Jan Dobrogowski, Jerzy Wordliczek
Terapia bólu neuropatycznego
Neuropathic pain management
z Zakładu Badania i Leczenia Bólu Katedry i Zakładu Anestezjologii i Intensywnej Terapii CM UJ
Kierownik Zakładu: Jan Dobrogowski
Streszczenie
Neuropathic pain is subsequent to the pathological foci which arise within the central and peripheral nervous system, and the aim of therapy, including pharmacological, is to diminish or cease their activity through using drugs with the different mechanisms of action. The way to optimise pharmacological management of patients with chronic pain, especially those with neuropathic pain consists in, for example, selecting the effective and available drug combination supported by known mechanisms of action or identification of pain-generating mechanisms based on analysis of the effectiveness of the drugs used. Multidirectional management is indicated and includes not only anesthesiological, surgical or pharmacological methods but also rehabilitative programs, cognitive, behavioral therapies or adjunctive techniques for the purpose of better functioning even if the pain perceptions still continue.
Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu zaleca wielodyscyplinarne leczenie chorych z bólem przewlekłym, zwracając uwagę nie tylko na aspekt fizyczny (somatyczny), lecz także na potrzebę postępowania psychologicznego, społecznego, rekreacyjnego i zawodowego u chorych z inwalidztwem spowodowanym bólem przewlekłym, również neuropatycznym. Wskazane jest postępowanie wielokierunkowe, z uwzględnieniem nie tylko metod leczenia anestezjologicznego, chirurgicznego czy farmakologicznego, lecz także programów rehabilitacyjnych, terapii poznawczej, behawioralnej czy technik wspomagających, w celu uzyskania większej sprawności, nawet pomimo utrzymywania się doznań bólowych (1, 2).
Leczenie farmakologiczne bólu neuropatycznego
Wspólną cechą charakterystyczną bólu neuropatycznego jest powstawanie patologicznych ognisk pobudzeń w obrębie obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, a celem leczenia, w tym farmakologicznego, jest zmniejszenie lub wygaszenie ich aktywności, poprzez zastosowanie leków posiadających różny mechanizm działania. Droga do optymalizacji leczenia farmakologicznego chorych z bólem przewlekłym, a w szczególności tych z bólem neuropatycznym, polega m.in. na wyznaczeniu skutecznej kombinacji dostępnych leków w oparciu o poznane mechanizmy działania oraz na rozpoznawaniu mechanizmów generowania bólu na podstawie analizy skuteczności działania stosowanych leków. Celem na przyszłość jest rozpoznanie, jakie mechanizmy są odpowiedzialne za powstawanie bólu u poszczególnych pacjentów oraz zastosowanie leczenia specyficznego dla tych mechanizmów. Zarówno w powstawaniu przewlekłego bólu receptorowego jak i niektórych postaci bólu neuropatycznego znaczącą rolę należy przypisać sensytyzacji pierwotnych włókien aferentnych. Zastosowanie NLPZ, przynosi ulgę u chorych z przewlekłym bólem receptorowym, natomiast w przypadku bólu neuropatycznego, leki te mogą mieć działanie wspomagające, jeżeli wystąpi działanie analgetyczne po ich zastosowaniu i wykluczeniu efektu placebo. Czynione są próby oddziaływania na powstawanie nadwrażliwości nocyceptorów, również poprzez stosowanie antagonistów receptorów neurokininowych, waniloidowych, leków zmniejszających obrzęk neurogenny i antycytokinowych, takich jak: steroidy, pentoksyfilina, cyklosporyna czy talidomid (2, 3, 4).
Kontrolowane badania kliniczne prowadzone od 1990 roku wskazują, że skuteczność leczenia farmakologicznego bólu neuropatycznego można wykazać tylko wodniesieniu do leków przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych, kortykosteroidów, opioidów, antagonistów receptorów NMDA i niektórych leków stosowanych powierzchniowo (1, 2, 5).
Przepisując leki o różnych mechanizmach działania stosuje się zazwyczaj metodę „prób i błędów” polegającą na podawaniu kolejno leków o uznanej skuteczności działania aż do uzyskania ulgi w dolegliwościach. Skuteczność poszczególnych leków ustalona jest w oparciu o kliniczne, kontrolowane badania randomizowane z zastosowaniem aktywnego leku i placebo. Ustalona jest kolejność klinicznej skuteczności leku przy pomocy współczynnika NNT (Number Needed to Treat), oznaczającego liczbę pacjentów, którym trzeba podawać dany lek, aby u jednego z nich uzyskać poprawę tj. zmniejszenie bólu o 50%, przy przedziale ufności 95% (6).
Skuteczność stosowanych leków można ocenić przy pomocy tzw. testów farmakologicznych podając, dożylnie lek o znanym mechanizmie działania lub sól fizjologiczną. Takie postępowanie pozwala na wyznaczenie skutecznie działającego leku lub ich kombinacji oraz pośrednio poznanie mechanizmów generowania bólu na podstawie analizy skuteczności działania substancji o znanym działaniu. Najczęściej dożylnie podawane są następujące leki o różnych mechanizmach działania: paracetamol (propacetamol), ketoprofen, tramadol, fentanyl, lidokaina, ketamina, fentolamina (7).
Leki przeciwdepresyjne
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne były pierwszą grupą środków farmakologicznych, których skuteczność udowodniono w badaniach kontrolowanych z placebo, u chorych z przewlekłym bólem neuropatycznym. Chorzy zazwyczaj z nieufnością podchodzą do proponowanego leczenia, ponieważ sądzą iż ból stanowiący przyczynę cierpienia uważany jest przez lekarza za rodzaj choroby psychicznej. Ponadto zastosowanie leków przeciwdepresyjnych związane jest z uciążliwymi objawami niepożądanymi: suchością w ustach, zaparciami, zaburzeniami w oddawaniu moczu i podwójnym widzeniem. Występują również zaburzenia poznawcze, podwójne widzenie, nadmierna sedacja, hipotonia ortostatyczna izmniejszenie aktywności seksualnej (2, 8, 9).
Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych polega na zahamowaniu zwrotnego wchłaniania noradrenaliny i serotoniny ze szczeliny synaptycznej, co powoduje nasilenie działania hamującego proces nocycepcji przez aminy biogenne na poziomie rdzenia kręgowego. Ważniejsze znaczenie przypisuje się działaniu na wchłanianie zwrotne noradrenaliny, ponieważ leki selektywnie hamujące wchłanianie zwrotne serotoniny takie jak: paroksetyna czy fluksetyna, chociaż mają znacznie mniej objawów niepożądanych, działają o wiele słabiej (NNT – 6,7) niż amitryptylina lub imipramina (NNT – 2,4). Analgezja wywołana przez leki przeciwdepresyjne może również wynikać z działania hamującego na receptory NMDA, zablokowania przewodnictwa kanałów sodowych oraz działania sympatykolitycznego. Leki przeciwdepresyjne potencjalizują analgezję opioidową oraz zmniejszają napięcie mięśni i mają działanie przeciwlękowe. Prowadzone są badania kliniczne z zastosowaniem nowych, nie trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych wenflaksyny i nefazodonu, które również mają mniej działań niepożądanych a działają zarówno na wchłanianie zwrotne noradrenaliny i serotoniny (2, 8, 9, 10).
Leczenie rozpoczyna się od zastosowania dawki 10mg amitryptyliny lub imipraminy, następnie dawki należy stopniowo zwiększać aż do 75 mg/24 godz. W leczeniu depresji stosuje się znacznie wyższe dawki leków, co jest również pośrednim dowodem na inny mechanizm działania u chorych z przewlekłym bólem neuropatycznym. Jeżeli zastosowane dawki leków nie powodują zmniejszenia stopnia natężenia bólu, to wdrożenie leczenia z użyciem selektywnych blokerów wchłaniania zwrotnego serotoniny, czy innych leków przeciwdepresyjnych, najprawdopodobniej również nie będzie skuteczne. Postępowanie takie może być skuteczne, gdy obserwuje się efekt analgetyczny lecz występują nie tolerowane przez chorego objawy niepożądane. Można również rozpocząć leczenie od mniej uciążliwych substancji blokujących wchłanianie zwrotne adrenaliny i serotoniny, awprzypadku braku dostatecznej skuteczności przejść na leczenie amitryptyliną lub imipraminą (8, 9).
Leki przeciwdrgawkowe
Nadpobudliwość neuronów oun może prowadzić do wystąpienia napadów drgawek, jak to ma miejsce w padaczce, lub do powstania bólu neuropatycznego. Padaczka i ból neuropatyczny mogą mieć charakter samoistny, nawrotowy lub napadowy i wspólną cechą tych zespołów chorobowych jest także skuteczne działanie leków przeciwdrgawkowych. Zalicza się do nich substancje nie tylko o różnej budowie chemicznej, lecz także oróżnym mechanizmie działania.
Wspólną cechą leków przeciwdragawkowych jest zahamowanie przewodnictwa neuronalnego w tych obszarach mózgu, których pobudzenie wywołuje napad padaczki. W zależności od czasu wprowadzenia do leczenia opisano trzy generacje leków przeciwdrgawkowych. Leki I generacji to fenytoina, fenobarbital i benzodwuazepiny. Do leków II generacji zalicza się karbamazepinę i kwas walproinowy, natomiast III generację stanowią: vigabatryna, lamotrygina, gabapentyna, tiagabina, topiramat, felbamat i oxcarbazepina (2, 11).
Większość od dawna stosowanych leków przeciwpadaczkowych, takich jak karbamazepina czy fenytoina, hamuje nadpobudliwość neuronów poprzez oddziaływanie na przewodnictwo w patologicznych kanałach sodowych, zlokalizowanych w nerwiaku, wzdłuż przebiegu nerwu oraz w zwoju rdzeniowym.
Inny mechanizm działania polega na nasileniu transmisji GABA-ergicznej, lub wpływaniu na zahamowanie produkcji aminokwasów pobudzających.
Fenytoina została zastosowana w leczeniu neuralgii nerwu trójdzielnego już w 1942 roku. Ze względu na duży odsetek objawów niepożądanych i konieczność monitorowania stężenia leku we krwi jest rzadko stosowana. Wskazaniem do dożylnego, wolnego podawania 15 mg fenytoiny jest bardzo znaczne zaostrzenie objawów neuralgii nerwu trójdzielnego.
Karbamazepina od 1966 r. również stosowana była wneuralgii nerwu trójdzielnego. W kontrolowanych badaniach randomizowanych współczynnik NNT skuteczności karbamazepiny wynosił 2,6 a w neuropatii cukrzycowej 3,3. Stosowana jest w dawkach od 100 do 1800mg/24godz. ileczenie może być związane z występowaniem objawów niepożądanych takich jak: ataksja inadmierna sedacja. Wymagana jest również okresowa kontrola funkcji wątroby oraz badania hematologiczne, ponieważ lek ten może powodować uszkodzenie wątroby i anemię aplastyczną.
Lamotrigina blokuje przewodnictwo w patologicznych kanałach sodowych oraz zmniejsza ośrodkowe uwalnianie aminokwasów pobudzających: asparaginianów i glutaminianów. Była stosowana w dawkach od 200 do 400mg/24godz. w neuropatii cukrzycowej, bólu ośrodkowym i neuralgii nerwu trójdzielnego. Przy stosowaniu lamotryginy należy pamiętać o powolnym wysycaniu chorego i dawkowanie należy rozpocząć od 50 mg leku na dobę. Lamotrygina może powodować wystąpienie wysypki i obrzęku naczyniowego oraz nasilać objawy niepożądane związane ze stosowaniem karbamazepiny.
Topiramat blokuje przewodnictwo w patologicznych kanałach sodowych, ale również nasila przewodnictwo w receptorach GABA A i prawdopodobnie hamuje przewodnictwo w receptorach kainowych. Był stosowany wneuropatii cukrzycowej w dawkach od 200 do 1000mg na dobę, ale nie ma wystarczającej liczby badań kontrolowanych, wskazujących na jego korzystne działanie przeciwbólowe. Podobnie jak lamotrygina może powodować wystąpienie wysypki i obrzęku naczyniowego, a ponadto zwiększa się skłonność do kamicy nerkowej. Przy dłuższym stosowaniu opisywano zmniejszenie się masy ciała o 10-20%.
W neuralgii nerwu trójdzielnego i bólu ośrodkowym stosowany był kwas walproinowy w dawkach od 600-1200mg na dobę. Mechanizm działania leku nie jest poznany, ale prawdopodobnie zwiększa stężenia GABA w oun i obniża uwalnianie aminokwasów pobudzających. Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych głównym objawem niepożądanym jest nadmierna sedacja i objawy dyspeptyczne. Opisywano również przypadki uszkodzenia wątroby.
Inny mechanizm działania przeciwdrgawkowego posiada gabapentyna, która jak początkowo uważano, nie wiąże się z receptorami GABA-ergicznymi, lecz prawdopodobnie działa na podjednostkę α-2-δ drobiny białka G napięciowego kanału wapniowego. Powoduje to hiperpolaryzację komórki i efekt analgetyczny (12,13). Neuronalne kanały wapniowe zlokalizowane są w korze mózgowej, hipokampie i w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego i prawdopodobnie dlatego gabapentyna jest skuteczna nie tylko w leczeniu padaczki, różnych postaci bólu neuropatycznego ale również dwubiegunowych psychoz reaktywnych. Opisywano korzystne działania również w innych rodzajach bólu przewlekłego oraz zmniejszenie nasilenia zaburzeń snu. Stosowany jest wdawkach do 3600 mg/24godz. w leczeniu neuralgii popółpaścowej i neuropatii cukrzycowej. Skuteczność tego leku jest jednak ograniczona i zmniejszenie stopnia natężenia bólu w grupie chorych z neuralgią popółpaścową wynosiło 33%, w porównaniu do 8% u chorych otrzymujących placebo (12, 13, 14, 15).
Leki znieczulające miejscowo i przeciwarytmiczne
W 1953 r. w książce „The Management of Pain” Bonica opisuje stosowanie już od lat 30-tych XX wieku prokainy podawanej dożylnie w uśmierzaniu bólu ostrego iprzewlekłego. Dopiero jednak w latach 90-tych w badaniach doświadczalnych stwierdzono, że lidokaina wygasza ogniska samoistnych pobudzeń występujące po uszkodzeniu nerwu.
Lidokaina stosowana jest we wlewie kroplowym wdawce 3-5 mg/kg cc. w ciągu 30 minut i jest skuteczna w bólu neuropatycznym, powstałym w wyniku zarówno uszkodzenia nerwów obwodowych, jak i w bólu ośrodkowym, NNT w tych zespołach bólowych wynosi 2,5. Zmniejszenie stopnia natężenia bólu jest krótkotrwałe, chociaż powtarzalne wstrzyknięcia wykazują nieco dłuższy czas działania. Skuteczne działanie dożylnie podanej lidokainy teoretycznie może mieć wartość prognostyczną przed wdrożeniem doustnego leczenia meksyletyną, która ma podobną budowę chemiczną. Zastosowanie meksyletyny w dawkach od 400 do 1200mg/24godz. nie jest jednak dobrze tolerowane ze względu na objawy niepożądane i tylko u 25% chorych można wdrożyć dłużej trwające leczenie. Badania kontrolowane wykonywane u chorych z neuropatią cukrzycową wskazują na niewielką skuteczność meksyletyny, NNT dla tego leku wynosi 10 (2, 14, 15).
Kortykosteroidy
Miejscowe zastosowanie kortykosteroidów w doświadczalnym modelu bólu powoduje długotrwałe zahamowanie bodźcotwórczej aktywności w miejscu uszkodzenia nerwu i zmniejszenie hiperalgezji na bodźce mechaniczne. Zewnątrzoponowe lub okołonerwowe podanie kortykosteroidów u ludzi przynosi ulgę w dolegliwościach w zespołach bólowych, powstających w wyniku ucisku pnia nerwu lub nerwu rdzeniowego np. przez fragment jądra miażdżystego. Dokładny mechanizm działania kortykosteroidów nie jest dostatecznie poznany, ale badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują na działanie hamujące uwalnianie cytokin. Podobne działanie w doświadczalnym modelu bólu neuropatycznego wykazują również cyklosporyna i talidomid (1, 2, 8).
Opioidy
Część klinicystów uważa, że ból neuropatyczny jest oporny na opioidy. Wynika to z charakterystyki zespołu bólowego oraz z tego, że nie można uzyskać skutecznego stężenia analgetycznego zanim wystąpią objawy niepożądane. Inne badania wskazują jednak na to, że ból neuropatyczny może być skutecznie uśmierzany przy pomocy opioidów u ponad 50% chorych. Sprzeczne wyniki badań klinicznych można wyjaśnić złożonym mechanizmem powstawania bólu neuropatycznego. W bólu spowodowanym uciskiem korzeni i pni nerwowych oraz w przypadkach obecności neurogennego odczynu zapalnego opioidy mogą być skuteczne, natomiast w bólu z deaferentacji np. w bólu ośrodkowym ich skuteczność jest znacznie mniejsza i dlatego długoterminowe stosowanie opiodów silnie działających nie jest polecane. Wterapii skojarzonej można natomiast stosować tramadol podawany łącznie z innymi lekami np. paracetamolem idekstrometorfanem, jeżeli wykonane wcześniej testy farmakologiczne wykazały skuteczność takiej kombinacji leków (16).
Antagoniści receptora NMDA
Jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za nasilanie doznań bólowych, rozszerzenie miejsca odczuwania bólu i jego przewlekły charakter jest powstanie nadwrażliwości neuronów rdzenia kręgowego i wyższych pięter ośrodkowego układu nerwowego, nazwanej ośrodkową sensytyzacją. Ważną rolę w powstawaniu i utrzymywaniu się sensytyzacji ośrodkowej odgrywa pobudzenie kompleksu NMDA (receptor + kanał jonowy), przez uwalniane w nadmiarze pobudzające aminokwasy. Wiele badań, zarówno doświadczalnych, jak i klinicznych, wskazuje na skuteczne działanie antagonistów receptorów NMDA w zapobieganiu i zmniejszaniu obecności nadwrażliwości ośrodkowej i w konsekwencji zmniejszenie natężenia doznań bólowych. Ze względu na toksyczność specyficznych antagonistów NMDA, w badaniach doświadczalnych i klinicznych stosowano znane od dawna leki będące niekompetycyjnymi antagonistami receptorów NMDA takie jak: ketamina, dekstrometorfan i memantyna. W badaniach klinicznych najczęściej stosowana była ketamina, ale dekstrometorfan, dostępny bez recepty lek przeciwkaszlowy, jest równie skuteczny, aprzy tym wykazuje znacznie mniej działań niepożądanych. W przewlekłych zespołach bólu neuropatycznego zastosowanie ketaminy, dekstrometorfanu lub memantyny wpływało na zmniejszenie doznań bólowych, co wszczególności odnosiło się do takich elementów bólu patologicznego jak alodynia, hiperpatia i hiperalgezja wtórna. Dotychczas opisano niewiele badań kontrolowanych, dotyczących antagonistów receptorów NMDA, chociaż w jednym z nich NNT dla poszczególnych komponentów bólu u chorych z neuropatią cukrzycową wynosił 1,8. Dekstrometorfan podawano w dawkach podzielonych 90 mg na dobę (1, 2, 5, 8, 9).
Leki stosowane powierzchniowo
W leczeniu neuralgii popółpaścowej, w grupie chorych, u których obserwuje się hiperalgezję, stosowano powierzchniowo aspirynę i niesteroidowe leki przeciwzapalne, jednak wyniki leczenia są zróżnicowane i sprzeczne. Kapsaicyna – alkaloid z owoców papryki, usuwa neuroprzekaźnik SP z zakończeń nerwów czuciowych i inaktywuje receptory VR 1. Zastosowana miejscowo w postaci kremu wywoływała znamienny efekt w neuropatii cukrzycowej i jej NNT wynosiło 2,5-4,9. Stosowana również w neuralgii popółpaścowej NNT – 5,3 oraz po uszkodzeniu nerwu NNT – 3,5.
W ostatnich latach przeprowadzono badania kontrolowane z placebo u chorych z neuralgią popółpaścową z zastosowaniem 5% żelu z lidokainą i wykazano skuteczność u ponad 60% chorych (2, 4, 9).
Blokady i neurolizy
Zablokowanie przewodnictwa w nerwach obwodowych, korzeniach i zwojach międzykręgowych przez środki znieczulenia miejscowego jest stosowane u chorych z bólem neuropatycznym w celach: diagnostycznych, prognostycznych i leczniczych, a także profilaktycznie, przed zabiegami operacyjnymi, których przeprowadzenie wiąże się z możliwością powstawania przetrwałego bólu pooperacyjnego. Blokada eferentnych włókien układu współczulnego uważana jest za skuteczną metodę wspomagającą leczenie bólu neuropatycznego zależnego od układu współczulnego. W zespołach wieloobjawowego bólu miejscowego (dawniej odruchowa dystrofia współczulna i kauzalgia), powtarzalny pozytywny wynik blokady współczulnej może być wskazaniem do wykonania neurolizy zwojów współczulnych. W takich przypadkach stosowana jest również odcinkowa dożylna sympatykoliza, która polega na podawaniu techniką Biera środków sympatykolitycznych: guanetydyny, fentolaminy lub tosylanu bretylium. Blokada włókien aferentnych wpływa na wygaszenie aktywności ognisk ektopowych w zakresie pierwszego neuronu oraz zmniejsza wczasie działania środka znieczulenia miejscowego obszar hiperalgezji i alodyni. Powrót po pewnym czasie stymulacji dośrodkowej nie przekracza progu pobudliwości, podwyższonego w wyniku działania blokady przewodnictwa i drażnienie obwodowe nie jest rozpoznawane jako ból. Stosowane do blokad leki znieczulenia miejscowego, a w szczególności lidokaina, działają po wchłonięciu się do krwioobiegu również ogólnie na zahamowanie ognisk wzmożonej pobudliwości w zakresie pierwszego neuronu i wyższych pięter oun. U chorych zneuralgią popółpaścową, lecz tylko w przypadkach, wktórych obserwuje się hiperalgezję i alodynię, zastosowanie znieczulenia nasiękowego w tym obszarze powoduje ulgę w dolegliwościach znacznie przekraczającą czas działania leku znieczulającego miejscowo. W takim przypadku obserwuje się
podwójny mechanizm działania lidokainy: przerwanie przewodnictwa w cienkich włóknach aferentnych, co wpływa na okresowe ustąpienie hiperalgezji i alodyni oraz działanie ogólne, po wchłonięciu się z tkanki podskórnej dawki 150-200 mg wstrzykniętej lidokainy (17, 18).
Leczenie chirurgiczne wykonywane w celu uśmierzania bólu przewlekłego obejmuje zabiegi odtwórcze ineurodestrukcyjne. Zabiegi odtwórcze polegają najczęściej na dekompresji uciśniętego nerwu czy usunięciu nerwiaka i następowym zespoleniu końców nerwu.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Rowbotham M.C. et al.: Recent developments in the Treatment of Neuropathic Pain. In: Proceedings of the 9th World Congress on Pain, Progress in Pain Research and Management, edited by M. Devor, M.C. Rowbotham and Z. Wiesenfeld-Hallin, IASP Press, Seattle 2000, Vol. 16:833. 2. Dobrogowski J. i wsp.: Neuropatyczne zespoły bólowe. W: Ból przewlekły, J. Dobrogowski, J. Wordliczek (red.), CMKP UJ, Kraków 2002:115. 3. Dobrogowski J. i wsp.: Patofizjologia bólu niereceptorowego. W: Ból przewlekły, J. Dobrogowski, J. Wordliczek (red.), CMKP UJ, Kraków 2002:27. 4. Wolf C.J. et al.: Neuropathic pain: aethiology, symptoms, mechanizms, and manamegent. Lancet, 1999, 353:1959. 5. Wolf C.J. i wsp.: Znaczenie postępu w rozumieniu patofizjologii bólu dla oceny dolegliwości bólowych u pacjentów. Ból 2000, 1:19. 6. Moore R.A.: Understanding Clinical Trials: What have we lerned from systematic reviews? In: Proceedings of the 9th World Congress on Pain, Progress in Pain Research and Management, edited by M. Devor, M.C. Rowbotham and Z. Wiesenfeld-Hallin, IASP Press, Seattle 2000, Vol. 16:757. 7. Dobrogowski J. i wsp.: Zastosowanie testów analizy farmakologicznej w ustalaniu strategii leczenia chorych z bólem przewlekłym. Anestezjologia Intensywna Terapia 1999, 31, Supl. II:81. 8. Rowbotham M.C.: Neuropathic pain: from basic science to evidence-based treatment. In: Pain 2002 – An Updated Review. M.A. Giamberardino (red.), IASP PRESS, 2002:165. 9. Dobrogowski J. i wsp.: Koanalgetyki (adiuwanty). W: Ból przewlekły, J. Dobrogowski, J. Wordliczek (red.), CMKP UJ, Kraków 2002:247. 10. Cedraschki C.: Patient information leaflets and antidepressant prescription in chronic pain patients. In: Proceedings of the 9th World Congress on Pain, Progress in Pain Research and Management, edited by M. Devor, M.C. Rowbotham and Z. Wiesenfeld-Hallin, IASP Press, Seattle 2000, Vol. 16:887. 11. Dickenson A.H. et al.: New and olds anticonvulsants as analgesics. In: Proceedings of the 9th World Congress on Pain, Progress in Pain Research and Management, edited by M. Devor, M.C. Rowbotham and Z. Wiesenfeld-Hallin, IASP Press, Seattle 2000 Vol. 16: 875. 12. Sindrup S.H. et al.: Antidepresants, antiepileptics, and antiarrhythmic drugs. In: Clinical pain Management. Practical Applications and Procedures. H. Breivik, W. Campbell, C. Eccleston (red.). ARNOLD London 2003:101. 13. Nicholson B.: Gabapentin use in neuropathic pain syndromes. Acta Neurol Scand 2000:101:359. 14. McQuay H. J.: Neuropathic pain: evidence matters. European Journal of Pain. 2002, 6, (Suppl. A):11. 15. Jensen T.S.: Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. European Journal of Pain. 2002, 6, (Suppl. A):61. 16. Dobrogowski J. i wsp.: Opioidowe leki przeciwbólowe. W: Ból przewlekły, J. Dobrogowski, J. Wordliczek (red.), CMKP UJ, Kraków 2002:233. 17. Dobrogowski J. i wsp.: Blokady układu nerwowego i diagnostyczne, prog- nostyczne i lecznicze. W: Ból przewlekły, J. Dobrogowski, J. Wordliczek (red.), CMKP UJ, Kraków 2002:263. 18. Wordliczek J. i wsp.: Zastosowanie opioidów w blokadach układu nerwowego. W: Ból przewlekły, J. Dobrogowski, J. Wordliczek (red.), CMKP UJ, Kraków 2002:301. 19. Dobrogowski J. i wsp.: Blokady neurolityczne i inne zabiegi neurodestrukcyjne. W: Ból przewlekły, J. Dobrogowski, J. Wordliczek (red.), CMKP UJ, Kraków 2002:315. 20. Wordliczek J. i wsp.: Neuromodulacja. W: Ból przewlekły, J. Dobrogowski, J. Wordliczek (red.), CMKP UJ, Kraków 2002:325. 21. Golec A.: Psychologiczne metody leczenia bólu. W: Ból przewlekły, J. Dobrogowski, J. Wordliczek (red.), CMKP UJ, Kraków 2002:63.
