© Borgis - Nowa Pediatria 1/2007, s. 18-26
*Leszek Szablewski1, Maciej Masewicz2, Barbara Grytner-Zięcina1
Zaburzenia metabolizmu powodowane mutacjami i rola diety jako terapii. II. Mukowiscydoza
Metabolic disorders due to mutations and role of a diet as a mode of therapy. II. Mucoviscidosis
1Zakład Biologii Ogólnej i Parazytologii
Kierownik Zakładu: prof. nadzw. dr hab. Barbara Grytner-Zięcina
2Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Biologii Ogólnej i Parazytologii, Centrum Biostruktury, Akademia Medyczna w Warszawie
Opiekun Koła: dr Monika Turkowicz
Streszczenie
Mucoviscidosis is a genetic illness. In Poland, every year, about 150 new cases of mucovisicdosis is recognized in live born newborns. Mucovisicdosis is due to mutations in gene CFTR. Diet, however plays an important role in strategy of therapy, is treated only as supplement of therapy in mucovisicdosis.
WSTĘP
Na ślady chorób o niewyjaśnionej etiologii natrafiamy w dalekiej przeszłości. Najstarsze kroniki i annały z okresu średniowiecza opisują objawy niezrozumiałych wówczas chorób. Dopiero w XX stuleciu, po pierwszych osiągnięciach genetyki molekularnej, ludzie rozpoczęli żmudną pracę nad zrozumieniem i wyjaśnieniem powstawania zaburzeń, nazywanych wspólnie chorobami genetycznymi.
Jedną z takich chorób, będącą efektem zaburzenia genetycznego, jest mukowiscydoza. Ze względu na częstość występowania, jest jedną z najczęściej występujących chorób genetycznych wśród przedstawicieli rasy białej, jak również z powodu ciężkich patologii, stanowi ona dość poważny problem. W Polsce rodzi się każdego roku około 150 dzieci chorych na mukowiscydozę. Chorzy na mukowiscydozę są poddawani kompleksowemu leczeniu, w którym dieta, mimo iż jest ważnym ogniwem strategii terapeutycznej, stanowi jedynie uzupełnienie i pełni rolę wspomagającą.
Być może w przyszłości nowe metody leczenia będą powoli zastępowały klasyczne sposoby zapobiegania konsekwencjom zaburzeń molekularnych. Jednak wydaje się, że ze względu na wysoki koszt nowych metod terapeutycznych oraz wciąż duże trudności w ich zastosowaniu, leczenie żywieniowe nieprędko straci na znaczeniu.
GEN CFTR ORAZ BIAŁKO CFTR
Gen CFTR został sklonowany w roku 1989. Obecnie wiadomo, że gen ten jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 7. Zajmuje obszar ponad 250 kpz, zawiera 27 eksonów kodujących 1480 aminokwasów (1). Wielkość eksonów waha się od 38 do 724 nukleotydów (2).
Białko CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane regulator) regulowane przez cAMP składa się z sześciu domen transbłonowych (3, 4). Jest to białko transportowe należące do rodziny białek ABC (ang. ATP – binding cassette). Mimo, iż podstawową rolą białka CFTR jest przenoszenie elektrolitów (zwłaszcza jonów chlorkowych) przez błony komórkowe, to na pewno pełni jeszcze inne funkcje. Wiadomo, że transportuje duże molekuły, reguluje inne fluktuacje błonowe, natomiast u chorych występują zaburzenia przepływu wody. Białko CFTR jest kanałem błonowym uzyskującym energię potrzebną do zmiany swej konfiguracji z hydrolizy ATP. Reguluje także funkcje innych białek błonowych. Najlepiej poznany jest me-chanizm oddziaływania na nabłonkowy kanał Na+ wrażliwy na amilotyd (EnaC). Mutacje w genie CFTR u chorych na mukowiscydozę nieodmiennie prowadzi do zwiększonego wydzielania jonów Na+ do przestrzeni układu oddechowego, ale nie do kanalików potowych (5).
ANALIZA MUTACJI W OBRĘBIE GENU CFTR
Mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis, CF, zwłóknienie torbielowate) jest najczęściej występującą chorobą autosomową, monogenową i dotyczy 1:2 000 żywo urodzonych dzieci. Częstość występowania tej potencjalnie letalnej choroby jest różna: w populacji duńskiej choruje na nią jedna na 620 osób, wśród Murzynów z USA występuje z częstością 1:17 000 urodzeń, zaś wśród populacji azjatyckich jedynie 1:90 000. W Polsce częstość mukowiscydozy wynosi 1:2 300 (1: 2 500), zaś co 23 osoba jest nosicielem zmutowanego genu (6). Wyniki badań populacyjnych dowodzą, że 4-5% populacji rasy białej to osoby będące nosicielami nieprawidłowego genu CFTR (2).
Do 1992 roku zidentyfikowano niewiele ponad 200 różnych mutacji w obrębie genu CFTR. Do roku 1998 opisano ponad 600 mutacji odpowiedzialnych za CF, natomiast do roku 1999 ponad 800. Obecnie znanych jest ponad 1000 mutacji genu CFTR (7). Występujące mutacje dzieli się na pięć klas w zależności od stopnia i rodzaju zmian wywołanych w syntetyzowanym białku transportowym:
– klasa I: brak syntezy białka CFTR,
– klasa II: blok na drodze syntezy białka CFTR,
– klasa III: blok w regulacji procesu powstawania białka CFTR,
– klasa IV: zmieniony szlak syntezy białka CFTR,
– klasa V: zredukowana synteza białka CFTR.
Mutacje można również podzielić na łagodne i silne w zależności od stopnia upośledzenia funkcjonowania trzustki (korelacje między genotypem a zaburzeniami ze strony układu oddechowego są niejasne). Dwie silne mutacje prowadzą do mocnej niewydolności trzustki (PI – ang. pancreas insufficiency), natomiast mutacje zaliczane do klasy IV i V najczęściej nie wpływają na wydolność tego narządu i dotyczą 10-15% pacjentów (PS – ang. pancreas sufficiency) (8).
Najczęstszą mutacją dotyczącą genu CFTR jest delecja trzech nukleotydów w eksonie 10 powodująca brak fenyloalaniny w pozycji 508 łańcucha białkowego (ΔF508), dotycząca około 70% CF. Stwierdzono, że mutacje klasy I stanowią mutacje typu nonsens, zmiany ramki odczytu, mutacje splecionych końców prowadzące do skrócenia lub zahamowania syntezy białka CFTR. Klasa II obejmuje, oprócz mutacji ΔF508, mutacje uniemożliwiające prawidłowy proces potranslacyjny, do klasy III zalicza się mutację G551D oraz wszystkie mutacje prowadzące do podwyższenia poziomu reakcji kanału chlorkowego na stymulację cAMP, klasa IV dotyczy mutacji utrudniających selektywność lub transport jonów przez kanały chlorkowe, natomiast mutacje klasy V zmieniają nieznacznie procesy transkrypcji i translacji, obniżając wydajność białka CFTR. Ogólna zasada klasyfikuje mutacje typu nonsens, zmiany ramki odczytu, splecionych końców oraz delecje jako mutacje silne, prowadzące do fenotypu PI (9).
O ile mutacje klasy I w ogóle nie pozwalają na transport błonowy (np. mutacja G504X dotycząca 3% chorych na świecie), o tyle mutacje klasy II prowadzą do powstania wadliwego białka, które w 1-2% zachowuje swoje funkcje. Żeby kanał chlorkowy został otwarty, komórka musi zużyć dwie cząsteczki ATP, które umieszczone w parze domen wiążących nukleotyd (NBD1 i NBD2), powodują zmianę konfiguracji białka transportowego. W przypadku wystąpienia mutacji klasy III (np. mutacja G551D dotycząca 3% wszystkich znanych mutacji na świecie) kanał zostaje otwarty, jednak okres, w którym jony mogą być transportowane, jest znacznie skrócony. W przypadku takich mutacji jak R117H (klasa IV) przestrzeń kanału chlorkowego jest inna niż normalnie, co doprowadza do zmiany tempa przepływu jonów. Ponadto kanały słabo reagują na cAMP, w związku z czym, nie pozostają otwarte tak długo jak powinny (10).
Analizowano także mutacje genu CFTR w populacji polskiej (11). Przebadano 121 chorych na mukowiscydozę, których podzielono na 3 grupy: CF klasyczny (74 osoby), CF atopowy (24 osoby) i CF „wątpliwy” (23 osoby). Ogółem zidentyfikowano 30 różnych mutacji w 106 na 205 analizowanych alleli CFTR. W badaniach tych opisano także sześć nowych mutacji (11): 1. L101X a w drugim allelu ΔF508. Ten genotyp warunkuje ciężką postać mukowiscydozy (PI), 2. A155P z towarzyszącą mutacją 317insA. Objawy dotyczyły głównie układu oddechowego (PS), 3. 622-1G>A z jednoczesnym występowaniem mutacji 2184insT w drugim allelu. Mutacja ta opisana została u pacjenta z niewydolnością trzustki, chorobą oskrzelowopłucną oraz wysokim stężeniem jonów Cl- w pocie, 4. E217G opisana u pacjentki z łagodnym przebiegiem choroby (PS). Nie poznano mutacji w drugim allelu, 5. 3600+2insT i ΔF508, co spowodowało klasyczną postać CF (PI), 6. M952T powodująca klasyczna postać mukowiscydozy. Natomiast mutacja w drugim allelu nie została poznana. Ponadto u 33 bada-nych chorych zidentyfikowano 15 różnych zmian w DNA o charakterze polimorficznym występujących łącznie w 35 allelach. Zmiany polimorficzne znaleziono zarówno w grupie CF „klasyczny”, „atopowy” jak i w grupie CF „wątpliwy”. Uzyskane wyniki potwierdziły wysoką heterogenność mutacji w obrębie genu CFTR w populacji polskiej osób chorych na mukowiscydozę. Tak złożona pula genowa może mieć źródło w częstych migracjach etnicznych na terytorium kraju w różnych okresach historycznych (11).
Do najczęściej stwierdzanych mutacji w genie CFTR w populacji polskiej i na świecie należą odpowiednio: ΔF508 (54%; 66%), CFTRdele2,3 (2,6%; 0,3%), G542X (2,5%; 2,4%), 3849+10kbC>T (2,3%; 0,2), 1717-1G>A (2,2%; 0,6%), N1303K (1,9%; 1,3%), R553X (1,2%; 0,7%), 2184insA (0,9%; 0,1%), W1282X (0,6%; 1,2%) (11).
DIAGNOSTYKA MUKOWISCYDOZY
W USA około 71% chorych na mukowiscydozę zostaje zdiagnozowanych przed ukończeniem pierwszego roku życia. U tych chorych występują typowe objawy kliniczne: wysokie stężenie chlorków w pocie (>60 mmol/L), chroniczna niewydolność układu oddechowego, u mężczyzn – azoospermia, ponadto 85-90% chorych wykazuje ostrą niewydolność trzustki. Jednocześnie, u około 2% chorych na mukowiscydozę postawienie właściwego rozpoznania sprawia pewne trudności. U tych osób, charakteryzujących się,,atopową´´ postacią choroby, występują chroniczne zaburzenia ze strony układu oddechowego, natomiast stwierdza się wydolność trzustki i zbliżony do normy lub prawidłowy poziom chlorków w pocie. Początkowo opisywano pojedyncze objawy zwłóknienia torbielowatego: zaburzenia elektrolitowe, upośledzenie funkcjonowania trzustki, niewydolność wątroby i azoospermia u mężczyzn (12).
Obowiązujące wciąż są tradycyjne kryteria diagnostyczne klasycznej postaci mukowiscydozy: wysoki poziom elektrolitów w pocie i charakterystyczne objawy kliniczne (zaburzenia gastrologiczne lub płucne, ewentualnie azoospermia u mężczyzn) albo występujące w rodzinie przypadki CF. U niektórych pacjentów, mających charakterystyczne objawy oraz dwa zmutowane allele genu CFTR wskazujące na mukowiscydozę, mogą nie wykazywać kompletu klasycznych kryteriów (np. wyniki testów potowych mogą być w normie). Należy jednak pamiętać, że wystąpienie wszystkich kryteriów diagnostycznych pozwala na wskaza-nie choroby, jednak niekompletny obraz objawów nie upoważnia wykluczenia CF (13). Obecnie stosuje się kilka sposobów diagnostyki mającej potwierdzić CF u badanej osoby (12).
Test potowy
Przyjmuje się, że dla dzieci poniżej 3-go m.ż. stężenie jonów Cl- przekraczające 40 mmol/L sugeruje zdiagnozowanie zwłóknienia torbielowatego. U osób, u których stwierdzono jeden lub więcej objawów klinicznych charakterystycznych dla CF, lub wśród krewnych występowały przypadki mukowiscydozy, powinno się przeprowadzać dwa oddzielne testy potowe. Należy przy tym pamiętać, że stężenie jonów Na+ w pocie na poziomie 60-80 mmol/L może być związana z innymi zaburzeniami niż CF, dlatego nie jest zalecane pojedyncze mierzenie poziomu Na+ w pocie. U chorych na CF wartości stężenia obu jonów powinny przekraczać normę o więcej niż 15 mmol/L, zaś stosunek Cl-/Na+ jest zawsze większy od 1. Natomiast pomiar wskazujący na stężenie jonów Cl->160 mmol/L jest wadliwy i musi zostać powtórzony. Ponieważ test potowy jest podstawowym kryterium stwierdzającym (lub wykluczającym) wystąpienie CF, istnieje szereg wskazań do jego przeprowadzenia (2). Należą do nich zaburzenia ze strony układu pokarmowego (niedrożność smółkowa, biegunka tłuszczowa z cechami wyniszczenia dziecka, wypadanie śluzówki odbytu, cukrzyca, choroba wrzodowa, marskość wątroby, hipoprotrombinemia po okresie noworodkowym), układu oddechowego (przewlekły i napadowy kaszel, krwioplucie, nawracające i przewlekłe zapalenie płuc, nawracające zapalenie oskrzelików, obturacyjne zapalenie oskrzelików, infekcje pałeczki ropy błękitnej, gronkowcowe zapalenie płuc) oraz inne objawy (niedożywienie,,,słony pot´´, polipy nosa, zapalenie zatok obocznych nosa, aspermia u dorosłych mężczyzn, zasadowica hipochloremiczna o niejasnej etiologii). Wskazaniem do przeprowadzenia testu potowego jest także wywiad rodzinny obciążony CF.
Analiza mutacji
Służy do potwierdzenia testów potowych. Wykrycie dwóch zmutowanych alleli genu CFTR wraz z wcześniejszym dodatnim wynikiem testu potowego jednoznacznie wskazuje na wystąpienie CF, jednak niezdolność do określenia mutacji w obrębie genu CFTR nie wyklucza diagnozy zwłóknienia torbielowatego. Na przykład wystąpienie mutacji ΔF508 i R553Q w obrębie jednego genotypu nie prowadzi do wystąpienia zwiększonej koncentracji jonów Cl- w pocie. W tym wypadku zdiagnozowanie CF staje się możliwe tylko wtedy, gdy u chorego wystąpią objawy kliniczne charakterystyczne dla mukowiscydozy lub wśród najbliż-szych krewnych były osoby chore na CF. Generalnie uważa się, że wykrycie dwóch mutacji w obydwu allelach genu CFTR oraz wysokie stężenie elektrolitów w pocie dowodzą wystąpienia CF u danej osoby (13).
Testy trzustkowe
Służą one do określenia wydolności funkcji zewnątrzwydzielniczej trzustki. Do testów pośrednich należy ocena aktywności trypsyny w stolcu oraz ocena steatorrhea, tzn. określenia zawartości tłuszczów w dobowej zbiórce tłuszczu. Testy bezpośrednie dotyczą oceny aktywności enzymów trzustkowych w treści dwunastniczej.
Oznaczanie mikroflory dróg oddechowych
Może być bardzo pomocne w zdiagnozowaniu pacjentów z nieklasyczną postacią CF. Istnieje wiele doniesień i prac poświęconych kolonizacji dróg oddechowych chorych na mukowiscydozę przez Pseudomonas aeruginosa (około 45% chorych o prawidłowym funkcjonowaniu płuc oraz u 87% z poważnymi zaburzeniami w funkcjonowaniu układu oddechowego). Nawracające i uporczywe infekcje dróg oddechowych wywołane przez P. aeruginosa mogą sugerować wystąpienie CF. W przypadku chorych na mukowiscydozę spotyka się i inne mikroorganizmy kolonizujące drogi oddechowe: Staphylococcus aureus, Haemophilus influence, Burkholderia cepacia, jednak te patogenny spotyka się również w wypadku innych chorób (12, 14, 15).
Nosowy pomiar różnicy potencjałów (PD)
Ten test służy do oznaczenia przepływu jonów Na+ i Cl- przez śluzówkę nosa. Specjalistyczna i bardzo czuła aparatura umożliwia pomiar powstałego napięcia. U pacjentów cierpiących na CF występują zauważalne odchylenia od normy, co jest wykorzystywane w diagnostyce zwłóknienia torbielowatego. PD jest użyteczny zwłaszcza u noworodków poniżej kilku godzin życia. Mimo, iż nosowy pomiar różnicy potencjałów jest skuteczny i dokładny, to ze względu na konieczność posiadania specjalistycznej aparatury oraz wielką dbałość o dokładność pomiaru, nie jest często wykorzystywany (12, 13).
Diagnostyka prenatalna
Diagnostyka prenatalna jest możliwa w I-szym i II-gim trymestrze ciąży. W badaniach tych analizuje się DNA pochodzące z trofoblastu (10 tydzień ciąży) lub, w drugim trymestrze źródłem DNA są komórki pochodzące z płynu owodniowego. Inną metodą jest oznaczanie enzymów jelitowych w płynie owodniowym w II-gim trymestrze ciąży. Znaczne obniżenie, w stosunku do normy, stężeń aminopeptydazy M, gamma-glutamylotranspeptydazy, maltazy czy fosfatazy alkalicznej, wskazuje na wystąpienie CF u płodu (2). Obecnie kobiety chore na mukowiscydozę mogą mieć dzieci, jednak znaczne obciążenie układu oddechowego w czasie ciąży stwarza ryzyko śmierci. Karmienie piersią nie jest przeciwwskazane, zaś mleko kobiet chorych na CF nie zawiera zwiększonej ilości sodu (16).
PATOMORFOLOGIA I OBRAZ KLINICZNY MUKOWISCYDOZY
Rola białka CFTR polega na regulacji wydzielania chlorków i wody. Wskutek choroby dochodzi do wydzielania przez komórki nabłonkowe. Dysfunkcja komórek nabłonkowych może mieć różny stopień nasilenia, jednak najczęściej prowadzi do patologii w obrębie narządów zawierających gruczoły wydzielania zewnętrznego: dróg oddechowych, przewodu pokar-mowego, narządów płciowych. Konsekwencją takiego stanu jest wystąpienie zespołu złego wchłaniania, zapalenie zatok przynosowych i rozstrzeni oskrzeli. W przebiegu CF zajęte są wszystkie gruczoły dokrewne, ale w różnym stopniu (17). W gruczołach zewnątrzwydzielniczych dochodzi do tworzenia i zalegania dużych ilości lepkiego, gęstego śluzu, co prowadzi do powstania zmian obturacyjnych. Z tego powodu największe zmiany dotyczą układu oddechowego, trzustki i śluzówki jelita. Natomiast w gruczołach surowiczych, jakimi są gruczoły potowe, nie stwierdza się zmian morfologicznych (2). Rokowanie w mukowiscydozie jest najczęściej poważne, a średnia życia, mimo iż wciąż rosnąca, nie przekracza 30 lat (18).
Układ oddechowy
Jedną z podstawowych przyczyn przewlekłej, postępującej choroby oskrzelowo-płucnej w mukowiscydozie jest zmniejszenie uwodnienia i grubości warstwy okołorzęskowej śluzu powodujące utrudnienie ruchu rzęsek i obniżenie sprawności oczyszczania śluzowo-rzęskowego. Zaleganie wydzieliny w drobnych oskrzelikach sprzyja rozwojowi nawracających, trudno poddających się leczeniu, zakażeń dróg oddechowych. Przewlekłe zakażenie bakteryjne jest jedną z ważniejszych przyczyn zmian oskrzelowo-płucnych, prowadzących w konsekwencji do niewydolności oddechowej i zgonu (19).
Podstawowe objawy dotyczą układu oddechowego i pojawiają się w różnych okresach życia. Początkowo suchy kaszel staje się wilgotny, często napadowy. Z czasem kaszel staje się przewlekły. Szybko dochodzi do zakażenia bakteryjnego i zmiany charakteru plwociny (badania wskazują na obecność P. aeruginosa oraz S. aureus). Ponadto stwierdza się obecność H. influenze, K. pneumoniae, Escherichia coli. Często do drugiego roku życia pojawia się zapalenie oskrzelików, duszność, zmiany obturacyjne. U starszych dzieci może wystąpić rozedma obwodowa. Częste infekcje oskrzelowo-płucne powodują zmiany śródmiąższowe i nasilające się zmiany włókniste z objawami nadciśnienia płucnego, często sercem płucnym. Pojawia się duszność i sinica obwodowa, aż w końcu niewydolność oddechowa. Odma płucna i krwioplucie występują najczęściej po 12 r.ż. (2).
Przewód pokarmowy
U około 10-15% noworodków z mukowiscydozą stwierdza się objawy niedrożności smółkowej, które manifestują się nieoddawaniem stolca, wymiotami, powiększonym obwodem brzucha. Ponad 80% dzieci z CF wykazuje objawy upośledzenia somatycznego, będącego wynikiem upośledzenia czynności wewnątrzwydzielniczej trzustki. U większości dzieci występuje charakterystyczna triada objawów: bardzo dobre łaknienie, oddawanie licznych, obfitych, tłuszczowych stolców z niestrawionymi resztkami pokarmowymi oraz zaniżenie wskaźnika rozwoju somatycznego przede wszystkim masy ciała, wysokości oraz grubości fałdu skórno-tłuszczowego. Objawy te są konsekwencją dyschylii (obniżenie aktywności lipazy i trypsyny) lub achylii (całkowity brak aktywności enzymów trzustkowych). U około 20% dzieci nie leczonych do trzeciego r.ż. występuje wypadanie śluzówki odbytu, natomiast u 2-3% chorych występuje marskość żółciowa wątroby objawiająca się żółtaczką, wodobrzuszem, krwawieniami z żylaków przełyku oraz powiększeniem wątroby i śledziony (2).
Ze względu na występujące u chorych na mukowiscydozę upośledzenie funkcji endokrynnych, często dochodzi u nich do wystąpienia cukrzycy, różniącej się od cukrzycy typu 1 i typu 2. Najczęściej pojawia się między 18 a 21 rokiem życie i częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn. Sądzi się, że zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia tej choroby u pacjentów z CF może być związane z homozygotycznością zmutowanego genu (ΔF508). Podobnie jak w przypadku cukrzycy typu 2, większość pacjentów z CFRD (ang. CF – related diabetes) wytwarza wystarczającą ilość insuliny do powstrzymania ektogenezy. Jednocześnie u tych pacjentów nie stwierdza się w surowicy markerów immunologicznych HLA-DR, charakterystycznych dla cukrzycy typu 1. Pacjenci ze sporadycznym CFRD wymagają insuliny do utrzymania prawidłowego stężenia glukozy we krwi, jednak ma to miejsce tylko w przypadku stresów, stosowania glikokortykoidów czy ostrych infekcji (20).
Układ moczowopłciowy
Ponad 90% chorych płci męskiej wykazuje azoospermię lub aspermię z powodu zaburzeń struktur powstających z przewodu Wolfa (niedrożność nasieniowodów). Funkcje seksualne nie są zaburzone. Do innych patologii należy zaliczyć: przepukliny pachwinowe, wo-dniaki jąder lub zaburzenia ich zstępowania. U kobiet występuje niekiedy wtórny zanik miesiączki. Niepłodność spotykana jest rzadko. Ciąża jest dobrze tolerowana pod warunkiem prawidłowej wydolności krążeniowo-oddechowej (2).
Układ immunologiczny
U wszystkich dzieci chorych na mukowiscydozę dość szybko dochodzi do infekcji dróg oddechowych, ponieważ ich komórki nabłonkowe nie zwalczają bakterii kolonizujących układ oddechowy. Wkrótce po urodzeniu, płuca wielu noworodków chorych na CF zostają zasiedlone przez bakterie, które są źródłem chronicznego zapalenia układu oddechowego. Obecnie sądzi się, że inny patogen – B. cepacia complex ma również ważne znaczenie w szybkim pogorszeniu klinicznym. Te zmiany patologiczne sugerują, że zaburzenia płucne u chorych na CF mają ścisły związek z niewydolnością układu odpornościowego tych osób oraz z brakiem efektywnego zwalczania mikroorganizmów (21).
Ludzkie β-anty-1 (HBD-1) są białkami zwalczającymi mikroorganizmy, syntetyzowanymi podczas infekcji i funkcjonującymi w obrębie układu oddechowego. Aktywność HBD-1 jest szczególnie wrażliwa na wysokie stężenia soli. W przypadku CF, gdy występują wysokie stężenie soli w zewnętrznej przestrzeni śluzówki, dochodzi do obniżenia aktywności HBD-1, co prowadzi do podwyższenia wrażliwości na infekcje bakteryjne. Możliwe, że w przyszłości powstaną programy terapeutyczne opierające się na manipulacji stężeniami osmotycznymi w obrębie układu oddechowego, tak by stwarzać optymalne warunki dla reakcji immunologicznej, mimo wysokiego stężenia soli (3).
Gruczoły potowe
Nadmierna utrata elektrolitów przez gruczoły potowe może doprowadzić do zapaści, szczególnie u niemowląt w czasie upałów. Podczas infekcji przewodu pokarmowego może dochodzić do odwodnienia hipoosmotycznego z towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi, kwasicą, a w ciężkich przypadkach alkalozą metaboliczną (2).
LECZENIE CHORYCH NA MUKOWISCYDOZĘ
Obecnie leczenie chorych na mukowiscydozę dotyczy leczenia podstawowego, stosowania enzymów trzustkowych, fizjoterapii, antybiotykoterapii, rozważa się również wprowadzenie terapii genowej.
Leczenie podstawowe
Leczenie podstawowe powinno dotyczyć wszystkich dzieci ze zdiagnozowaną CF. Obejmuje ono ochronę przed infekcjami oraz zastosowanie odpowiedniej diety. U dzieci z mukowiscydozą zalecane jest stosowanie diety wysokoenergetycznej, wysokobiałkowej, wy-sokowęglowodanowej oraz normotłuszczowej. Tylko nieliczne dzieci wymagają stosowania diety z ograniczeniem tłuszczu, jak również bardzo rzadko zachodzi konieczność wprowadzenia diety bezglutenowej. Pamiętać należy o zapewnieniu chorym dzieciom odpowiedniej ilości płynów. W okresie upałów konieczne jest wzbogacenie diety chlorkiem sodu. Preparaty witaminowe podawane są w dwukrotnie wyższych dawkach w stosunku do ogólnie przyjętych dla danego wieku dziecka. W celu ochrony przed infekcjami zalecane jest możliwie wczesne wprowadzenie szczepień ochronnych. Zdecydowanie przeciwwskazane jest posyłanie dzieci do żłobka i przedszkola (2).
Fizjoterapia
Fizjoterapia jest uważana za jeden z podstawowych elementów standardowego leczenia mukowiscydozy. Stosuje się ją przede wszystkim w leczeniu i zapobieganiu utrwalonych zmian w obrębie układu oddechowego. Progresja tych zmian w dalszym ciągu decyduje o długości i jakości życia chorych na CF. Celem fizjoterapii jest systematyczne usuwanie wydzieliny oskrzelowej z dróg oddechowych. Regularne stosowanie zabiegów fizjoterapeutycznych, potocznie określanych jako zabiegi drenażowe, redukuje ilość ostrych infekcji płuc (15, 22).
Obecnie w Europie stosuje się kilka technik drenażowych, które stanowią alternatywę dla tradycyjnego, nadal powszechnie stosowanego w Polsce, drenażu złożeniowego. Międzynarodowa Grupa Fizjoterapeutów zajmujących się mukowiscydozą wymienia kilka technik: technikę natężonego wydechu, technikę aktywnego cyklu oddechowego, drenaż autogeniczny, technikę dodatniego ciśnienia wydechowego uzyskiwanego za pomocą maski PEP, technikę zmiennego ciśnienia wewnątrzoskrzelowego uzyskiwanego za pomocą urządzenia typu Flluter. Wyniki badań potwierdziły mniejszą skuteczność powszechnie stosowanego w Polsce drenażu złożeniowego z metodami alternatywnymi zalecanymi przez Międzynarodową Grupę Fizjoterapeutów zajmujących się mukowiscydozą (19).
Antybiotykoterapia
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Davidson D.J., Porteous D.J.: Genetics and pulmonary medicine - 1: The genetics of cystic fibrosis lung disease. Thorax, 1998, 53, 389-397. 2.Mazurczak T., i wsp.: Mukowiscydoza (Cystic Fibrosis). Inst. Matki i Dziecka, Warszawa, 1992, 45 str. 3.Rubin B.K.: Emerging therapies for cystic fibrosis lung disease. Chest, 1999, 115, 1120-1126. 4.Schwiebert E.M., et al.: Cystic fibrosi: A multiple exocrinopathy caused by dysfunctiones in multifunctional transport protein. Am. J. Med., 1998, 104, 576-590. 5.Wine J.J.: The genesis of cystic fibrosis lung disease. J. Clin. Invest., 1999, 130, 309-312. 6.Bal J. (red.).: Biologia molekularna w medycynie. PWN Warszawa, 2001, 456 str. 7.Bienvenu T.: Cystic fibrosis: relationship between genotype and phenotype. Arch. Pediatr., 2003, 10, 318-324. 8.Rosenstein B.J., Zeitlin P.L.: Cystic fibrosis. Lancet, 1998, 351, 277-282. 9.Griesenbach U., et al.: pathogenic consequences of a single mutated CFTR gene. Thorax, 1999, 54, 19-23. 10.Alton E.W.: A mild variant of cystic fibrosis. Thorax, 1996, 51, 51S-54S. 11.Aznarez I., i wsp. Analiza mutacji w genie CFTR u pacjentów z rozpoznaną mukowiscydozą w Polsce. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2000, 2, 149-159. 12.Rosenstein B.J., Cutting G.R.: The diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement. J. Ped., 1998, 132, 589-595. 13.Stern R.C.: Current concepts: The diagnosis of cystic fibrosis. New Engl. J. Med., 1997, 336, 487-491. 14.Ramsey B.W.: Pseudomonas aeruginosa infection as a complication of pancreatic fibrosis (mucoviscidosis), by Sterling D. Garrard, et al., Pediatrics, 1951, 8, 482. Pediatrics, 1998, 102, 210-213. 15.Robinson P.: Cystic fibrosis. Thorax, 2001, 56, 237-241. 16.Kent N.E., Farguharson D.F.: Cystic fibrosis in pregnancy. CMAJ-JAMC, 1993, 149, 809-813. 17.Brzozowski R. (red).: Vademecum lekarza praktyka. PZWL Warszawa, 2001, 229-230, 680. 18.Kettler L.J. i wsp.: Determinants of adherence in adults with cystic fibrosis. Thorax, 2002, 57, 459-464. 19.Orlik T.: Ocena efektywności wybranych metod fizjoterapii klatki piersiowej stosowanej w leczeniu chorych na mukowiscydozę. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2000m 3, 33-246. 20.Moran A. i wsp.: Abnormal glucose metabolism in cystic fibrosis. J. Ped., 1998, 133, 10-17. 21.Bals R., et al.: The innate immune system in cystic fibrosis lung disease. J. Clin. Invest., 1999, 130, 303-307. 22.Orlik T.: Ocena metod autodrenażu w wybranej grupie chorych na mukowiscydozę z uwzględnieniem czynnika środowiska. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2000, 3, 247-259. 23.Ramsey B.W.: Drug therapy: Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. New Engl. J. Med., 1996, 335, 179-188. 24.Flotte T.R., Laube B.L.: Gene therapy in cystic fibrosis. Chest, 2001, 120, 124-131. 25.Zeitlin P.L.: Novel pharmacologic therapies for cystic fibrosis. J. Clin. Invest., 1999, 03, 447-452. 26.Hasik J., Gawęcki J. (red).: Żywienie człowieka zdrowego i chorego. PWN Warszawa, 2000, 132-133. 27.Książyk J.: Ocena spoczynkowego wydatku energetycznego u dzieci chorych na mukowiscydozę. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2000, 3, 225-231. 28.Socha J. (red).: Żywienie dzieci zdrowych i chorych. PZWL Warszawa, 1998, 332 str. 29.Surowiecka M.: A,B,C... żywienia w mukowiscydozie. Bronowski Studio, Warszawa, 2002, 19 str. 30.Bożkowa K., i wsp.: Zasady rozpoznania i leczenia mukowiscydozy. Medycyna Praktyczna Pediatria, 2000, 3, 64-74. 31. Ciborowska H., Rudnicka A. Dietetyka. PZWL Warszawa, 2000, 579 str. 32.Durie P.R.: Vitamin K and the management of patients with cystic fibrosis. Can. Med. Assoc., 1994, 151, 933-936. 33.Laskowska-Klita T., Chełchowska M. Poziom ß-karotenu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki w mukowiscydozie. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2002, 3, 267-272.
