Elżbieta Musiej-Nowakowska
Przydatność typowania HLA w rozpoznawaniu i prognozowaniu reumatoidalnego zapalenia stawów
Diagnostic and prognostic values of HLA typing in rheumatoid arthritis patients
z Kliniki Reumatologii Wieku Rozwojowego Instytutu Reumatologicznego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Anna M. Romicka
Reumatoidalne zapalenie stawów (r.z.s.) należy do układowych chorób tkanki łącznej, jest chorobą występującą stosunkowo często (ok. 1% populacji dorosłych).
Wiodącą rolę w patogenezie r.z.s. odgrywa przewlekły proces zapalny prawdopodobnie zapoczątkowany i podtrzymywany przez reakcje immunologiczne. Efektem toczącego się przewlekłego procesu zapalnego jest uszkodzenie struktur narządu ruchu oraz stwierdzane w przebiegu r.z.s. objawy pozastawowe. Ponad jeden wiek intensywnych badań nie był wystarczający dla ustalenia etiologii i pełnego zrozumienia łańcuchów procesów patogenetycznych tej choroby.
W licznych hipotezach etiopatogenetycznych r.z.s. uwzględnia się czynniki środowiskowe, infekcyjne, stan immunologiczny ustroju oraz czynniki genetyczne. Poznanie głównego układu zgodności tkankowej MHC-Major Histocompatibity Complex, zwanego u człowieka kompleksem HLA (Human Leukocyte Antigens) stworzyło nowe możliwości wyjaśnienia uwarunkowań genetycznych r.z.s.
Struktura i funkcja MHC. Polimorfizm układu HLA, nomenklatura, metody identyfikacji. Powiązanie między układem HLA a występowaniem chorób
Geny głównego układu zgodności tkankowej kodują cząsteczki, zwane antygenami zgodności tkankowej, które są zaangażowane w regulację odpowiedzi immunologicznej. Związek pomiędzy poszczególnymi genami a różnymi chorobami immunologicznymi został przez wielu autorów potwierdzony. Geny tego kompleksu mogą być używane jako markery genetyczne stanów wrażliwości lub odporności na różne choroby. Cząsteczki HLA pełnią funkcję receptorów, które wiążą fragmenty antygenów w postaci peptydów i prezentują je limfocytom T. W ten sposób rozpoczyna się odpowiedź immunologiczna. Dochodzi do wytworzenia swoistych przeciwciał przez limfocyty B, produkcji cytokin, powstania limfocytów cytotoksycznych.
Jednym z przypuszczalnych mechanizmów poprzez które istnieje powiązanie niektórych chorób autoimmunologicznych, w tym również r.z.s. z cząsteczką HLA jest wiązanie i prezentacja przez daną cząsteczkę HLA określonego peptydu lub peptydów. Cząsteczki HLA silnie wiążące określony peptyd mogą zwiększać ryzyko choroby, natomiast cząsteczki HLA, które nie wiążą jego na pewno nie predysponują do choroby, a mogą wywierać nawet działanie ochronne. Innym prawdopodobnym mechanizmem, dzięki któremu określone cząsteczki HLA predysponują do rozwoju choroby, jest wpływ tych antygenów na rozwój populacji limfocytów TCD4+ w grasicy, a więc wpływ na selekcję repertuaru limfocytów T zachodzącą w tym narządzie. Cząsteczki HLA powiązane z chorobą prawdopodobnie byłyby nieskuteczne w eliminowaniu klonów limfocytów T o sprecyzowanym potencjale autoreaktywnym (16, 25, 34).
Zależność między HLA a chorobami może być wykazana w badaniach populacyjnych, badaniach rodzinnych, w tym w badaniach bliźniąt.
Znany jest fakt różnic w częstości występowania określonych cząsteczek HLA w zależności od położenia geograficznego, rasy i płci (25, 54).
W badaniach populacyjnych porównuje się częstość występowania cząsteczek HLA w grupie chorych na określoną chorobę z częstością występowania w populacji ludzi zdrowych.
Asocjacja z genem podatności na zachorowanie występuje w przypadku stwierdzenia większej częstości określonego antygenu w grupie chorych. Natomiast mniej częste występowanie antygenu świadczy o powiązaniu z genami niewrażliwości. Siłę asocjacji wyraża się jako względne ryzyko ? Wr (Relative Risk ? RR). Względne ryzyko wyraża szansę zachorowania ludzi posiadających określony antygen w stosunku do ludzi pozbawionych tego antygenu. Względne ryzyko większe niż 1 oznacza związek z genem podatności, mniejsze niż 1 oznacza asocjację z niewrażliwością (45).
Identyfikację specyficznych genów MHC skojarzonych z określoną chorobą komplikuje jednak fakt, że większość haplotypów MHC składa się z serii ściśle związanych alleli pochodzących z różnych klas HLA. Ponadto wspólne dziedziczenie poszczególnych alleli różnych klas nie jest takie same w różnych grupach etnicznych (51).
MHC Major Histocompatibity Complex) został opisany po raz pierwszy w 1937 roku przez Goreva u myszy, a następnie u ludzi w 1959 roku przez Dausseta. U ludzi został nazwany kompleksem HLA (Human Leukocyte Antigens). Za znaczący wkład badań nad tym układem badacz francuski J. Dausset oraz badacze amerykańscy D.D. Snell i B. Benacerraf otrzymali w latach osiemdziesiątych Nagrodę Nobla.
Obecnie wiemy, że MHC obejmuje serię ściśle sprzężonych genów, zlokalizowanych na krótkim ramieniu chromosomu 6, stanowiących około 1/1000 część genomu człowieka, czyli około 3,5 miliona par zasad. Produkty genów układu MHC zwane, u człowieka cząsteczkami HLA, ze względu na różnice w budowie chemicznej i właściwości biologiczne dzieli się na cząsteczki HLA klasy I i II. Klasa I składa się u ludzi z trzech typów cząsteczek zwanych HLA A, B, C. Klasa II cząsteczek jest kodowana przez geny, które grupują się w subregiony DP, DN/DQ, DQ i DR oraz później wykryte LMP2, LMP7, TAP1, TAP2, DMA i DMB. Poza tym pomiędzy regionami klasy I i klasy II znajduje się region klasy III, w którym występują geny kodujące składowe C2, C4 dopełniacza, czynnik B, geny dla cytochromu, geny kodujące pewne cytokiny np. geny dla czynnika martwicy nowotworu TNF oraz geny dla białek szoku termicznego HSP-70, gen kodujący syntezę enzymu steroidogennego 21-hydroksylazę (26).
Antygeny klasy I są zbudowane z łańcucha ciężkiego polipeptydowego połączonego niekonwencjonalnie z łańcuchem lekkim b2 ? mikroglobuliną. Łańcuch ciężki składa się z N-końcowego odcinka zewnętrznego i odcinka cytoplazmatycznego. W części zewnętrznej wyróżnia się 3 domeny, tj. wydzielone struktury po 90 reszt aminokwasowych, oznaczone jako a1, a2, i a3. Zewnętrzne domeny a1, a2 odznaczają się polimorfizmem i to one warunkują swoistość antygenów klasy I. Natomiast domena a3 jest stała. Cząsteczki klasy II składają się z dwóch łańcuchów glikopeptydowych ? a i b. W części zewnętrznej można wyróżnić domeny N-końcowe a1 i b1 stanowiące region polimorficzny cząsteczki i pełniący istotną rolę w prezentowaniu antygenu. Domeny a2 i b2 są stałe. Ostatnio udało się poznać lepiej strukturę tych cząsteczek poprzez ich skrystalizowanie. Wykazano, że charakterystyczną cechą budowy cząsteczek HLA zarówno klasy I, jak i II jest szczelina (rowek) wiążąca peptyd, zawierająca szereg zagłębień (kieszonek), które silnie wiążą określone reszty aminokwasowe (2, 16).
Jak już poprzednio zaznaczono, cząsteczki HLA obu klas uczestniczą w prezentacji antygenu limfocytom T, z tym że cząsteczki klasy I prezentują antygen limfocytom z markerem CD8, a cząsteczki HLA klasy II limfocytom z markerem CD4. Poza tym, w odróżnieniu od antygenów klasy I, które występują prawie na wszystkich jądrowych komórkach organizmu, rozmieszczenie cząsteczek klasy II jest ograniczone do komórek prezentujących antygen limfocytom T, do których należą makrofagi, limfocyty B, komórki nabłonka grasicy (16, 54).
Kompleks HLA jest wybitnie polimorficzny, co zostało już podkreślone. Każdy z rodzajów cząsteczek HLA występuje w wielu odmianach różniących się czynnościowo, ponieważ wiążą różne rodzaje peptydów. W każdym miejscu (locus) może znajdować się wiele wariantów genów różniących się sekwencją nukleotydową, nazwanych allelami. Zestaw genów znajdujący się na tym samym chromosomie i razem dziedziczony zwany jest haplotypem.
W pewnych etnicznych populacjach niektóre grupy alleli szczególnie często są dziedziczone łącznie jako część stała haplotypu. Wynikiem sąsiedztwa loci genowych jest zjawisko sprzężenia genetycznego, a charakterystyczną właściwością układu HLA jest zjawisko silnego nierównomiernego sprzężenia tzw. niezrównoważenie sprzężeń (linkage disequilibrium). Oznacza to, że niektóre haplotypy występują w populacji z większą częstością niżby to wynikało z losowego ich spotkania. To uprzywilejowanie pewnych kombinacji alleli może świadczyć o ich wartości adaptacyjnej w określonych warunkach środowiskowych, selektywnej presji środowiska w eliminowaniu niektórych haplotypów. Nierównomierne sprzężenie jest szczególnie wyrażone między genami kodującymi np. cząsteczki DR i DQ. Przykładem może być populacja zachodnioeuropejska i biała populacja północnoamerykańska (8). Silne nierównomierne sprzężenie pomiędzy allelami genów kodujących HLA różnych klas sprawia, że często nie można określić, który z wspólnie dziedziczonych genów jest pierwotnie odpowiedzialny za chorobę, a którego stwierdzany wzrost częstości występowania w grupie chorych wynika z nierównomiernego sprzężenia.
Ponadto, w wielu pracach wykazano, że związek niektórych chorób jest nie z jednym, ale z kilkoma antygenami. Równocześnie brak absolutnego związku zapadalności na chorobę z jakimkolwiek HLA klasy II niektórzy tłumaczą istnieniem nie genów, a epitopów zapadalności na chorobę (14, 51).
Identyfikacja HLA początkowo była oparta na technikach serologicznych. Metody serologiczne polegały na wykrywaniu cząsteczek HLA na komórkach przy użyciu surowic pochodzących od osób nie posiadających danych alleli HLA oraz z użyciem przeciwciał monoklonalnych. Podstawową metodą badania jest test mikrocytotoksyczny. Techniki te nie wykrywają jednak wielu zmienności w budowie różnych alleli szczególnie klasy II. Dlatego też do dalszego różnicowania serologicznie wykrytych produktów alleli wprowadzono nowe metody: typowanie głównego układu zdolności tkankowej w mieszanej hodowli limfocytów, obecnie z użyciem klonów limfocytów T, oraz bezpośrednią identyfikację genów kodujących HLA ? zwaną typowaniem genowym. Stosowane są różne techniki (16, 54).
Przykładowo antygen klasy II rozpoznawany przez specyficzne dla cząsteczki DR przeciwciała monoklonalne ma wiele podtypów, co zostało wykazane typowaniem limfocytów T. Podtypy te mogą być również oznaczone jako sekwencje DNA (nukleotydy) części łańcucha DRB, która tworzy część zmienną cząsteczki klasy II, określonej jako allele HLA DRB1. Według nowoczesnej nomenklatury ostatecznie zdefiniowane allele są zapisywane w ten sposób, że podaje się nazwę miejsca genowego, którą się oddziela gwiazdką od numeru allelu. Numer ten składa się z dwóch pierwszych liczb opisujących swoistość serologiczną i z dwóch następnych precyzyjniej określających numer podtypu. Antygeny określane serologicznie oznaczone są symbolem literowym odpowiadającym miejscu genetycznemu oraz kolejnym numerem. Specyficzności wykazane poprzez typowanie limfocytów T są określane przez Dw dla cząsteczek DR i DQ lub DPw dla cząsteczek DR przed określonym numerem. Najczęściej określane specyficzności tej nomenklatury zostały zobrazowane na rycinie 1.
Ryc. 1. Nomenklatura specyfikacji genów/cząsteczek przy użyciu trzech metod badawczych (na podstawie danych Nepom i wsp. 1992 r., Bodmer i wsp. 1994 r. i Cassidy, Petty, 1995 r.).
Powiązanie pomiędzy cząsteczkami układu HLA a r.z.s.
Kierunki badań
Minęło 20 lat od pierwszego doniesienia Stastnego o częstszym występowaniu antygenu układu HLA klasy II ? HLA DR4 u chorych na r.z.s. w porównaniu z grupą kontrolną (43). W tym okresie pojawiło się bardzo wiele doniesień idących w kierunku:
? wykazania w różnych populacjach powiązań pomiędzy występowaniem r.z.s., a obecnością określonych cząsteczek HLA poprzez stwierdzenie istotnie większej częstości występowania poszczególnych antygenów (genów) w grupach chorych w porównaniu do grupy kontrolnej,
? wykazania przydatności określenia HLA w celu ustalenia prognozy u tych chorych,
? powiązania cząsteczek HLA z heterogennością obrazu klinicznego r.z.s., jak i seropozytywnością,
? określenia znaczenia praktycznego oznaczania tych markerów genetycznych w diagnostyce omawianej choroby oraz w jej leczeniu.
Uzyskane wyniki nie są jednoznaczne. Przyczyną rozbieżności jest znany fakt różnic w występowaniu cząsteczek HLA w zależności od populacji, występowania silnego nierównomiernego sprzężenia genów różnych klas, stosowanie nie zawsze tych samych kryteriów oceny przebiegu, ciężkości i następstw choroby. Nie bez znaczenia jest również stosowanie różnych technik badawczych ? przy badaniu więcej jak 10 podtypów (DR1 do DR10) typowanie serologiczne może dać 10-30% mylnych wyników (29).
Występowanie HLA w r.z.s., przydatność oznaczania w rozpoznawaniu r.z.s.
Badania w populacji kaukaskiej w Stanach Zjednoczonych i zachodnioeuropejskiej oraz populacji japońskiej, chińskiej i afrykańskiej potwierdziły obserwacje Stastnego o częstszym występowaniu HLA DR4 u chorych na r.z.s. w porównaniu z grupą kontrolną (51, 52). Około 70-80% chorych na r.z.s. z populacji zachodnioeuropejskiej i kaukaskiej w Stanach Zjednoczonych posiada HLA DR4, podczas gdy w grupie kontrolnej odsetek ten wynosi 20-30% (cyt. wg 1). W populacjach, w których wykazano powiązanie pomiędzy obecnością HLA DR4 a występowaniem r.z.s. ustalono wartość względnego ryzyka zachorowania na r.z.s. dla antygenu DR4 na 2-15 (28).
Natomiast w innych etnicznych grupach, takich jak grecka, izraelska, Indian, nie stwierdzono tych powiązań (43). W tych grupach etnicznych występuje związek z antygenem DR1 (30). Związek z antygenem DR1 był także stwierdzony w innych populacjach, ale częstość jego występowania była maskowana przez ściślejsze powiązania z DR4. Gregersen i wsp. (14) na podstawie danych z literatury stwierdzili, że u pacjentów nie posiadających DR4, inne allele prawdopodobnie DR1 ? predysponują do zachorowania, chociaż czynnik ryzyka dla DR1 jest mniejszy niż dla DR4. Szczególnie DR1 przypisuje się powiązanie z seronegatywnym i słabo seropozytywnym r.z.s. (32, 33). Pazdur i wsp. (32) sugerują że DRB1*01 może być markerem r.z.s. u chorych z niecharakterystycznymi objawami zapalenia stawów.
W populacji polskiej badania Mączyńskiej-Rusinak i wsp. (22) wykazały częstsze występowanie DR4 w grupie chorych na r.z.s. (70%) w porównaniu z osobnikami zdrowymi (24%), a istotnie rzadsze występowanie DR6 i DR8. Także, Porawska i wsp. (35) stwierdzili istotnie częstszą obecność DR4 w grupie chorych na r.z.s. (54%) w stosunku do 21% w grupie kontrolnej. Chociaż obecność antygenu DR4 wiąże się z większym ryzykiem występowania r.z.s., to tylko niewielki odsetek osób DR4 dodatnich choruje na r.z.s. Przydatność oznaczania tego antygenu w rozpoznawaniu r.z.s. jest ograniczona.
Nowe metody badawcze pozwoliły na wykazanie wielu podtypów cząsteczki DR4, jak również niejednakową ich częstość występowania w różnych grupach etnicznych. Cztery z tych podtypów ? Dw4 (DRB1*0401), Dw10 (DRB*0402), Dw13 (DRB1*0403) i Dw14 (DRB1*0404) są szeroko rozpowszechnione u ludzi rasy białej, ale tylko Dw4 i Dw14 są skojarzone z występowaniem r.z.s., a w populacji japońskiej podtyp Dw15 (DRB1*0405) (1, 12). Uważa się, że różne powiązania r.z.s. prawdopodobnie są spowodowane różnicami w częstości występowania DR w różnych grupach etnicznych (1).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Arnett F. C.: Histocompatibility typing in the rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am. 1994, 20:371-390. 2. Brown J.H. et al.: Three-dimensional structure of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1. Nature. 1993, 364:33-39. 3. Calin A. et al.: Destructive arthritis, rheumatoid factor and HLA DR4. Arthritis Rheum 1989, 3:1221-5. 4. Crilly A. et al.:Genotyping for disease associated HLA DR beta 1 alleles and the need early joint surgery in rheumatoid arthritis: a quantitative evaluation. Ann Rheum Dis 1999, 58:114-7. 5. Cunningham T.J. et al.: Clinical rheumatoid vasculitis associated with the B8DR3 phenotype. Rheumatol Int 1982, 2:137-139. 6. Eberhardt K. et al.: Associations of HLA-DRB and DQB genes with two and five year outcome in rheumatoid arthritis, Ann Rheum Diss 1996, 55:34-39. 7. Eugger L. et al.: The HLA-DQ7 and ?DQ8 associations in DR4-positive rheumatoid arthritis patients: a combined analysis of data available in the literature. Tissue Antignes 1997, 50:494-500. 8. Fernandez-Vina M.A. et al.: Alleles of four HLA class II loci determined by oligonucleotide hybridization and their association in five ethnic groups. Immunogenetics. 1991, 34:299-312. 9. Filipowicz-Sosnowska A. i in.: Aspekty kliniczne zapalenia naczyń u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatologia. 1991, 29:215-225. 10. Filipowicz-Sosnowska A. i in.: Objawy niepożądane leków podstawowych u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, a występowanie antygenów HLA DR2, DR3, DR4. Reumatologia. 1992, 30:3-10. 11. Gao X. et al.: HLA-DPB1*0301 is a major risk factor rheumatoid factor negative adult rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1991, 34:1310-1312. 12. Gough A. et al.: Genetic typing of patients with inflammatory arthritis at presentation can be used to predict outcome. Arthritis Rheum. 1994, 37:1166-1170. 13. Gran J.T. et al.: The association between rheumatoid arthritis and the HLA antigen DR4. Ann Rheum Dis. 1983, 42:292-296. 14. Gregersen P.K. et al.: The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheuma. 1987, 30:1205-1213. 15. Griffin A.J. et al.: HLA DR antigens and disease expression in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1984, 43:218-221. 16. Hansen J.A., Nelson J.L.: Autoimmune disease and HLA. Crit Rev Immunol. 1990, 10:307-328. 17. Hedger S.C. et al.: Shared rheumatoid epitope as a risk factor in determinig outcome in rheumatoid arthritis. Aus N Z J Med. 1999, 29:234-8. 18. Hillarby M.C. et al.: Unusal DQA-DR haplotypes in rheumatoid vasculitis. Br J Rheum. 1993, 32:93-96. 19. Jaraquemado D. et al.: HLA and rheumatoid arthritis: A combined analysis of 440 British patients. Ann Rheum Dis. 1986, 45:627-636. 20. Larsen B.A. et al.: Protective HLA-DR phenotypes in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1989, 16:455-458. 21. Łącki J.K. i wsp.: Rola genów MHC klasy II w etiopatogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. Przegląd Lekarski. 1998, 55:524-527. 22. Mączyńska-Rusiniak B. i wsp.: Antygeny układu HLA u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatologia. 1988, 26:264-268. 23. MacGregor A. et al.: HLA-DRB1*0401/0404 genotype and rheumatoid arthritis; increased association in men, young age at onset and disease severity. J Rheumatol. 1995, 22:1032-1036. 24. Meyer J.M. et al.: HLA-DRB1 genotype influences risk for and severity of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1999, 26:1024-1034. 25. Nepom B.S., Glass D.N.: Juvenile rheumatoid arthritis and HLA. J Rheumatol. 1992, (suppl. 33) 19:70-74. 26. Newell W.R. et al.: MHC DB-database of the human MHC. Immunogenetics. 1994, 40:109-115. 27. Ollier W. et al.: HLA antigen association with extra ? articular rheumatoid arthritis. Tissue Antigens. 1984, 24:279-291. 28. Ollier W., Thomson W.: Population genetics of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 1992, 18:741-759. 29. Otten H.G. et al.: Serology versus PCR-SSP in typing for HLA-DR and HLA-DQ: A practical evaluation. Tissue Antigens. 1995, 45:36-40. 30. Panayi G.S.: The immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1993, 32 (suppl.) 1:4. 31. Panayi G.S. et al.: Genetic basis of rheumatoid disease: HLA antigens, disease manifestation and toxic reactions to drugs. Br Med. J 1978, 11:13-26. 32. Pazdur J et al.: Can HLA-DRB1 typing have prognostic value in patients with undifferentiated chronic arthritis? Tissue Antigens. 1998, 51:678-680. 33. Płoski R. et al.: Serogenative and weakly seropositive rheumatoid arthritis differ from cleary seropositive rheumatoid arthritis in HLA class II association. J Rheumatol. 1994, 21:1397-1402. 34. Płoski R.: Typowanie HLA w diagnostce i terapii schorzeń reumatycznych. Terapia. 1998, 6:8-12. 35. Porawska W. i wsp.: Antygeny HLA-DR u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych w Klinice Reumatologii w Poznaniu. Reumatologia. 1997, 35:25-30. 36. Reveille J.D.: The genetic contribution to the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 1998, 10:187-200. 37. Ronningen K.S. et al.: Distribution of HLA class II alleles among Norwegian Caucasians. Hum Immunol. 1990, 29:275-281. 38. Salvarani C. et al.: Extraarticular manifestations of Rheumatoid Arthritis and HLA antigens in northern Italy. J Rheumatol. 1992, 19:242-246. 39. Seidl C. et al.: HLA-DR/DQ/DP interactions in rheumatoid arthritis. Eur J Immunogenetics. 1997, 24:365-376. 40. Seidl C. et al.: HLA-DR/DQ interaction in patients with erosive rheumatoid arthritis presenting articular and extraarticular disease manifestations. Eur J Immunogenetics. 1999, 26:19-27. 41. Silman A.J. et al.: HLA-Dr4 as a predictor of outcome three years after onset of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 1986, 6:233-235. 42. Singal D.P. et al.: Polymorphism of major histocompatibility complex extended haplotypes bearing HLA-DR3 in patients with rheumatoid arthritis with gold induced thrombocytopenia or proteinuria. Ann Rheum Dis. 1990, 49:582-586. 43. Stastny P.: Association of the B-cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 1978, 298:869-871. 44. Swiss Federal Commission for the Rheumatic Diseases: HLA-DR antigens in rheumatoid arthritis. Rheumatol In 1986, 6:89-92. 45. Svejgaard A. et al.: HLA antigens and disease: statistical and genetical considerations. Tissue Antigens. 1974, 4:95-105. 46. Wagner U. et al.: HLA markers and prediction of clinical course and outcome in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997, 40:341-351. 47. Westedt M.L. et al.: Immunogenetic heterogeneity of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1986, 45:534-538. 48. Wyand C.M. et al.: The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann Inrtern Med. 1992, 117:801-806. 49. Weyand C.M. et al.: HLA-DRB1 alleles as severity merkers in RA. Bull Rheum Dis. 1994, 43:5-7. 50. Willkens R.F. et al.: Association of HLA-Dw16 with rheumatoid arthritis in Yakima Indians. Further evidence for the „shared epitope” hypothesis. Arthritis Rheum. 1991, 34:43-7. 51. Winchester R.: The molecular basis of susceptibility to rheumatoid arthritis. Advances in Immunology. 1994, 56:289-466. 52. Wordsworth B.P. et al.: Limited heterogeneity of the HLA class II contribution to suscebility to rheumatoid arthritis is suggested by positive associations with HLA-DR4, DR1 and Drw10. Br J Rheumatol. 1991, 30:178-180. 53. Valenzuela A. et al.: Association of HLA shared epitope with point damage progression in rheumatoid arthritis. Hum Immunol. 1999, 60:250-4. 54. Van Jaarsveld C.H.M. et al.: Is there an indication for HLA-DR typing for individual patients with rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol. 1998, 16:483-488. 55. Van Zeben D.: Association of HLA-DR with a more progressive disease course in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1991, 34:822-830. 56. Vries N. et al.: No support for HLA-DQ encoded susceptibility in rheumatoid arthritia. Arthritis Rheum. 1999, 42:1621-1627. 57. Young A. et al.: Association of HLA-DR4/Dw4 and DR2/Dw2 with radiological changes in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1984, 27:20-25.
