Beata Żołnowska
Płuco rolnika
Farmer´s lung
z I Kliniki Gruźlicy i Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Kuś
Streszczenie
Farmer´s lung (FL) is a granulomatous lung disease caused by a variety of environmental antigens, most notably thermophilic actinomycetes. Cellular immunity seems to play a key role in the patogenesis of FL leading to the diffuse mononuclear cell infiltration of the lung parenchyma, notably terminal bronchioles, interstitium and alveoli, witch may organize into granulomas and sometimes progress to fibrosis. Clinically FL may be acute or chronic. In acute disease affected patients presents with „flulike” symptoms 4 to 6 hours following exposure and spontaneous improvement after antigen avoidance. In such cases the differential diagnosis must include the organic dust toxic syndrome. In the chronic form, patients may show progressive dyspnea and cough on exertion with gradually deteriorating pulmonary function characterized by restrictive defects. Differential diagnosis includes granulomatous lung disorders, mainly sarcoidosis and other interstitial lung diseases. Early diagnosis and avoidance of antigen exposure are key elements of the treatment regimens. Corticosteroids are recomended in acute, severe and progressive disease.
Płuco rolnika jest nazwą choroby będącej zapalną, ziarniniakową reakcją zachodzącą w płucach w odpowiedzi na szereg wziewnych antygenów pochodzenia organicznego, występujących w środowisku wiejskim, rozwijającą się zwykle u osób z zawodowym narażeniem na te antygeny.
Choroba – w postaci ostrej – po raz pierwszy została opisana przez Campbella w 1932 r. jako schorzenie występujące u rolników pracujących przy spleśniałym sianie (1). Nazwy „płuco rolnika” („farmer´s lung”) użył po raz pierwszy, opisując pojedynczy przypadek choroby, Pickles w 1944 r. Williams wykazał, że identyczne objawy można wywołać u uczulonych rolników poprzez samą tylko ekspozycję na wyciągi ze spleśniałego siana (36) a Pepys wyizolował antygeny odpowiedzialne za wywoływanie tej ostrej reakcji płucnej (24). Obecnie wiadomo, że identyczną reakcję płucną – nazwaną alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych (AZPP) – może wywoływać cały szereg antygenów pochodzenia organicznego. Mogą to być antygeny bakterii, grzybów, pierwotniaków, białka zwierzęce, organiczne związki chemiczne a nawet niektóre leki. Różne źródła antygenów i zwykle zawodowe narażenie na chorobę stały się przyczyną powstania szeregu nazw takich jak: płuco rolnika, płuco hodowcy ptaków, płuco pieczarkarzy, płuco klimatyzacyjne i inne. Za wywoływanie schorzenia u rolników odpowiedzialne są głównie antygeny, namnażających się np. w wilgotnym sianie czy ziarnie, bakterii termofilnych takich jak: Faeni rectivirgula (Micropolyspora faeni), Thermoactinomyces vulgaris, T. viridis, T. sacchari, T. candidus ale również antygeny grzybów np. Aspergillus fumigatus lub endotoksyny Ervinia herbicola (10, 27). Płuco rolnika jest obok płuca hodowców ptaków najczęstszym „rodzajem” AZPP, jednak dokładne ustalenie częstości jego występowania wśród rolników jest trudne. Zależy ona między innymi od warunków klimatycznych, stężenia potencjalnych antygenów, słabo poznanych osobniczych właściwości ludzi narażonych, dokładności diagnostycznej lekarzy. W różnych publikacjach częstość ta waha się między 2,3% a 8,6% (11, 12, 19).
1. PATOGENEZA
Humoralna odpowiedź z powstawaniem przeciwciał precypitujących przeciwko antygenom wywołującym chorobę jest charakterystycznym zjawiskiem występującym w AZPP (8). Przeciwciała te są obecne nie tylko w surowicy ale i w BALF (płynie z płukania oskrzelikowo- ?pęcherzykowego) (23). Przeciwciała te mają zdolność wiązania i aktywacji dopełniacza co z kolei powoduje napływanie do miejsca reakcji (płuc) granulocytów wielojądrzastych, monocytów i limfocytów T oraz aktywację tych komórek. Uważa się, że granulocyty wielojądrzaste i monocyty mogą być zaangażowane we wczesnej fazie ostrego uszkodzenia płuc, jednakże nie ma przekonywujących dowodów na ich istotne znaczenie w patogenezie AZPP (30). Znaczącą rolę przypisuje się natomiast komórkowej odpowiedzi na antygen czyli limfocytom T, których cytokiny (produkowane zarówno przez limfocyty CD4 jak i CD8) odgrywają istotną rolę w rozwoju ziarniniakowej reakcji zapalnej na terenie płuc.
Analiza populacji limfocytów izolowanych z BALF z płuc chorych na AZPP wykazuje:
1) zwiększoną ogólną ich liczbę,
2) przewagę komórek CD8 w stosunku do CD4 (stosunek CD4/CD8 <1),
3) obecność na prawie wszystkich komórkach antygenu CD45RO określającego komórki pamięci immunologicznej (tzn. takie, które już zetknęły się ze specyficznym lub nie antygenem),
4) obecność antygenów powierzchniowych będących markerami aktywowanych limfocytów T [w tym receptora dla interleukiny 2, którego związanie z tą interleukiną (IL-2) odgrywa kluczową rolę w proliferacji zwykłych limfocytów],
5) obecność zwiększonej liczby komórek mających jednocześnie antygeny powierzchniowe określające komórki cytotoksyczne (właściwości cytotoksyczne tych komórek potwierdzono w badaniach in vitro) (33).
Płucne limfocyty T izolowane od chorych z AZPP in vitro mają zdolność do namnażania się w obecności IL-2 a także do uwalniania – po stymulacji antygenem lub mitogenem – tej cytokiny. Charakterystyczny jest jednak dla nich brak zdolności do podtrzymywania syntezy i sekrecji IL-2 (34). Sugeruje to, zwłaszcza wobec faktu samoistnego ustępowania ostrej postaci tej choroby po ustaniu ekspozycji na czynnik wywołujący, że zjawisko pobudzenia limfocytów T przez IL-2 nie jest w tym przypadku procesem samo podtrzymującym się lecz wymaga stałej obecności innych czynników np. antygenów działających bezpośrednio lub poprzez inne cytokiny.
Limfocyty CD4 i CD8 mają podobne właściwości – obie subpopulacje proliferują i produkują podobne cytokiny w odpowiedzi na stymulację antygenową oraz mogą przejawiać właściwości cytotoksyczne. Główną różnicę między tymi komórkami stanowi klasa molekuł MHC w obecności której rozpoznają one prezentowane im antygeny. Dla limfocytów CD4 jest to II MCH a dla CD8 – I MCH. Limfocyty CD4 (a dokładniej Th1CD4) są odpowiedzialne za możliwość przeniesienia choroby – w modelach zwierzęcych – na osobniki zdrowe (26). W AZPP odgrywają one kluczową rolę w rozwoju zapalenia ziarniniakowego. Limfocyty Th1 jest to podklasa limfocytów CD4, która została wyodrębniona na podstawie zestawu produkowanych przez nie cytokin. Są to takie cytokiny jak: czynnik martwicy guzów b (TNFb), interferon g (INFg), IL-2. Okazuje się, że myszy, u których genetyczna modyfikacja spowodowała brak INFg nie rozwijają istotnej odpowiedzi ziarniniakowej na terenie płuc po ekspozycji na antygen na który zostały uczulone, jednakże przywrócenie zdolności do syntezy INFg prowadzi u nich do rozwoju klasycznego obrazu AZPP (14). Odwrotne działanie przejawia w tym wypadku interleukina 10 (IL-10) produkowana z kolei przez komórki Th2CD4 (13).
Drugą grupą komórek zaangażowanych w formowanie ziarniniaków w AZPP są makrofagi – nie tylko jako komórki prezentujące antygen indukując fazę początkową zapalenia ale również jako komórki efektorowe reagujące na prozapalne cytokiny limfocytów T takie jak czynniki: chemotaktyczny, hamujący migrację i aktywujący makrofagi (6). Makrofagi osób zdrowych mają zdolność do hamowania stymulowanej antygenami, mitogenami i IL-2 proliferacji limfocytów T (31). W badaniach u chorych z płucem rolnika stwierdzono, że zdolność ta jest znacznie upośledzona u osób z ostrą postacią choroby, a upośledzona w mniejszym stopniu u bezobjawowych chorych będących w fazie limfocytarnego zapalenia pęcherzyków płucnych (3). Dodatkowo stwierdzono również, że za brak tej supresorowej aktywności mogą odpowiadać zmienione składniki surfaktantu – jednak dokładny mechanizm odpowiedzialny za same zmiany w składowych surfaktantu nie jest dostatecznie wyjaśniony (18). Wykazano, że makrofagi płucne u chorych z płucem rolnika wydzielają znacząco większe ilości czynnika martwicy guzów a (TNFa) IL-1, IL-8 i makrofagalnego białka prozapalnego 1a (MIP1a) (4) w porównaniu z makrofagami osób zdrowych. TNFa jest cytokiną stymulującą produkcję innych limfokin w tym IL-1 i przejawiającą aktywność chemotaktyczną w stosunku do neutrofili i monocytów. W modelach zwierzęcych zablokowanie swoistymi przeciwciałami TNFa całkowicie hamuje rozwój komórkowych nacieków zapalnych w płucach i obniża poziom IL-1 w BALF występujący po ekspozycji na antygeny F. rectivirgula (5). Z kolei MIP1a jest czynnikiem chemotaktycznym dla limfocytów CD8 (32) a IL-8 dla neutrofili i limfocytów T (17).
2. OBRAZ KLINICZNY
Choroba może przebiegać w postaci ostrej lub przewlekłej (25). W postaci ostrej objawy pojawiają się 4-6 godzin po powtarzającej się od czasu do czasu ekspozycji na duże stężenie wywołujących ją antygenów a są to: gorączka, dreszcze, suchy kaszel, duszność, osłabienie, bóle głowy i mięśni. Objawy te są często mylone z grypą lub – wobec wysłuchiwanych u większości chorych obustronnych trzeszczeń w dole płuc – z zapaleniem płuc. Izolacja od czynnika wywołującego chorobę powoduje samoistną remisję ww. objawów po ok. 18-24 godzinach co może być mylnie interpretowane jako skutek zastosowanych leków (np. antybiotyków).
Postać przewlekła występuje u osób ze stałym, lecz mniej intensywnym, narażeniem na alergeny wywołujące chorobę i objawia się gł. przewlekłym kaszlem, narastającą dusznością, czasami utratą łaknienia, chudnięciem, stanami podgorączkowymi. Przy niedostatecznie wnikliwej diagnostyce bywa mylona z samoistnym śródmiąższowym włóknieniem płuc, a w przypadku stwierdzenia zmian drobnoguzkowych w obrazie radiologicznym płuc – z prosówką gruźliczą lub sarkoidozą. Postać przewlekła bywa często rozdzielana na podostrą przebiegającą z objawami ogólnoustrojowymi i przewlekłą – przebiegającą wyłącznie z powoli narastającą dusznością wysiłkową.
Należy dodać, że wielokrotnie nawracająca postać ostra, po dłuższym okresie przechodzi w postać przewlekłą z rozwojem nieodwracalnego włóknienia a w postaci przewlekłej mogą występować – po masywnych ekspozycjach na alergen – epizody ostre (37).
3. BADANIE PRZEDMIOTOWE
W badaniu przedmiotowym stwierdza się niewiele odchyleń od normy, tym niemniej u większości chorych, w obu postaciach choroby obecne są symetryczne delikatne trzeszczenia zlokalizowane u podstawy płuc. W bardzo zaawansowanym włóknieniu obszar trzeszczeń może być większy, jednak nie tak rozległy jak w innych chorobach śródmiąższowych. Czasami trzeszczeniom towarzyszą wówczas piski. W stanach późnych pojawiają się również cechy niewydolności oddechowej: sinica, zwiększenie częstości oddechów, przyspieszenie czynności serca oraz cechy różnie zaawansowanego serca płucnego: od przerostu prawej komory do objawowej jej niewydolności. Obecność palcy pałeczkowatych jest wyjątkową rzadkością, występuje gł. w płucu hodowcy ptaków i tylko w fazie nieodwracalnego włóknienia.
4. BADANIA RADIOLOGICZNE
Nasilenie zmian stwierdzanych w konwencjonalnym zdjęciu radiologicznym klatki piersiowej nie ma ścisłego związku z ciężkością objawów klinicznych (u 5% objawowych chorych wynik badania jest prawidłowy). Jednak charakter zmian zależy w pewnym stopniu od okresu choroby (20). W przypadkach wczesnych mogą występować obszary jednolitego przymglenia – tzw. „mlecznej szyby” lub słabo wysycone zmiany drobnoguzkowe zlokalizowane gł. w płatach dolnych i środkowych. W ostrych atakach o ciężkim przebiegu opisywano zlewające się plamiste zagęszczenia miąższowe. W postaci z rozwijającym się włóknieniem obok guzków pojawiają się zmiany gruboplamiste i/lub siateczkowate przechodzące w stanach zaawansowanego włóknienia w obraz „plastra miodu”.
Z obrazem zmian histopatologicznych, ściślej niż klasyczne radiogramy płuc, korelują zmiany stwierdzane w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości – HRCT (29). I tak obszary „mlecznej szyby” odpowiadają wczesnym postaciom ostrym przebiegającym z wypełnieniem pęcherzyków płucnych przez makrofagi, drobne i większe zmiany guzkowe postaciom z tworzeniem się ziarniniaków a obraz siateczki i „plastra miodu” – włóknieniu.
5. ZMIANY CZYNNOŚCIOWE
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Campbell J.M.: Acute symptoms following work with hay. BMJ 1932, 2:1143-1151. 2. Costabel U. et al.: T lymphocytosis in bronchoalveolar lavage fluid of hypersensitivity pneumonitis: changes in profile of T cell subset during the course of disease. Chest., 1984, 85:514-518, Hypersensitivity pneumonitis. 3. Dakhama A. et al.: Altered immuno-suppresive activity of alveolar macrophages in farmer´s lung disease. Eur. Respir. J., 1996, 9:1456-1462. 4. Denis M.: Proinflamatory cytokines in hypersensitivity pneumonitis. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1995, 151:164-169. 5. Denis M. et al.: Tumor necrosis factor plays an essential role in determining hypersensitivity pneumonitis in a mouse model. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1991, 5:477-483. 6. Doherty T.M.: T cell regulation of macrophage function. Curr. Opin. Immunol., 1995, 7:400-404. 7. Drent M. et al.: Is the different T helper cell activity in sarcoidosis and extrinsic allergic alveolitis also reflected by the cellular bronchoalveolar lavage fluid profile? Sarcoidosis. Vasc. Diffuse. Dis., 1997, 14:31-38. 8. Emanuel D.A. et al.: Farmer´s lung: clinical, pathological and immunologic study of twenty-four patients. Am. J. Med., 1964, 37:392-396. 9. Fink J.N.: Hypersensitivity pneumonitis. J. Allergy. Clin. Immunol., 1984, 47:1-10. 10. Fink J.N.: Hypersensitivity pneumonitis. Clin. Chest. Med., 1992, 13:303-309. 11. Grant I.N.B. et al.: Prevalence of farmer´s lung in Scotland: a pilot survey. Br. Med. J., 1972, 1:530-534. 12. Gruchow H.W. et al.: Precipitating antibodies to farmer´s lung antigens in a Wisconsin farming population. Am. Rev. Respir. Dis., 1981, 124:411-4 15. 13. Gudmundsson G. et al.: Interleukin-10 modulates the severity of hypersensitivity pneumonitis in mice. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1998, 19:812-818. 14. Gudmundsson G., Hunninghake G.W.: Interferon g is necessary for the expression of hypersensitivity pneumonitis. J. Clin. Invest., 1997, 99:2386-2390. 15. Hammar S.P. et al.: Pulmonary. Pathology 1994, 597-614 wydawnictwo Springer-Verlag New York Inc. 16. Haslam P.L. et al.: Mast cells, atypical lymphocytes and neutrofils in bronchoalveolar lavage in extrinsic allergic alveolitis. Am. Rev. Respir. Dis., 1987, 135:35-47. 17. Hatsushima K., Oppenheim J.J:. Interleukin 8 and MCAF novel inflammatory cytokines inducible by IL-1 and TNF. Cytokine 1989, 1:2-13. 18. Israël-Assayag E., Cormier Y.: Surfactant modifies the lympho-proliferative activity of macrophages in hypersensitivity pneumonitis. Am. J. Physiol., 1997, 17:L1258-L1264. 19. Madsen D. et al.: The prevalence of farmer´s lung in agricultural population. Am. Rev. Respir. Dis., 1976, 113:171-174. 20. Mokare S. et al.: Radiologic findings in farmer´s lung: prognosis and corelation to lung function. Chest., 1985, 87:460-466. 21. Morell F. et al.: Usefulness of skintest in farmer´s lung. Chest., 1985, 87:202-205. 22. Murayama J. et al.: Lung fibrosis in hypersensitivity pneumonitis. Association with CD4+ but not CD8+ cell dominant alveolitis and insidious onset. Chest., 1993, 104:38-43. 23. Patterson R. et al.: IgA and IgG antibody activities of serum and bronchoalveolar fluids from symptomatic and asymptomatic pigeon breeders. Am. Rev. Respir. Dis., 1979, 120:1113-1118. 24. Pepys J. et al.: Precitipins against extracts of hay and moulds in the serum of patients with farmer´s lung, aspergillosis, asthma and sarcoidosis. Thorax 1962, 17:366-374. 25. Salvaggio J.E. et al.: Hypersensitivity pneumonits. Chest., 1979, 75(Suppl):270-274. 26. Schuyler M. et al.: Th1CD4+ cells adoptively transfer experimental hypersensitivity pneumonitis. Cell. Immunol., 1997, 177:169-175. 27. Schuyler M., Salvaggio J.: Hypersensitivity pneumonitis. Semin. Respir. Med., 1984, 5:246-254. 28. Semenzato G. et al.: Lung T cells in hypersensitivity pneumonitis: phenotypic and functional analyses. J. Immunol., 1986, 137:1164-1172. 29. Silvers F. et al.: Hypersensitivity pneumonitis: evaluation with CT. Radiology 1989, 173:441-445. 30. Suga M. et al.: Mechanisms accounting for granulomatous responses in hypersensitivity pneumonitis. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung. Dis., 1997, 14:131-138. 31. Swisher S.G. et al.: Pulmonary macrophages suppress the proliferation and cytotoxity of tumor-infiltrating lymphocytes. Am. J. Respir. Cell. Moll. Biol., 1993, 8:486-492. 32. Taub D.D. et al.: Preferential migration of activated CD4+ and CD8+ T cells in response to MIP-1a and MIP-1b. Science 1993, 260:355-358. 33. Trentin L. et al.: Hypersensitivity pneumonitis. Eur. Respir. Mon., 1999, 11:301-319. 34. Trentin L. et al.: Mechanisms accounting for lymphocytic alveolitis in hypersensitivity pneumonitis. J. Immunol., 1990, 145:2147-2154. 35. Von Essen S. et al.: Respiratory symptoms and farming practices in farmers associated with an acute febrile illness after organic dust exposure. Chest., 1999, 116:1452-1458. 36. Williams J.V.: Inhalation test with hay and fungi in patients with farmer´s lung. Acta Allergol., 1961, 16:77-78. 37. Yoshizawa Y. et al.: A nationwide epidemiologic survey. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 103:315-320.
