© Borgis - Nowa Stomatologia 2/2002, s. 99-104
Marta Kurzeja, Ewa Grabowska, Monika Grabowska, Maria Kostro, Katarzyna Sierawska, Jan Kowalski
Ocena stanu tkanek przyzębia i potrzeb leczniczych u chorych po przeszczepieniu serca
The evaluation of periodontal tissues and treatment needs in patients after heart transplantation
ze Studenckiego Koła Naukowego przy Zakładzie Chorób Błon Śluzowych i Przyzębia IS AM w Warszawie
Opiekun Koła: lek. stom. Jan Kowalski
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n.med. Renata Górska
WSTĘP
Przełomem w transplantologii było wprowadzenie w 1978 roku do praktyki klinicznej preparatów immunosupresyjnych, między innymi cyklosporyny A (CsA) (1).
Lek ten znalazł zastosowanie również w terapii chorób autoimmunologicznych oraz w chorobie hemolitycznej noworodków (2). Mimo wielu zalet leczeniu towarzyszą efekty uboczne, takie jak hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, choroby limfoproliferazyjne, nadmierne owłosienie skóry, nadciśnienie oraz przerost dziąseł (3, 4).
Lekopochodny przerost dziąseł stanowi w nowej klasyfikacji chorób przyzębia wg AAP oddzielną jednostkę chorobową. Oprócz leków immunosupresyjnych wywołują go również blokery kanału wapniowego i leki przeciwdrgawkowe (5).
Częstość występowania przerostu dziąseł u osób przyjmujących cyklosporynę A oceniana jest, zależnie od autorów, na 0-80% (6, 7, 8, 9, 10, 11). Przyjmuje się, że przeciętnie przerost dotyczy 25-30% chorych regularnie przyjmujących lek (5, 12) i pojawia się zwykle w ok. 3 miesiące po rozpoczęciu terapii. Częściej dotyczy kobiet oraz osób młodych (5, 11, 12, 13, 14).
Pierwszym pojawiającym się w jamie ustnej objawem ubocznym, towarzyszącym terapii cyklosporyną A, są parestezje i nadwrażliwość warg, które ustępują po kilku tygodniach. Po około 3 miesiącach pojawia się włóknisty rozrost, obejmujący początkowo brodawkę międzyzębową, z czasem rozprzestrzeniający się na dziąsło brzeżne – zwłaszcza w odcinku przednim szczęki i żuchwy (15, 16, 25). Dziąsło jest bladoróżowe, o drobnogroszkowatej powierzchni. Utrata kości i przyczepu łącznotkankowego nie są charakterystyczne dla tej jednostki (5).
Sprzeczne są doniesienia dotyczące zależności między dawką lub poziomem cyklosporyny we krwi a intensywnością objawów. Niektórzy autorzy stwierdzili, że przerosty są bardziej wyraźne u osób przyjmujących wyższe dawki leku (17, 18, 19) lub u osób u których całkowita dawka podanej cyklosporyny była większa (15). Według Rump wartością decydującą dla ryzyka wystąpienia przerostu jest stężenie cyklosporyny we krwi – poziomem krytycznym miałaby być wartość 400 ng/ml (16). Kolejne doniesienia nie potwierdzają zależności między dawką lub stężeniem leku we krwi ani w płynie kieszonki dziąsłowej, a wielkością przerostów (4, 8, 9, 11, 15, 20, 21, 22, 23, 24).
Stwierdzono również zmienną osobniczo podatność na występowanie przerostu (2). Jedną z przyczyn może być genetycznie uwarunkowana oporność subpopulacji fibroblastów na działanie cyklosporyny (26). Prowadzono również badania dotyczące związku pomiędzy występowaniem przerostów i antygenami układu HLA. Opisano prawdopodobną zależność dla HLA-B37 i HLA-DR1 (17, 22, 27). Stwierdzono także, że im większa zgodność haplotypów dawcy i biorcy pod względem antygenów układu zgodności tkankowej, tym mniejsze ryzyko wystąpienia przerostu dziąseł. Podobną zależność stwierdzono wcześniej w odniesieniu do spowodowanego przez CsA włóknienia nerek (28, 29).
W badaniu histopatologicznym polekowego przerostu dziąseł wykazuje się pogrubienie nabłonka i jego podścieliska łącznotkankowego. W nabłonku stwierdza się przerost i akantozę komórek warstwy kolczystej, natomiast w tkance łącznej zwiększoną ilość fibroblastów i kolagenu, jak również naczyń krwionośnych. Poza tym występuje nacieczenie podścieliska łącznotkankowego komórkami plazmatycznymi (16, 25).
Od lat prowadzone są badania nad patomechanizmem, w jakim leki wywołują zmiany w przyzębiu.
Cyklosporyna powoduje rozplem fibroblastów, pobudzając ich proliferację. Jednocześnie wpływa na ilość macierzy pozakomórkowej – nasila odkładanie proteoglikanów i kolagenu (przede wszystkim typu I) (16, 28, 30, 31, 32, 33, 34). Jest to skutkiem zahamowania czynności kolagenazy i innych metaloproteinaz (3) oraz wzmożenia produkcji i odkładania białek podścieliska łącznotkankowego.
Za zmiany aktywności enzymatycznej odpowiedzialne są liczne cytokiny i czynniki wzrostu, których ekspresja jest modyfikowana przez cyklosporynę –m.in. TGF?b, IL-6, PDGF, KGF, TNF-a (35). Podobne mechanizmy odpowiadają również za włóknienie obserwowane m.in. w nerkach i płucach (36, 37).
| | Nasilają | Hamują |
| Proliferacja komórek nabłonka | | TGF-b |
| Proliferacja fibroblastów | IL-6, TGF-b | |
| Aktywność metaloproteinaz | TNF-a | TGF-b |
| Synteza kolagenu | TGF-b | TNF-a, IL-6 |
Poza wywoływaniem przerostu tkanki łącznej cyklosporyna A moduluje również przebieg samej reakcji zapalnej. Powoduje obniżenie odpowiedzi komórkowej – hamuje limfocyty T pomocnicze, blokuje wytwarzanie IL?1 przez makrofagi oraz receptorów dla tej interleukiny na błonie komórkowej limfocytów T, prowadząc do zahamowania produkcji IL-2, a także hamuje odpowiedź limfocytów T na IL-2. Mechanizmy te powodują w rezultacie supresję limfocytów T. Poprzez zaburzenie syntezy IFNg przez limfocyty T powoduje również zahamowanie funkcji komórek NK. Natomiast sprzeczne są doniesienia dotyczące wpływu cyklosporyny na odpowiedź humoralną (2).
Nie do końca poznany został wpływ cyklosporyny na metabolizm i morfologię kości. Prawdopodobnie zahamowanie odpowiedzi komórkowej, cytotoksyczności fibroblastów oraz aktywności osteoklastów zapobiega utracie kości (16). Z drugiej strony, istnieją doniesienia o zahamowaniu proliferacji osteoblastów, mitogenezy i zmniejszeniu poziomu fosfatazy zasadowej u osób przyjmujących cyklosporynę.
Nie udało się dotychczas wyjaśnić roli bakterii płytki nazębnej w powstawaniu przerostów dziąseł (12). Obecność płytki może mieć istotne znaczenie dla stopnia ich nasilenia, lecz nawet bardzo skrupulatne jej usuwanie nie jest w stanie całkowicie zapobiec rozwojowi zmian (4). Niektórzy autorzy kwestionują znaczenie płytki w patogenezie lekopochodnego przerostu dziąseł, sugerując że obserwowana poprawa stanu klinicznego po usunięciu złogów nazębnych związana jest jedynie z eliminacją zapalnej komponenty przerostu (4).
CEL PRACY
Sprzeczne doniesienia dotyczące patomechanizmu przerostu dziąseł indukowanego przyjmowaniem CsA oraz narastający problem opieki periodontologicznej nad pacjentami po zabiegach przeszczepienia narządów, skłoniły autorów do oceny stanu przyzębia i potrzeb leczniczych u pacjentów po przeszczepieniu serca w zależności od dawki przyjmowanych leków immunosupresyjnych, czasu jaki upłynął od przeszczepu, wieku i płci pacjentów oraz miejscowych czynników ryzyka zapalenia przyzębia.
MATERIAŁ I METODY
Badania przeprowadzono w Zakładzie Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia Akademii Medycznej w Warszawie. Do badania zakwalifikowano 21 członków Warszawskiego Koła Stowarzyszenia Transplantacji Serca w wieku 11-68 lat (średnia 49,8, mediana 56 lat) – 7 kobiet i 14 mężczyzn. Wszyscy z nich mieli wykonany zabieg przeszczepienia serca w okresie 9-128 miesięcy (średnio 54,9 miesiąca) przed badaniem i w chwili obecnej przyjmują leki immunosupresyjne – głównie cyklosporynę A, azatioprynę i Cellcept. Z badań wyłączono osoby z bezzębiem.
Przeprowadzono szczegółowe badanie podmiotowe, uwzględniające m.in. wiek, płeć, występowanie choroby w rodzinie, palenie tytoniu, narażenie na stres. Szczególną uwagę zwracano na datę i przyczynę przeszczepu, współistniejące choroby ogólne oraz przyjmowane leki, zwłaszcza immunosupresyjne.
Badanie przedmiotowe obejmowało ocenę liczby zachowanych zębów oraz pomiar podstawowych parametrów klinicznych stosowanych w badaniu periodontologicznym (głębokość kieszonek przyzębnych i stopień utraty przyczepu łącznotkankowego [w mm], uproszczony procentowy wskaźnik płytki oraz krwawienia, ruchomość zębów i stopień objęcia furkacji). Przeprowadzono również analizę potrzeb leczniczych tkanek przyzębia, posługując się wskaźnikiem CPITN.
Wyniki badań głębokości kieszonek przyzębnych oraz utraty przyczepu łącznotkankowego analizowano biorąc pod uwagę: wartości maksymalne dla danego pacjenta (PDm, CALm), wartości uzyskane przy zębie uznanym za dotknięty uszkodzeniem przyzębia w największym stopniu (ocena na podstawie pomiarów głębokości kieszonki, utraty przyczepu, krwawienia przy zgłębnikowaniu i rozchwiania – PDz i CALz), wartość średnią dla danego pacjenta (PDś i CALś) oraz średnią wartość wyników pomiarów na powierzchniach stycznych (PDst, CALst). Do wprowadzenia tego ostatniego wskaźnika skłonił autorów fakt częstszego i wcześniejszego przerostu brodawek dziąsłowych niż pozostałej części dziąsła brzeżnego. Ponadto oceniano różnicę między wartością głębokości kieszonki i utraty przyczepu w każdym punkcie pomiarowym.
Analizy statystycznej dokonywano posługując się współczynnikiem korelacji liniowej Pearsona oraz testem t-Studenta, za istotny statystycznie przyjmując poziom p <0,05.
WYNIKI
Tabela 1 przedstawia występowanie czynników ryzyka w badanej grupie. Wśród 21 zbadanych osób tytoń paliło 4 osoby, 6 osób uznano za narażone na stres. Żaden z pacjentów nie zgłaszał rodzinnego występowania choroby. Wszyscy badani przyjmowali leki immunosupresyjne, w tym 19 cyklosporynę A w dawkach 30-375 mg/dobę (średnio 194 mg/dobę), 12 azatioprynę, 5 Cellcept, 9 Encorton lub inne preparaty sterydowe.
Tabela 1. Występowanie czynników ryzyka w badanej grupie.
| Czynnik ryzyka | Liczba pacjentów |
| Palenie tytoniu | 4 |
| Narażenie na stres | 6 |
| Rodzinne występowanie choroby przyzębia | 0 |
Leki immunosupresyjne
mmCyklosporyna A
mmAzatiopryna
mmCellcept
mmEncorton | 21
19
12
5
9 |
Tabela 2. Wyniki badania podmiotowego.
| Wskaźnik | Zakres | Średnio |
| Utrata zębów | 0-23 | 10,8 |
| Wskaźnik płytki [%] | 31-100 | 63% |
| Wskaźnik krwawienia [%] | 0-90% | 25% |
| Ruchomość zębów | 0-3 | 1,26 |
| Objęcie furkacji | 0-3 | 0,58 |
| CPITN | 1,83-4 | 2,59 |
| Pomiary PD, CAL
i PD-CAL [mm] | Wartości maksymalne | PDm | 2,17-11 mm | 3,6 mm |
| CALm | 0-7 mm | 4,02 mm |
| Ząb o najgorszym stanie przyzębia | PDz | 1-11 mm | 3,23 mm |
| CALz | 0-7 mm | 3,77 mm |
| PDz-CALz | -4,5-11 mm | -0,5 mm |
| Średnia dla wszystkich zębów | PDś | 1,19-4,4 mm | 2,03 mm |
| CALś | 0-4,88 mm | 2,35 mm |
| PDś-CALś | -2,8-3,42 mm | -0,3 mm |
| Średnia dla pomiarów na powierzchniach stycznych | PDst | 1,14-5,21 mm | 2,18 mm |
| CALst | 0-4,75 mm | 2,17 mm |
| PDst-CALst | -2,7-3,59 mm | 0,01 mm |
W tabeli 2 przedstawiono wyniki badania przedmiotowego. Głębokość kieszonek, utrata przyczepu łącznotkankowego i różnica między nimi przedstawiona jest w czterech wprowadzonych wariantach – zależnie od liczby i lokalizacji miejsc uwzględnianych w obliczeniach. Stwierdzono dużą utratę zębów – wynosiła ona w badanej grupie od 0 do 23 zębów, średnio 10,8 zęba. Wskaźnik płytki wahał się od 31 do 100%, średnio wynosząc 63%. Wskaźnik krwawienia wynosił od 0 do 90%, średnio 25%. Wysokie były również wartości CPITN – średnio wskaźnik wynosił 2,59. Wskaźnik potrzeb leczniczych TN nie osiągał poziomu poniżej 2, co oznacza, że wszyscy badani pacjenci wymagają instruktażu higieny jamy ustnej i profesjonalnego usunięcia złogów nad- i poddziąsłowych.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Morgan J.D.T. et al.: Cyclosporin, Nifedipine and gingival hyperplasia: a randomized controlled study. Transpl. Int. 1994, 7 [suppl 1], 320-321. 2. Charazińska-Carewicz K. i wsp.: Zastosowanie niektórych leków immunosupresyjnych i ich wpływ na błonę śluzową jamy ustnej. Czas. Stomat. 1998, 51, 650-652. 3. Silva H.C. et al.: The effect of cyclosporin A on the activity of matrix metalloproteinases during the healing of rat molar extraction wounds. Arch. Oral. Biol. 2001, 46, 875-9. 4. Seymour R.A., Smith D.G.: The effect of a plaque control programme on the incidence and severity of cyclosporin-induced gingival changes. J. Clin. Periodontol. 1991, 18, 107-110. 5. Górska R., Borakowska-Siennicka M.: Choroby dziąseł. [W:] Choroby przyzębia. Górska R. (red.). Dział Wydawnictw Akademii Medycznej w Warszawie, Warszawa 2001; 46, 52-54. 6. Dongari-Bagtzoglou A. et al.: Drug-induced gingival overgrowth. Oral Med. Oral Surg. Oral Pathol. 1993, 76, 543-548. 7. Ghio L. et al.: Advantages of cyclosporine as sole immunosuppressive agent in children with transplanted kidneys. Transplantation 1992, 54, 834-838. 8. Pernu H.E. et al.: Gingival overgrowth among renal transplant recipients and uremic patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1993, 8, 1254-1258. 9. Seymour R.A., Jacobs D.J.: Cyclosporin and the gingival tissues. J. Clin. Periodontol. 1992, 19, 1-11. 10. Slavin J., Taylor J.: Cyclosporin, nifedipine and gingival hyperplasia. Lancet 1987, 26, 739. 11. Węgorska D., Syryńska M.: Przerost dziąseł – gingivitis hyperplastica – jako efekt uboczny leczenia cyklosporyną A (CsA, CyA). Mag Stomatol 1994, 4, 18-21. 12. Hefti A. et al.: Gingival overgrowth in cyclosporine A-treated multiple sclerosis patients. J. Periodontol. 1994, 65, 744-749. 13. Tyldesley W.R., Rotter E.: Gingival hyperplasia induced by cyclosporin-A. Br. Dent. J. 1984, 157, 305-309. 14. Seymour R.A., Heasman P.A.: Drugs and periodontium. J. Clin. Periodontol. 1988, 15, 1-16. 15. Radwan-Oczko M. et al.: Stopień i rozległość przerostu dziąseł u chorych po przeszczepie nerki leczonych cyklosporyną A. Czas. Stomat. 1996, 49, 824-829. 16. Rump Z.: Modelowane lekami zapalenia dziąseł i przyzębia. [W:] Periodontologia kliniczna. Część 1. Wierzbicka M. (red.). Wydawnictwo Sanmedia, Warszawa 1992, 121-126. 17. Somacarrera M.L. et al.: Factors related to the incidence and severity of cyclosporin-induced gingival overgrowth in transplant patients. A longitudinal study. J. Periodontol. 1994, 65, 671-675. 18. McGaw T. et al.: Cyclosporin-induced gingival overgrowth; correlation with dental plaque scores, gingivitis scores and cyclosporin levels in serum and saliva. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1987, 64, 293-297. 19. Seymour R.A. et al.: The comparative effects of azathioprine and cyclosporin on some gingival health parameters of renal transplant patients. A longitudinal study. J. Clin. Periodontol.. 1987, 14, 610-3. 20. Thomason J. et al.: The prevalence and severity of cyclosporin and nifedipine-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol. 1993, 20, 37-40. 21. Pernu H.E. et al.: Gingival overgrowth among renal transplant recipients related to immunosuppressive medication and possible local background factors. J. Periodontol. 1992, 63, 548-53. 22. Thomason J.M. et al.: Determinants of gingival overgrowth severity in organ transplant patients. An examination of the role of HLA phenotype. J. Clin. Periodontol. 1996, 23, 628-34. 23. Daly C.D.: Resolution of cyclosporin A (CsA)-induced gingival enlargement following reduction in CsA dosage. J. Clin. Periodontol. 1992, 19, 143-145. 24. Morgan J.D.T. et al.: Drug-induced gingival overgrowth and class II major histocompatibility antigens. Transplantation 1994, 57, 1811-1823. 25. Mariani G. et al.: Ultrastructural and histochemical features of the ground substance in cyclosporin A-induced gingival overgrowth. J. Periodontol. 1996, 67, 21-27. 26. Tipton D.A. et al.: Fibroblast heterogeneity in collagenolytic response. J. Cell. Biochem. 1991, 46, 152-165. 27. Margiotta V. et al.: Cyclosporin- and nifedipine-induced gingival overgrowth in renal transplant patients: correlations with periodontal and pharmacological parameters, and HLA-antigens. J. Oral Pathol. Med. 1996, 25, 128-34. 28. Thomas D.W. et al: Risk factors in the development of cyclosporine-induced gingival overgrowth. Transplantation. 2000, 69, 522-6. 29. Bouwes Bavinck J.N. et al.: Relation between skin cancer and HLA antigens in renal-transplant recipients. N. Engl. J. Med. 1991, 325, 843-8. 30. O´Valle F. et al.: Immunohistochemical study of 30 cases of cyclosporin A-induced gingival overgrowth. J. Periodontol. 1994, 65, 724-30. 31. Seymour R.A. et al.: The pathogenesis of drug-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol.. 1996, 23, 165-75. 32. Żebrowski E.J. et al.: Comparative metabolism of 3H-glucosamine by fibroblasts populations exposed to cyclosporine. J. Periodontol. 1994, 65, 565-567. 33. Nurmenniemi P.K. et al.: Mitotic activity of keratinocytes in nifedipine- and immunosuppressive medication-induced gingival overgrowth. J. Periodontol. 2001, 72, 167-73. 34. James J.A. et al.: The effects of culture environment on the response of human gingival fibroblasts to cyclosporine A. J. Periodontol. 1995, 66, 339-344. 35. Williamson M.S. et al.: Cyclosporine A upregulates interleukin-6 gene expression in human gingiva: possible mechanism for gingival overgrowth. J. Periodontol. 1994, 65, 895-903. 36. Shin G.T. et al.: In vivo expression of transforming growth factor-beta1 in humans: stimulation by cyclosporine. Transplantation. 1998, 65, 313-8. 37. James J.A. et al.: Gingival fibroblast response to cyclosporin A and transforming growth factor beta 1. J. Periodontal. Res. 1998, 33, 40-48. 38. Montebugnoli L. et al.: Cyclosporin-A-induced ginigval overgrowth in heart transplant patients. A cross-sectional study. J. Clin. Periodontol. 1996, 23, 868-872. 39. Wondimu B. et al.: Renal function in cyclosporine-treated pediatric renal transplant recipients in relation to gingival overgrowth. Transplantation 1997, 64, 92-96. 40. Hall E.E.: Pevention and treatment considerations in patients with drug-induced gingival enlargement. Curr. Opin. Periodontol. 1997, 4, 59-63.
