Izabela Domysławska, Karol Kita, Piotr Adrian Klimiuk, Agnieszka Sulik, Bogdan Lewandowski, Stanisław Sierakowski
Zastosowanie rizedronianu w leczeniu osteoporozy
Risedronate in the treatment of the osteoporosis
z Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Stanisław Sierakowski
Streszczenie
Risedronate is a new bisphosphonate that can be administered orally in lower dosage than other antiresorptive bisphonate. Risendronate inhibited bone loss and improved tubercular architecture. The drag has shown efficacy in several metabolic bone disorder and appears to have low propensity to case gastrointestinal adverse events. This review describes the pharmacokinetics, mechanisms of action and safety of risedronate in the treatment of the osteoporosis.
Wstęp
Wprowadzenie bisfosfonianów w latach dziewięćdziesiątych do terapii osteoporozy (OP) stworzyło nowe możliwości w leczeniu chorych. Poprzez zwiększenie masy kostnej (BMD) i zapobieganie złamaniom bisfosfoniany stały się głównymi lekami przepisywanymi przez lekarzy w leczeniu osteoporozy (1). Ich przewaga nad innymi preparatami wypływa z faktu, że są one wysoce specyficzne dla tkanki kostnej (2, 3). Rizedronian (RZ) jest pirynydynylową pochodną bisfosfonianów, zawierającą atom azotu, co potencjalizuje jego efekt antyresorbcyjny na tkankę kostną. Jest on podawany doustnie, w dawce niższej od pozostałych bisfosfonianów i charakteryzuje się dobrą tolerancją ze strony przewodu pokarmowego.
Mechanizm działania
Podobnie jak naturalny pirofosforan, bisfosfoniany, w tym rizedronian, charakteryzują się wysokim powinowactwem do metali, także do wapnia. Wiążąc się na powierzchni kryształów hydroksyapatytu kostnego tworzą niezwykle trwałe kompleksy, praktycznie niepoddające się jakiejkolwiek hydrolizie: chemicznej, fizycznej czy enzymatycznej (4). Powoduje to stabilizację powierzchni kryształów. W przeszłości uważano powyższe działanie za podstawowy mechanizm antyresorbcyjnego działania bisfosfonianów.
Obecnie uważa się, że w warunkach in vivo ważniejszy jest bezpośredni wpływ bisfosfonianów na komórki kościogubne (osteoklasty). Lokalnie uwalniane z kości, w różnym stopniu hamują one rekrutację i dojrzewanie tych komórek (5) oraz nasilają ich apoptozę. Rizedronian w stężeniu 10 -7 do 10 -5 mmol/l indukuje apoptozę osteoblastów. Ponadto hamuje on aktywność metaboliczną dojrzałych komórek kościogubnych (6). W konsekwencji silnie hamuje procesy resorpcji zarówno kości zdrowej, jak i zmienionej patologicznie np. w pierwotnej nadczynności przytarczyc, przerzutach nowotworowych i w osteoporozie (7, 8). Wtórnym efektem zahamowania aktywności osteoblastycznej jest obniżenie w surowicy krwi aktywności osteokalcyny i frakcji kostnej fosfatazy zasadowej. Postuluje się, że mechanizmy komórkowe działania RZ i innych bisfosfonianów opierają się na hamowaniu produkcji kwasu mlekowego i supresji lizosomalnej aktywności enzymatycznej (9, 10).
Poza hamowaniem hydrolizy kryształów hydroksyapatytu kostnego bisfosfoniany zapobiegają ich wzrostowi oraz hamują wiązanie wody przez fosforan wapnia. Hamują, zatem sam proces krystalizacji (4). Może to prowadzić do upośledzenia procesu mineralizacji nowo syntetyzowanego osteoidu (a także chrząstek nasadowych, dentyny i szkliwa zębowego) (11). Znacznie słabiej poznany jest bezpośredni wpływ bisfosfonianów na komórki kościotwórcze. Wydaje się, że bisfosfoniany, zwłaszcza w dużych stężeniach, mogą także zaburzać syntezę osteoidu. Jednocześnie opisywano pobudzający wpływ wysokich stężeń bisfosfonianów na proliferację prekursorów osteoblastów in vitro (9). O ile struktura chemiczna poszczególnych bisfosfonianów ma istotny wpływ na ich aktywność przeciwresorbcyjną, to wpływ na procesy kościotworzenia i mineralizacji jest względnie stały.
W badaniach na szczurach, u których wykonano zabieg ovarektomii, cykliczne podawanie rizedronianu powodowało wzrost gęstości kości i wzrost ilości beleczek kostnych (11). Wzrost ten dotyczył nie tylko warstwy gąbczastej pierwotnej, ale także wtórnej, był obserwowany zarówno u młodych szczurów oraz u starych (12). Kolejne badania na psach wykazały, że rizedronian obniżał częstość remodelingu warstwy korowej kości udowej do 94% i warstwy beleczkowej także do 94%. Nie stwierdzano mikrozłamań w obrębie badanych kości (6). Powyższe badania podważają hipotezę, że przewlekłe stosowanie rizedronianu prowadzi do wzrostu mikrozłamań (6).
Jednocześnie nie stwierdzano istotnego niekorzystnego wpływu na śluzówkę przewodu pokarmowego. Objawy uszkodzenia błony śluzowej odźwiernika u szczurów wyindukowane indometacyną w dawce 40 mg/kg.m.ciała w trakcie stosowania RZ były mniej nasilone i trwały krócej niż przy stosowaniu alendronianu (dawka obu preparatów wynosiła 225 mg/kg.m.c) (13).
Profil farmakokinetyczny
Biodostępność rizedronianu, podawanego w postaci tabletek, bądź roztworu wynosiła u zdrowych ochotników średnio 0,65%. Wahania między postacią tabletkową a roztworem sięgały jedynie 4% (14). Absorpcja leku istotnie wzrastała, w zależności od pory przyjmowanego posiłku. Istotne było, czy lek przyjęto 0,5 czy 4 godzin przed posiłkiem. Czas półtrwania leku jest bardzo długi i wynosi 200 godzin. Po dożylnym przyjęciu leku w dawce 0,3 mg, objętość dystrybucji leku jest stabilna i wynosi 6,3 L/kg. Klirens nerkowy RZ sięga 87% całkowitego klirensu nerkowego, co oznacza, że jedynie niewielki odsetek leku jest wbudowywany do kości. Od 45 do 55% RZ jest wydalana przez nerki w ciągu pierwszych 24 godzin (14). Najważniejsze właściwości farmakokinetyczne przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Najważniejsze właściwości farmakokinetyczne rizedronianu.
|
Najważniejsze właściwości farmakokinetyczne rizedronianu
|
| Czas absorpcji leku | Uzależniony od pory przyjmowanych pokarmów |
| Czas półtrwania | 200 h |
| Klirens nerkowy | 87% |
Badania kliniczne
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1.Rosen C.J.: Osteoporoza. Zasady rozpoznawania i leczenia. Springer PWN, Warszawa, 1998. 2. Valkema R., et al.: Maintained improvement in calcium balance and bone mineral content in patients with osteoporosis treated with the bisphosphonate APD. Bone Miner. 1989, 5:183-192. 3. Wimalawansa S.J.: A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am. J. Med. 1998, 104:219-226. 4. Mitchell D.Y. et al.: Determination of intravenous pharmacokinetics, absolute and relative bioavailability, Artrhritis. Rheum. 1999, 54, 2345-2351. 5. Goa K.L., Balfour J.A.: Risedronate. Drugs Aging, 1998, 13, 1:83-92. 6. Forwood M.R. et al.: Risendronate treatment does not increase microdamage in the canine femeral neck. Bone 1995, 16:643-50. 7. Reid D., et al.: Risedronate reduces the incidence of vertebral fractures in patients on chronic corticosteroid therapy. Arthritis. Rheum. 1998, 9:136-141. 8. Delmas P.D., et al.: Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in women with artificial menopause due to chemotherapy of breast cancer: a double blind, placebo controlled study. J. Clin. Oncology, 1997, 15:955-962. 9. Hughes D.E. et al.: Bisphosphonate promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo. J. Bone. Miner. res. 1995, 10:1478-1487. 10. Richardson A.C., et al.: Risedronate activity in the fetal and neonatal mouse. Otolaryngol Head Neck. Surg. 1993, 109:623. 11. Bouyce R.W., et al.: Direct stereological estimation on tree-dimensional conectivity In rat vertebrae effect of estrogen, etidronate and risendronate following ovarectomy. Bone, 1995, 16:209-213. 12. Lin B.Y., et al. Effect of prostaglangin E2 and risendronate administration on cancellous bone in older female rats. Bone 1994, 15:489-496. 13. Blank M., et al. Nonclinical model for assessing gastric effects of bisphosphonates. Did. Dis. Sci. 1997, 42:281-288. 14. Devogelaer J.P., et al.: Risedronate is effective and well-tolerated in patients on chronic corticosteroid therapy. Bone 1998, 23:480-486. 15. Harris S.T., et al.: Four-year study of intermittent cyclic etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blinded therapy followed by one year of open therapy. Am. J. Med. 1993, 95:557-67. 16. Hosking D., et al.: Paget´s disease of bone: reduction of disease activity with oral risedronate. Bone 1998, 22:51-55. 17. Clemmensen B., et al.: A 2-year phase II study with 1-year of follow-up of risedronate in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int. 1997, 7:488-495. 18. McClung M., et al.: Risedronate increases bone mineral density at the hip, spine and radius in postmenopausal women with low bone mass. Osteoporosis Int. 1998, 8, (suppl. 3):111. 19. Siris E.S., et al.: Risedronate in thr treatment of Paget´s disease of bone: an open label, multicenter study. J. Bone. Miner. rev. 1988, 8:346.
