Włodzimierz Maśliński, Anna Koc, Maria Ziółkowska
Cytokiny w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów (r.z.s.) – nadzieja na leki nowej generacji
Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) ? a hope for drugs of a new generation
z Zakładu Patofizjologii i Immunologii Instytutu Reumatologicznego w Warszawie
Kierownik Zakładu: doc. dr hab. biol. Włodzimierz Maśliński
Cytokiny stanowią grupę niskocząsteczkowych białek wpływających na funkcje komórek i warunkujące ich wzajemne oddziaływanie. Sygnał aktywujący komórkę przekazywany jest poprzez związanie cytokiny ze swoistym dla niej receptorem. Cytokiny kontrolują wszystkie fazy odpowiedzi immunologicznej: indukcyjną, efektorową i wygaszającą. Co więcej, istotnie wpływają na procesy zapalenia: regulują ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, indukują syntezę prostaglandyn, aktywują szereg komórek uczestniczących w zapaleniu: makrofagi, neutrofile, komórki tuczne, wpływają na syntezę białek ostrej fazy, stymulują sekrecję metoloproteinaz, etc. (3). Mimo występującego nakładania się niektórych funkcji poszczególnych cytokin, tworzą one ściśle powiązaną sieć, której elementy wzajemnie się regulują i kontrolują.
Istnieje szereg mechanizmów zabezpieczających przed niekontrolowaną produkcją cytokin (13, 29). Po pierwsze, większość cytokin nie jest produkowana konstytutywnie, ale do ich ekspresji niezbędne są sygnały aktywujące procesy transkrypcji i translacji. Po drugie, szereg cytokin jest produkowana w postaci nieaktywnych biologicznie prekursorów, które ulegają aktywacji dopiero w obecności specyficznych enzymów proteolitycznych. Po trzecie, sekrecja wielu cytokin jest często zależna od dodatkowej aktywacji lub obecności proteaz, które uwalniają aktywne cytokiny z powierzchni komórkowej. Należy tu jednak wspomnieć, że niektóre cytokiny eksponowane na powierzchni komórek (np. TNF-a, IL-15) wykazują również aktywność biologiczną. W takich jednak przypadkach niezbędny jest bezpośredni kontakt komórki docelowej z efektorową, co znacznie ogranicza zasięg działania tych cytokin. Czwarty mechanizm kontrolujący aktywność cytokin wykorzystuje ich neutralizację po związaniu z rozpuszczalnymi (złuszczonymi) receptorami lub białkami wiążącymi dane cytokiny. W ten sposób może być neutralizowana IL-2, TNF-a, IL-1b czy IL-18. Jednak nie zawsze rozpuszczalne receptory neutralizują związaną cytokinę: rozpuszczalny receptor dla IL-6 po związaniu się z IL-6 zwiększa jej biologiczną aktywność. Istnieją też antagoniści receptorów, których wiązanie nie wywołuje efektu biologicznego, ale kompetycyjnie blokuje dostępność receptora dla agonisty. Taka sytuacja ma miejsce w przypadku antagonisty dla receptora IL-1 (IL-1Ra). W końcu, niektóre cytokiny wykazują efekty biologiczne preferujące dany typ odpowiedzi immunologicznej (2, 22). Na przykład w obecności IL-12 obserwuje się przewagę limfocytów Th1 (produkujących IL-2, IFN-g, IL-17) i związanej z ich wpływem dominacji odpowiedzi typu komórkowego, podczas gdy w obecności dużych ilości IL-4 następuje preferencyjna stymulacja proliferacji limfocytów Th2 (produkujących IL-4) prowadząca w konsekwencji do amplifikacji odpowiedzi typu humoralnego i związanej z nią produkcji przeciwciał.
Dzięki tym mechanizmom kontrolującym produkcję, aktywację i neutralizację cytokin, w większości sytuacji procesy immunologiczno-zapalne przechodzą przez wszystkie etapy niezbędne do eliminacji czynnika inwazyjnego oraz naprawy zaistniałych uszkodzeń, po czym następuje wygaszenie całego procesu. Taka ściśle kontrolowana równowaga, pomiędzy czynnikami wzmagającymi dany typ odpowiedzi immunologiczno-zapalnej a ich naturalnymi inhibitorami, jest niezbędna dla prawidłowego funkcjonowania całego organizmu.
Niestety, istnieją sytuacje, gdy ta równowaga jest zaburzona przez zbyt długi okres i w efekcie obserwuje się chroniczny proces immunologiczno-zapalny (5, 12). Z takimi procesami mamy do czynienia np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, gdzie produkcja cytokin prozapalnych (TNF-a, IL-1b, IL-8, GM-CSF, IL-15, IL-17) zdominowała cytokiny uznawane w tej sytuacji za przeciwzapalne (IL-1Ra, IL-4, IL-13, IL-10, TGF-b, rozpuszczalne receptory dla TNF-a czy IL-1b) (7, 10, 14, 21, 28). Badania ostatniej dekady wykazały istnienie swoistej hierarchii cytokin prozapalnych u chorych na r.z.s., którą obrazowo przedstawia się jako kaskadę (ryc. 1).
Ryc. 1. Kaskada cytokin w patogenezie r.z.s.
Wiele danych wskazuje bowiem, że na szczycie tej kaskady występują wzajemnie się indukujące TNF-a i IL-1b, które z kolei mogą stymulować produkcję innych cytokin prozapalnych. W związku z tym postawiono hipotezę, że neutralizacja tych kluczowych cytokin spowoduje ograniczenie dominacji syntezy cytokin prozapalnych i w rezultacie może doprowadzić do ograniczenia, a nawet zakończenia chronicznego procesu immunologiczno-zapalnego. W celu sprawdzenia tej hipotezy przeprowadzono szereg doświadczeń, w których stosując neutralizujące przeciwciała przeciwko TNF-a lub IL-1b badano przebieg indukowanego kolagenem zapalenia stawów u myszy, będącego jednym ze zwierzęcych modeli r.z.s. (5, 10, 15). Wyniki, które wykazały bardzo istotne ograniczenie zachorowalności i ciężkości przebiegu procesu immunologiczno-zapalnego (głównie przeciwciała przeciwko TNF-a) oraz ograniczenie procesu zapalnego wraz z zahamowaniem procesu degradacji chrząstki stawowej (przede wszystkim IL-1Ra) skorelowane z obniżeniem produkcji cytokin prozapalnych potwierdziły tę hipotezę. W związku z tymi bardzo zachęcającymi wynikami, przeprowadzono szereg prób klinicznych na pacjentach z r.z.s. Zastosowano kilka zbliżonych funkcjonalnie czynników neutralizujących TNF-a:
a) chimeryczne przeciwciała składające się z fragmentu Fc (klasy IgG1) ludzkiego przeciwciała sprzężonego z fragmentem Fab mysiego przeciwciała rozpoznającego ludzki TNF-a (cA2) (8, 18),
b) humanizowane przeciwciała, w których jedynie epitopy rozpoznające TNF-a pochodziły od mysiego przeciwciała, zaś reszta cząsteczki stanowiła ludzkie przeciwciało klasy IgG4 (CDP571) (32), lub
c) białko fuzyjne zbudowane z zewnątrzkomórkowego fragmentu receptora dla TNF-a (p75) połączonego z fragmentem Fc ludzkiego przeciwciała klasy IgG1 (24, 25, 34).
Ryc. 2. Struktura leków blokujących aktywność biologiczną TNF-a.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Alleva D.G. et al.: IL-15 functions as a potent autocrine regulator of macrophage proinflammatory cytokine production.Evidence for differential receptor subunit utilization associated with stimulation or inhibition. J. Immunol., 1997, 159:294. 2. Avice M-N: et al.: IL-15 promotes IL-12 production by human monocytes via T cell-dependent contact and may contribute to IL-12 mediated IFN-g secretion by CD4+ T cells in the absence of TCR ligation. J. Immunol., 1998, 161:3408. 3. Badalto R. et al.: Role of cytokines, acute-phase protein and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum. 1996, 26:526. 4. Barrera P. et al.:Effects of antirheumatic agents on cytokines. Semin. Arthritis Rheum. 1996, 25:27. 5. Burmester G.R. et al.: Mononuclear phagocytes and rheumatoid synovitis. Mastermind or workhorse in arthritis? Arthritis Rheum. 1997, 40:25. 6. Campion G.V, et al.: Dose-range and dose-frequency study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis. The IL-1Ra arthritis study group. Arthritis Rheum. 1996, 39:1092. 7. Chabaud M. et al.: Human IL-17. A T-cell derived cytokine produced by rheumatoid synovium. Arthritis Rheum. 1999, 42:963. 8. Charles P. et al.: Regulation of cytokines, cytokine inhibitors, and acute-phase proteins following anti-TNF-a therapy in rheumatoid arthritis. J. Immunol. 1999, 163:1521. 9. Danning C.L., Boumpas D.T.: Commonly used disease-modifying antirheumatic drugs in the treatment of inflammatory arthritis: An update on mechanisms of action. Clin. Exp. Rheumatol. 1998, 16:595. 10. Feldmann M. et al.: Role of the cytokines in rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Immunol. 1996, 14:397. 11. Ferraccioli G.F. et al.: Effects of cyclosporin on joint damage in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1997, 15:83. 12. Fox D.A.: The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. New perspectives. Arthritis Rheum. 1997, 40:598. 13. Jędrzejczak W.W. i wsp.: Cytokiny. Zastosowanie kliniczne. 1997, Volumed s.c. 14. Jovanovic D.V. et al.: IL-17 stimulates the production and expression of proinflammatory cytokines, IL-1b and TNF-a, by human macrophages. J. Immunol. 1998, 160:3513. 15. Kalden J.R., Manger B.: Biologic agents in the treatment of inflammatory rheumatic diseases. Curr. Opin. Rheumatol. 1998, 10:174. 16. Lacraz S.F. et al.: The dramatic therapeutic effect of an IL-15 mutant/Fc protein upon collagen-induced arthritis in mice. 1999 (in submission). 17. Li E. et al.: Disease-modyfying antirheumatic drugs. Curr. Opin. Rheumatol., 1998, 10:159. 18. Maini R.N. et al.: Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998, 41:1552. 19. Masliński W. et al.: IL-15 and IL-15 receptors ? a new target in the treatment of rheumatoid arthritis? Reumatologia 1998, 36:83. 20. McInnes I.B. et al.: Interleukin-15 mediates T cell-dependent regulation of tumor necrosis factor a production in rheumatoid arthritis. Nature Med. 1997, 3:189. 21. McInnes I.B., Liew F.Y.: Interleukin 15: a proinflammatory role in rheumatoid arthritis synovitis. Immunol. Today 1998, 19:75. 22. Miossec P., van den Berg W.: Th1/Th2 cytokine balance in arthritis. Arthritis Rheum. 1997, 40:2105. 23. Morand E.F.: Corticosteroids in the treatment of rheumatologic diseases. Curr. Opin. Rheumatol. 1998, 10:179. 24. Moreland L.W. et al.: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med. 1999, 130:478. 25. Moreland L.W. et al.: Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N. Engl. J. Med. 1997, 337:141. 26. Pasero G. et al.: Slow progression of joint damage in early rheumatoid arthritis treated with cyclosporin A. Arthritis Rheum 1996, 39:1006. 27. Ranger A.M. et al.: Inhibitory function of two NFAT family members in lymphoid homeostasis and Th2 development. Immunity 1998, 9:627. 28. Robak T., Glądalska A.: Cytokiny w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Post. Hig. Med. Dośw. 1997, 51:621. 29. Robak T.: Biologia i farmakologia cytokin. 1995, Wydawnictwo Naukowe PWN. 30. Ruchatz H. et al.: Soluble IL-15 receptor a-chain administration prevents murine collagen-induced arthritis: a role for IL-15 in development of antigen-induced immunopathology. J. Immunol. 1998, 160:5654. 31. Schreiber S.L., Crabtree G.R.: The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Immunol. Today 1992, 13:136. 32. Strand V. et al.: Novel therapeutic agents for the treatment of autoimmune diseases. 1997, Marcel Dekker Inc. New York. 33. van den Borne B.E.E.M. et al.: Low dose cyclosporine in early rheumatoid arthritis: effective and safe after two years of therapy when of therapy when compared with chloroquine. Scand. J. Rheumatol., 1996, 25:307. 34. Weinblatt M.E. et al.: A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N. Engl. J. Med. 1999, 340:253. 35. Ziolkowska M. et al.: High levels of il-17 in rheumatoid arthritis patients: IL-15 triggers in vitro IL-17 production via cyclosporine A sensitive mechanism. Arthritis Rheum. 1999, 42:S198. 36. Ziolkowska M. et al.: IL-15 and proinflammatory cytokines (TNFa, IL-1b, IL-6) are elevated in serum of rheumatoid arthritis and juvenile arthritis patients. Immunol. Lett. 1997, 56:410.
Pozostałe artykuły z numeru 12/1999:
