteoporosis Study. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 76:245-52. 6. Lindsay R. et al.: Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002, 287:2668-76. 7. Cummings S.R. et al.: The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA. 1999, 281:2189-97.
