Anest Inten Terap 2004; 36, 48-54

_Remifentanyl jest najnowszym analogiem fenta nylu, wprowadzonym niedawno do użytku klinicznego i pierwszym reprezentantem nowej klasy leków analgetycznych, która została określona skrótem EMO ( esterase metabolised opioids) [1]. Podczas gdy powszechnie stosowane w anestezjologii analgetyki są metabolizowane w wątrobie, remifentanyl jest rozkładany przez niespecyficzne esterazy tkankowe i osoczowe, stąd jego czas działania jest nieporównywalnie krótszy od wszystkich znanych analgetyków narkotycznych przy zachowaniu pełnej siły i selektywności oddziaływania na receptory opioidowe miu.

Remifentanyl jest użyteczny w sytuacjach, gdy jest istotna szybka śród- lub pooperacyjna ocena pacjenta, gdy trzeba zadziałać przeciwbólowo w sposób „punktowy”, a także wówczas, kiedy wskazana jest szybka ekstubacja, ale z uwagi na charakter i rozległość zabiegu można się spodziewać kumulacji przy zastosowaniu konwencjonalnych opioidów [2, 3].

Kardiochirurgia jest jedną z tych dyscyplin zabiegowych, w której chorzy są zwykle planowo wentylowani po wykonanym zabiegu, więc mogłoby się wydawać, iż krótkotrwała analgezja nie jest w tych przypadkach pożądana. Szybkie ustąpienie analgezji nie jest też korzystne po zabiegach kardiochirurgicznych. Remifentanyl jest jednak środkiem umożliwiającym szybkie i całkowicie przewidywalne sterowanie analgezją podczas znieczulenia. Zastosowanie go powoduje zachowanie stabilności układu krążenia podczas operacji, umożliwiając jednocześnie szybką ekstubację.

Techniki znieczulenia do zabiegów kardiochirurgicznych uległy znacznej ewolucji. W latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych uważano, że tylko znieczulenie oparte na dużych dawkach analgetyków (techniki znieczulenia analgetycznego) jest w stanie zapewnić niezbędną stabilność układu krążenia. Konsekwencją tego była konieczność kilkunastogodzinnego stosowania wentylacji mechanicznej po każdej operacji. Klasycznym przykładem takiego podejścia jest pochodząca z tego okresu praca Hynynena i wsp. [4], w której zastosowano klasyczne metody znieczulenia analgetycznego, porównując ze sobą fentanyl i alfentanyl. Oba środki zostały podane podczas indukcji w dużych dawkach wystarczających do uzyskania utraty świadomości. W grupie znieczulanej fentanylem stosowano później wlew z szybkością 0,3 mcg kg^-1 min^-1(ponad 1 mg fentanylu na godzinę). Ogólna zastosowana dawka wyniosła średnio aż 110 mcg kg^-1 i pomimo tego u połowy chorych zanotowano śródoperacyjnie istotne zwyżki ciśnienia tętniczego. Pacjenci byli ekstubowani średnio w 14 godzin po zabiegu [4].

Od tego czasu nastąpiło wiele istotnych zmian. Kilkanaście lat temu nikt nie słyszał jeszcze o kardiochirurgii minimalnie inwazyjnej i zabiegach rewaskularyzacji naczyń wieńcowych bez krążenia pozaustrojowego, a zapotrzebowanie na zabiegi kardiochirurgiczne było nieporównywalnie mniejsze. Kiedy pojawiły się te nowe wyzwania, a zabiegi kardiochirurgiczne zaczęły być wykonywane masowo, we wczesnych latach dziewięćdziesiątych wprowadzono koncepcję tzw. szybkiej ścieżki ( fast-track cardiac surgery). Nastąpił też rozwój technik znieczulenia, umożliwiających szybką ekstubację w wybranych grupach chorych. Obecnie uważa się, że przy zachowaniu pewnych ściśle określonych zasad koncepcję „ fast-track” można zastosować u większości operowanych [5].

Schemat „ fast-track ” jest obecnie powszechnie akceptowany u chorych dorosłych. Nie dotyczy to jednak większości zabiegów kardiochirurgicznych u dzieci.

Populacja chorych kwalifikowanych obecnie do zabiegów kardiochirurgicznych jest starsza, a co za tym idzie – coraz częściej zabiegi wykonywane są u osób z licznymi obciążeniami, zaś reoperacje nie należą już do rzadkości [5]. Pomimo tych uwarunkowań, zastosowana śródoperacyjnie dawka fentanylu może zawierać się dziś zaledwie pomiędzy 10 a 25 mcg kg^-1, od 60 do 70% chorych bywa ekstubowanych poniżej 8 godzin po zabiegu, a śmiertelność może w tych warunkach wynosić zaledwie 1,1% [6].

Analiza piśmiennictwa dotycząca możliwych zastosowań remifentanylu u chorych poddanych zabiegom niekardiochirurgicznym wskazuje, że analgetyk ten jest bezpieczny dla układu krążenia. Podkreślają to zgodnie autorzy wielu prac [1, 2, 5, 7, 8, 9]. Pittarello i wsp. ocenili wpływ wstrzyknięcia remifentanylu w dawce 1 mcg kg^-1 min^-1 na serce w echokardiograficznym badaniu przezprzełykowym, nie stwierdzając istotnego upośledzenia kurczliwości [10]. Jeszcze dalej posunęli się Sprung i wsp., którzy poddali działaniu remifentanylu skrawki miokardium chorych ze skrajną kardiomiopatią (eksplantowane podczas transplantacji serca), stwierdzając brak negatywnego wpływu na kurczliwość i niezmienioną zdolność mięśniówki do reagowania na stymulację receptorów beta-adrenergicznych [11].

Camu i Royston zwracają jednak uwagę na fakt, iż dawki remifentanylu przekraczające 0,4 mcg kg^-1 min^-1 mogą powodować istotną hipotensję, szczególnie jeżeli są kojarzone z izofluranem lub propofolem [7]. Autorzy innych prac przedstawili poważne problemy hemodynamiczne, na które natrafili po zastosowaniu remifentanylu. Wang i wsp. połączyli pojedynczą dawkę remifentanylu z indukcją wziewną wysokimi stężeniami sewofluranu u dorosłych i przerwali swoje badania po przeanalizowaniu zaledwie czterech chorych, ponieważ w badanej grupie wystąpiły incydenty ciężkiej bradykardii, a nawet przypadek asystolii podczas indukcji [12]. Podobne spostrzeżenia poczynił Elliott, który wraz z zespołem rozpoczął badania nad różnymi szybkościami podaży remifentanylu podczas indukcji i był zmuszony je przerwać, ponieważ u badanych chorych pojawiły się istotne problemy hemodynamiczne [13]. Dane te stanowią ostrzeżenie, że remifentanyl jest silnie działającym środkiem, który powinien być stosowany z dużą ostrożnością.

Krążenie pozaustrojowe nie zmienia w sposób zasadniczy farmakokinetyki remifentanylu. Należy jedynie pamiętać, aby nie podawać tego opioidu po stronie tętniczej hemokoncentratora, jeżeli jest używany. Hemokoncentrator usuwa cząstki mniejsze niż 65 000 daltonów, podczas gdy cząsteczka remifentanylu ma wielkość około 412 daltonów, a więc jest łatwo usuwana przez to urządzenie. Zastosowanie remifentanylu po tętniczej stronie hemokoncentratora zwiększa zapotrzebowanie na remifentanyl o 82%. Zjawiska tego nie stwierdza się, jeżeli analgetyk stosowany jest po stronie żylnej, lub hemokoncentrator w ogóle nie jest stosowany [14].

Odmienne uwarunkowania dotyczą zastosowania remifentanylu w chirurgii klatki piersiowej. Najważniejszym problemem w torakoanestezji jest możliwość wystąpienia zaburzeń hemodynamicznych i oddechowych związanych z prowadzeniem wentylacji jednego płuca. Prowadzenie takiej wentylacji zapewnia dobre warunki operacyjne oraz zabezpiecza znieczulanego przed ewentualnym zakażeniem zdrowego miąższu. Zabiegi torakochirurgiczne wykonywane są u chorych z licznymi obciążeniami, a śmiertelność okołooperacyjna bywa u nich wyższa niż po zabiegach kardiochirurgicznych. Chorzy mogą być w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej oraz z obecnością dodatkowych obciążeń ogólnoustrojowych. Są oni z reguły ekstubowani natychmiast po zabiegu, jednak w okresie pooperacyjnym często występują incydenty hipoksji. Zabieg ma charakter resekcyjny, okaleczający, a powierzchnia oddechowa ulega zmniejszeniu. Problem bólu pooperacyjnego po torakotomii jest zagadnieniem niezwykle istotnym.

Wymienione uwarunkowania sprawiają, że remifentanyl nie wydaje się budzić szczególnego zainteresowania podczas dużych zabiegów torakochirurgicznych, a jego zastosowanie w takich warunkach jest sporadycznie opisywane w literaturze. Zupełnie odmiennie przedstawia się sytuacja podczas mniej inwazyjnych zabiegów torakochirurgicznych, podczas których zostaje wykorzystany tor wizyjny, a szczególnie podczas znieczulenia do bronchoskopii.

Kinetyka remifentanylu powinna umożliwiać głęboką śródoperacyjną analgezję i zarazem umożliwić szybką ekstubację chorych. Założenie to testowano w dwóch wieloośrodkowych badaniach, przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych i w Europie. Oceniano reakcję chorego w momentach wyzwalających najsilniejszą stymulację bólową podczas zabiegu kardiochirurgicznego. Okazało się, że remifentanyl zapewnia pełną stabilność układu krążenia we wszystkich krytycznych punktach czasowych procedury [2, 7].

Wiadomo, że indukcja znieczulenia wywiera depresyjny wpływ na układ krążenia u osób z chorobą wieńcową. Kazmaier i wsp. uważają, że przy zastosowaniu remifentanylu podczas indukcji wskaźnik sercowy może obniżyć się nawet o 25% w stosunku do wartości wyjściowych [15]. Goździk i wsp., którzy podczas zabiegów kardiochirurgicznych stosowali remifentanyl u chorych znieczulanych dożylnie propofolem, również zauważyli istotne statystycznie zwolnienie akcji serca oraz spadek rzutu minutowego serca po indukcji, pomimo iż badania te zostały przeprowadzone u chorych z dobrą funkcją lewej komory serca [16]. Herreods i wsp. porównali natomiast zastosowanie remifentanylu i fentanylu w warunkach znieczulenia propofolem u chorych z osłabioną kurczliwością mięśnia sercowego, stwierdzając porównywalne bezpieczeństwo obu metod na etapie indukcji znieczulenia, oraz lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego po maksymalnym rozwarciu mostka [17].

Reavley i wsp. porównali zastosowanie remifentanylu i fentanylu w warunkach znieczulenia propofolem podczas zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych. Okazało się, że reakcja stresowa była bardziej zahamowana po zastosowaniu remifentanylu, co uwidoczniło się w niższym zużyciu tlenu i niższych poziomach glikemii, pomimo porównywalnych wartości parametrów hemodynamicznych [18, 19].

Ciekawie przedstawiają się porównania remifentanylu z innymi analgetykami stosowanymi podczas znieczulenia do zabiegów kardiochirurgicznych. Howie i wsp. potwierdzają większą stabilność układu krążenia w pierwszym etapie znieczulenia przy porównaniu remifentanylu z fentanylem [20]. Zastosowanie remifentanylu w warunkach niewielkiej podaży izofluranu nie przyczyniło się do powstania jakichkolwiek różnic we wsparciu inotropowym, częstości występowania incydentów niedokrwienia mięśnia sercowego i użycia środków rozszerzających naczynia, w porównaniu z grupą chorych znieczulanych z zastosowaniem fentanylu [21]. Latham i wsp. porównywali zastosowanie wlewu remifentanylu i sufentanylu w znieczuleniu desfluranem, wykazując, że przy użyciu obu tych analgetyków można uzyskać zbliżone śródoperacyjne parametry hemodynamiczne, a następnie zbliżone czasy ekstubacji po zabiegach kardiochirurgicznych, jednak porównywalność grup w tej pracy zakłóca podpajęczynówkowe zastosowanie morfiny w grupie chorych znieczulanych z użyciem remifentanylu [22]. Michelsen i wsp., którzy przeprowadzili porównanie skuteczności znieczulenia wziewnego z suplementacją sufentanylem lub remifentanylem, zauważyli częstsze incydenty zbyt płytkiej anestezji w grupie znieczulanej sufentanylem [23].

Większość prac dotyczących zastosowania remifentanylu wskazuje na pełną użyteczność tego środka podczas prowadzenia znieczulenia do zabiegów kardiochirurgicznych. Remifentanyl okazał się w tych warunkach środkiem bezpiecznym. Zapewnia on stabilny przebieg znieczulenia i głęboką analgezję, nie wpływając depresyjnie na czynność układu krążenia.

Stabilny przebieg okresu pooperacyjnego jest równie ważny jak samo znieczulenie. Nie można więc analizować potencjalnych korzyści płynących z zastosowania remifentanylu w kardioanestezji bez udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy zastosowanie tego środka nie destabilizuje chorych w okresie następującym bezpośrednio po wykonanym znieczuleniu.

Kluczowym zagadnieniem okresu pooperacyjnego jest staranny wybór odpowiedniego czasu ekstubacji. Pooperacyjne niedokrwienie mięśnia sercowego zdarza się najczęściej w drugiej lub trzeciej godzinie od zakończenia reperfuzji i wielu autorów uważa, że ten okres musi upłynąć, aby można było bezpiecznie ekstubować chorych po zabiegach rewaskularyzacji naczyń wieńcowych wykonywanych z użyciem krążenia pozaustrojowego [5, 24, 25, 26, 27, 28]. Optymalne „okienko” dla ekstubacji obejmuje więc okres pomiędzy trzecią a piątą godziną od zakończenia reperfuzji, kiedy – jak się uważa – prawdopodobieństwo wystąpienia komplikacji, zarówno wczesnych jak i późnych, jest najmniejsze [28]. Okres pierwszych kilku godzin po zabiegu wymaga zastosowania skutecznej analgezji, której działanie nie będzie zbyt nasilone w późniejszym okresie pooperacyjnym. Zastosowanie analgetyku o takich właściwościach jak remifentanyl wydaje się być – teoretycznie – jednym z możliwych rozwiązań tego problemu [2, 24, 27].

W kardiochirurgii można się spotkać z bardzo agresywnymi technikami postępowania anestezjologicznego po wykonanym zabiegu, obejmującymi ekstubację na stole operacyjnym [29, 30]. Przykłady takiego podejścia można znaleźć w pracy Oxelbark i wsp., którzy przedstawili nieselekcjonowany materiał kolejnych 250 chorych poddanych różnym zabiegom kardiochirurgicznym w krążeniu pozaustrojowym, ekstubowanych w 10 minut po operacji. W tak dużej grupie badanej zdarzył się tylko jeden zawał okołooperacyjny, zaledwie 6% chorych wymagało przetoczenia krwi, a śmiertelność wyniosła 0,8% [30]. Należy też pamiętać, że opisano przeprowadzanie zabiegów kardiochirurgicznych (z pełną sternotomią pośrodkową) u przytomnych chorych w wysokim znieczuleniu zewnątrzoponowym [31].

Bowler i wsp. porównywali znieczulenie wziewne izofluranem z zastosowaniem remifentanylu (z podpajęczynówkową dawką morfiny) lub fentanylu. Autorzy uzyskali istotnie krótszy czas ekstubacji w grupie, gdzie stosowano remifentanyl (średnio 156 min), w stosunku do grupy, w której stosowano fentanyl (średnio 258 min) [32]. Podobną techniką znieczulenia (środki wziewne, porównanie remifentanylu i fentanylu) posługiwali się również Howie i wsp., nie stosowali oni jednak dokanałowo analgetyków i wyłączali środki wziewne po zakończeniu krążenia pozaustrojowego. Czas ekstubacji w obu grupach okazał się zbliżony, wynosząc średnio około 3,5 godziny [20]. Najistotniejsza różnica pomiędzy tymi pracami dotyczy liczebności badanych grup – Howie i wsp. prowadzili badania równocześnie w 16 ośrodkach, a łączna liczebność badanej grupy przekroczyła 300 chorych, zaś badania Bowlera i wsp. pochodziły z jednego ośrodka i dotyczyły stosunkowo niewielkiej populacji.

Inne badanie wieloośrodkowe dotyczyło porównania remifentanylu i fentanylu w warunkach znieczulenia propofolem. Badania przeprowadzono w 23 ośrodkach, zlokalizowanych w 10 różnych krajach. Tym razem średni czas ekstubacji w grupie, gdzie stosowano remifentanyl okazał się istotnie dłuższy w stosunku do czasu ekstubacji w grupie znieczulanej z użyciem fentanylu (5,1 godz. oraz 4,2 godz., p <0,006). Doniesienie to jest bardzo często cytowane przez innych autorów [33]. Niewiele mniejsze liczebnie były badania Geislera i wsp., którzy w grupie 141 chorych badali zastosowanie różnych schematów analgezji pooperacyjnej po zabiegach z użyciem remifentanylu [34]. W zależności od zastosowanego schematu uzyskali oni czasy ekstubacji od 6 do 8 godzin. Tak późne czasy ekstubacji można tłumaczyć dużymi dawkami remifentanylu i morfiny, stosowanymi w okresie pooperacyjnym.