© Borgis - Nowa Stomatologia 1/2004, s. 43-45
Wojciech Kamysz1, Marcin Okrój2, Jerzy Łukasiak1, Anna Kędzia3
Histatyny – białka ślinowe bogate w histydynę
Histatins – histidine-rich salivary proteins
1 z Katedry i Zakładu Chemii Fizycznej, Wydziału Farmaceutycznego, Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik: prof. dr hab. Jerzy Łukasiak
2 z Zakładu Biologii Komórki, Międzyuczelnianego Wydziału Biotechnologii,
Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik Zakładu: dr hab. Jacek Bigda, prof. AMG
3 z Zakładu Mikrobiologii Jamy Ustnej, Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik Zakładu: dr hab. Anna Kędzia, prof. AMG
WPROWADZENIE
Ślina stanowi płynne środowisko jamy ustnej w skład którego wchodzi poza wodą (99%), szereg związków nieorganicznych i organicznych (1). Do nieorganicznych składników śliny należą kationy (sodu, potasu, wapnia, magnezu i in.) oraz aniony (fluorkowe, chlorkowe, fosforanowe, węglanowe i in.). Ślina zawiera też dużą grupę związków organicznych, z których najważniejsze to białka i peptydy oraz niebiałkowe substancje azotowe (mocznik, kreatynina, kwas moczowy, aminokwasy), węglowodany, lipidy.
Spośród związków o charakterze peptydowym występujących w ślinie wyróżnić można dużą grupę peptydów przeciwdrobnoustrojowych będących nieswoistymi czynnikami obronnymi jamy ustnej. Związki te zwane endogennymi antybiotykami peptydowymi należą do jednych z najstarszych ewolucyjnie elementów obrony nieswoistnej organizmu przed patogenami. Są one powszechne w całym taksonie Eucaryota, począwszy od pierwotniaków aż do ssaków naczelnych (2). U wyższych organizmów występują na powierzchniach eksponowanych do środowiska zewnętrznego takich jak błony śluzowe układu pokarmowego, oddechowego, moczopłciowego, w jamie ustnej oraz na skórze. Ponadto peptydy przeciwdrobnoustrojowe produkowane są przez neutrofile (3). Ich mechanizm działania polega zazwyczaj na wiązaniu się z błoną komórkową drobnoustroju i jej permeabilizacji (4). Powstanie porów w błonie prowadzi do niekontrolowanego przemieszczenia się jonów i związków organicznych, ucieczki ATP, napływu wody i ostatecznie śmierci komórki. Niektóre peptydy, takie jak attacyny, defensyny, PR-39 czy buforyny są w stanie wywołać śmierć drobnoustroju w sposób niezależny od permeabilizacji błony (5-8).
W ślinie wykazano obecność kilku grup peptydów i białek przeciwdrobnoustrojowych. Należą do nich m.in. mucyny, białka bogate w prolinę (PRPs), cystatyny, staternyn oraz niskocząsteczkowe białka z rodziny histatyn. O ile mucyny, cystatyny i stateryny mogą występować również we łzach, wydzielinie nosowej czy pocie to PRPs i histatyny są peptydami charakterystycznymi wyłącznie dla śliny (9).
HISTATYNY
Histatyny swoją nazwę zawdzięczają znacznemu udziałowi aminokwasu histydyny w swojej strukturze pierwszorzędowej. Syntetyzowane są przez komórki przewodów wyprowadzających ślinianek: przyusznej i podżuchwowej. Obecnie znanych jest 12 peptydów zaliczanych do grupy histatyn (10). Wszystkie one nie przekraczają wielkości 4 kDa, a w strukturze pierwszorzędowej obok aminokwasu histydyny obserwuje się duży udział reszt lizyny i argininy. Słaby charakter amfifilowy i brak mostków disulfidowych wyróżnia histydyny spośród innych grup peptydów przeciwdrobnoustrojowych (11). Histatyna 1, 3 oraz 5 stanowią około 80% wszystkich histatyn w ślinie (ryc. 1) (10). Stężenie tych trzech związków waha się w granicach od 50-425 mg/ml (12). Histatyna 1 i 3 są kodowane przez dwa blisko spokrewnione geny HIS1 i HIS2 (13). Uważa się, iż pozostałe histatyny nie mają własnych genów i są produktami proteolizy histatyn 1 oraz 3, tudzież alternatywnego składania transkryptu (histatyna 5).
Ryc. 1. Struktura pierwszorzędowa wybranych histatyn (10).
PRZECIWDROBNOUSTROJOWE WŁAŚCIWOŚCI HISTATYN
Przypuszcza się, że jedną z głównych funkcji histatyn w jamie ustnej jest zapobieganie powstawaniu grzybic. Hipoteza ta została poparta obserwacją, iż u pacjentów zakażonych wirusem HIV, u których dochodzi do oportunistycznych zakażeń jamy ustnej grzybami z rodzaju Candida notuje się obniżony poziom histatyn w ślinie (14). Podobnie, pacjenci cierpiący na zespół Sjogrena, gdzie dochodzi do autoimmunizacji gruczołów zewnątrzwydzielniczych, przejawiają wyższą zapadalność na grzybice jamy ustnej (15). Podobny problem występuje u pacjentów z niedoborami odporności oraz u biorców przeszczepów po immunosupresji. W badaniach in vitro udowodniono przeciwgrzybicze właściwości histatyn wobec grzybów z rodzaju Candida, Cryptococcus, Aspergillus (15-17) oraz wobec bakterii Streptococcus mutans i Porphyromonas gingivalis (18). Histatyny w przeciwieństwie do konwencjonalnych leków przeciwgrzybiczych (np. z grupy azoli) wykazują niską toksyczność. W ograniczonym też stopniu powodują powstawanie opornych szczepów grzybów.
MECHANIZM DZIAŁANIA HISTATYN
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Edgar W.M.: Saliva: its secretion, composition and functions. Br. Dent. J. 1992, 172:305-312. 2. Gaby J.E.: Ubiquitous natural antibiotics. Science 1994, 264:373-4. 3. Lehrer R.I., Ganz T.: Antimicrobial peptides in mammalian and insects host defence. Curr. Opin. Immunol. 1999, 11:23-27. 4. Chmiel D.: Mode of action of antimicrobial peptides. Post. Biol. Kom., suppl. 2001, 16:261-273. 5. Carlsson A. et al.: Attacin – an insect immune protein-binds LPS and triggers the specific inhibition of bacterial outer-mambrane protein synthesis Microbiology 1998, 114:2179-2188. 6. Boman H.G. et al.: Mechanism of action on Escherichia coli of cecropin P1 and PR-39, two antimicrobial peptides from pig intestine. Infect. Immun. 1993, 61:2978-2984. 7. Bateman A. et al.: The effect of HP-1 and related neutrophil granule peptides on DNA synthesis in HL-60 cells. Regul. Pept. 1991, 13:135-143. 8. Park C.B. et al.: Mechanism of action of the antimicrobial peptide buforin II: buforin II kills microorganisms by penetrating the cell membrane and inhibiting cellular functions. Biochem. Biophys. Res. Commun 1998, 244(1):253-7. 9. Schenkels L.C. et al.: Biochemical composition of human saliva in relation to other mucosal fluids. Crit. Rev. Oral Biol. Med. 1995, 6(2):161-75. 10. Tsain H., Bobek L.A.: Human salivary histains: promising anti-fungal therapeutic agents. 1998, 9(4): 480-497. 11. Nibbering P.H. et al.: Antimicrobial peptides: therapeutic potential for the treatment of C andida infections. Expert Opin/ Investing Drugs 2002, 11(2):309-18. 12. Lal K. et al.: Pilot study comparing the salivary carionic protein concentrations in healthy adults and AIDS patients: correlation with antifungal activity. J. Acquir Immune Defic. Syndr. 1992, 5(9):904-14. 13. Sabatini L.M., Azen E.A.: Histatins, a family of salivary histidine-rich proteins, are encoded by at least two loci (HIS1 and HIS2). Biochem Biophys Res. Commun. 1989, 160(2):495-502. 14. Mandel I.D. et al.: Longitudinal study of parotid saliva in HIV-1 infection. J. Oral Pathol. Med. 1992, 21(5):209-13. 15. Abraham C.M. et al.: Evaluation of the levels of oral Candida in patients with Sjogren´s syndrome. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 1998, 86(1):65-8. 16. Helmerhorst E.J. et al.: Amphotericin B – and fluconazole-resistant Candida spp., Aspergillus fumigatus, and other newly emerging pathogenic fungi are susceptible to basic antifungal peptides. Antimicrob. Agents Chemothe. 1999, 43(3):702-4. 17. Nikawa H. et al.: Antifungal activity of histatin-5-againts non-albicans Candida species. Oral Microbiol. Immunol 2001, 16(4):250-2. 18. Mac Kay B.J. et al.: Growth-inhibitory and bactericidal effects of human parotid salivary histidine-rich polypeptides on Streptococcus mutans. Infect. Immun. 1984, 44(3):695-70. 19. Ganz T, Lehrer R.I.: Antibiotic peptides from higher eukaryotes: biology and application. Molecular Medicine Today 1999, 5:292-297. 20. Tsai H., Bobek L.A.: Salivery histatin 5 is an inhibitor of both host and bacterial enzymes implicated in periodontal disease. Infect. Immun. 2001, 69(3):1402-8. 21. Helerhorst E.J. et al.: Salivary histatin 5 is an inhibitor of both host and bacterial enzymes implicated in periodontal disease. Infect. Immun. 2001, 69(3):1402-8. 22. Koshlukova S.E. et al.: Salivary histatin 5 induces non-lytic release of ATP from Candida albicans leading to cell death. J. Biol. Chem. 1999, 274(27):18872-9. 23. Helmerhorst E.J. et al.: The human salivary peptide histatin 5 exerts ist antifungal activity through the formation of reactive exygen species. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(25):14637-42. 24. Richardson C.F. et al.: The influence of histatin-5 fragments on the mineralization of hydroxyapatite. Arch. Oral. Biol. 1993, Nov, 38(11):997-1002. 25. Lamkin M.S., Oppenheim F.G.: Structural features of salivary function. Crit. Rev. Oral Biol. Med. 1993, 4(3-4):251-9. 26. Gusman H. et al.: Salivary histatin 5 is an inhibitor of both host and bacterial enzymes implicated in periodontal disease. Infect. Immun. 2001, 69(3):1402-8. 27. Sugiyama K. et al.: Rapid purification and characterization of histatins (histidine-rich polypeptides) from human whole saliva. Arch. Oral Biol. 1990, 35(6):415-9.
