© Borgis - Nowa Pediatria 4/2007, s. 89-96
*Robert Śmigiel, Agnieszka Stembalska
Niepełnosprawność intelektualna uwarunkowana genetycznie – wybrane aspekty
Genetic reasons of intellectual disability – chosen aspects
Katedra i Zakład Genetyki Akademia Medyczna we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Maria Małgorzata Sąsiadek
Streszczenie
Intellectual disability concerns abort 3% of human population. It is a severe medical and social problem in our society. The frequency of intellectual disability in children to16 years of age ranges from 2 to 4%, and in adults from 1 to 2%. We present a genetic and psychological aspect of intellectual disability in human. The knowledge about genetic reasons of intellectual disability is one of the main factors to creation a good condition for active life in society for people with mental disability.
„Jakość społeczeństwa i cywilizacji mierzy się szacunkiem, jaki okazują one najsłabszym”
Jan Paweł II
Wstęp
We współczesnym, wysoko rozwiniętym świecie, niepełnosprawność intelektualna ( ang. intellectual disability), dotycząca ok. 3% populacji, stanowi poważny problem medyczny i społeczny. Częstość jej występowania wśród dzieci do lat 16 waha się od 2 do 4%, a wśród osób dorosłych od 1 do 2% (1-4).
Do niedawna w terminologii upośledzenia umysłowego (ang. mental retardation) spotykało się określenia godne potępienia, takie jak: debilizm, imbecylizm, idiocja lub idiotyzm czy głuptactwo. Co więcej, niepełnosprawność intelektualna, jako przyprawiona etykieta medyczna miała często pejoratywne znaczenie w służbie zdrowia (niechęć do podejmowania leczenia zwykłych przypadłości wieku dziecięcego z racji określania a prori niekorzystnego rokowania – dziecko „przeznaczone na straty”). W ostatnich latach zaszły duże zmiany w poglądach na zjawisko ludzkiej niepełnosprawności umysłowej. Przemiany te warunkuje rozwój nauk biomedycznych, a także nauk społecznych, w tym bioetyki. Pomimo znaczących osiągnięć naukowych w problematyce niepełnosprawności intelektualnej nadal jest dużo niewiadomych i kontrowersji oraz zaniedbań w sferze diagnostycznej i terapeutyczno-rehabilitacyjnej (5).
W 1997 roku dzięki pracom Międzynarodowego Stowarzyszenia do Badań Naukowych nad Upośledzeniem Umysłowym (IASSID - International Association for the Scientific Study of Intelectual Disability) oraz Amerykańskiego Towarzystwa Upośledzenia Umysłowego (AAMR - American Association of Mental Retardation) określenie omawianego zaburzenia uległo unowocześnieniu i zaktualizowaniu. W opisywaniu zaburzeń w rozwoju umysłowym zalecono posługiwanie się terminem niepełnosprawność intelektualna (ang. intellectual disability) lub osoba z niepełnosprawnością intelektualną, co bardziej precyzyjnie oddaje definicję tego zaburzenia (http://www.aamr.org, http://www.iassid.org). Spośród innych terminów określających zaburzenie rozwoju intelektualnego proponuje się ponadto: niezdolność uczenia się (ang. learning disability) oraz niepełnosprawność rozwojowa (ang. developmental disability). Osoba niepełnosprawna jest w ten sposób postrzegana nie tylko jako jednostka z problemami chorobowymi, wymagająca odpowiedniej opieki medycznej, ale jako członek społeczności, którego prawa człowieka dotyczą w takim samym stopniu jak reszty społeczeństwa. Stosowana terminologia upośledzenia umysłowego jest o tyle ważna, że kształtuje sposób myślenia społeczeństwa o istocie niepełnosprawności.
W literaturze można znaleźć różne definicje niepełnosprawności intelektualnej (NI). Najczęściej i najprościej NI określa się jako stan powstały w okresie rozwojowym (przed 18 rokiem życia) objawiający się obniżeniem rozwoju sprawności intelektualnej znamiennie poniżej przeciętnej z wyraźnym niedostatkiem społecznych zachowań przystosowawczych. Można tez przyjąć definicję, że jest to całkowity brak zdolności uczenia się lub jej osłabienie, wskutek czego umiejętności umysłowe nie rozwijają się, bądź też rozwój ten jest ograniczony i (lub) opóźniony. Niepełnosprawność intelektualna definiowana jest przez Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne oraz przez AAMR jako istotnie niższy niż przeciętny ogólny poziom funkcjonowania intelektualnego, któremu towarzyszą ograniczenia w funkcjonowaniu przystosowawczym wyrażającym się zaburzeniami w rozwoju mowy, funkcji poznawczych i reakcji psychospołecznych oraz zaburzeniami w sprawności socjalnej (5-7). Różnorodność definicji niedorozwoju intelektualnego dowodzi złożoności problemu.
Powszechnie wiadomo, że ogólny poziom funkcjonowania intelektualnego jest oceniany za pomocą ilorazu inteligencji (ang. intelligence quotient - IQ) uzyskanego przy zastosowaniu standaryzowanych testów inteligencji np.: skala inteligencji Wechslera (1, 7). Upośledzenie strefy intelektualnej w stopniu lekkim stwierdza się wtedy, gdy IQ wynosi pomiędzy 55-69, umiarkowanym – 40-54, w stopniu znacznym – 25-39 i głębokim – IQ poniżej 25. Upośledzenie lekkie stanowi około 90% wszystkich przypadków niepełnosprawności intelektualnej (1, 5, 7).
U dzieci do 2-3 roku życia trudno jest oddzielić rozwój intelektualny od rozwoju ruchowego. Rozwój motoryczny ściśle koreluje z rozwojem psychicznym i jego zaburzenia odzwierciedlają uszkodzenia w ośrodkowym układzie nerwowym (rozwój psycho-motoryczny, inteligencja sensoryczno-motoryczna). Dlatego u dzieci w tym wieku nie określa się poziomu sprawności intelektualnej lecz mówi się o rozwoju psychoruchowym. W tym czasie etykieta, jaka może być przyprawiona dziecku przez nieprawidłowe postawienie rozpoznania jako przyczyny upośledzenia umysłowego, może być dla niego oraz dla jego rodziny szkodliwa. W perspektywie kształtowania się zdolności intelektualnych osoby, należy pamiętać, że w pierwszych latach, szczególnie w pierwszym roku życia istnieją największe możliwości przyspieszenia i wyrównania sprawności fizycznej i psychicznej dziecka. U dzieci dotkniętych niepełnosprawnością intelektualną lekką obserwuje się głównie zaburzenie procesów orientacyjno-poznawczych, spostrzegania, uwagi, pamięci, procesów emocjonalnych, motywacyjnych i dojrzałości społecznej. Generalnie, osoby te po osiągnięciu dojrzałości fizycznej mogą samodzielnie żyć i pracować. Obecnie postuluje się, że osoby z genetycznie uwarunkowaną niepełnosprawnością intelektualną rozwijają się zgodnie z własnymi normami, mają odmienny profil rozwojowy w porównaniu z osobami bez zaburzeń genetycznych (różnorodność genetycznych norm rozwojowych) (5-7). Według Profesor Małgorzaty Kościelskiej nie docenia się potencjału rozwojowego osób z upośledzeniem. W książce „Oblicza upośledzenia” autorka przekonuje, że należy poszukiwać i rozwijać obszary normalności u osób z niepełnosprawnością intelektualną, co może służyć jako propozycja terapeutyczna zmniejszająca stopień zaburzeń spowodowanych przez zaniedbania środowiskowe (wtórne upośledzenie umysłowe) (5).
Cel pracy
Celem artykułu jest przybliżenie genetycznych przyczyn niepełnosprawności umysłowej. Wiedza jest jednym z głównych czynników niezbędnych do tworzenia ludziom niepełnosprawnym godnych warunków do aktywnego życia oraz integracji ze społeczeństwem. Niski poziom wiedzy o osobach z niepełnosprawnością intelektualną dotyczy min.: poglądów na nieodwracalne ograniczenia osób z upośledzeniem we wszystkich strefach rozwoju i funkcjonowania.
Przyczyny upośledzenia umysłowego mogą być różnorodne. Mogą to być czynniki genetyczne lub środowiskowe, pochodzenia endogennego i egzogennego (czynniki teratogenne, infekcyjne, urazowe, społeczne, psychologiczne). Czynniki uszkadzające płód powodując niepełnosprawność umysłową mogą działać w okresie prenatalnym, peri- oraz postnatalnym (tab. 1). Upośledzenie umysłowe może być podstawową lub jedną z cech współistniejących w zespołach wad wrodzonych lub mieć postać izolowaną, jednokrotnie w połączeniu z cechami dysmorficznymi. Etiologię niepełnosprawności umysłowej można określić w około 50-60% przypadków. Genetyczne przyczyny upośledzenia umysłowego stanowią 60% przypadków o znanej etiologii. Przy poprawie opieki prenatalnej i okołoporodowej czynniki genetyczne stanowią coraz większe znaczenie (8). W katalogu McKusicka oraz w bazie internetowej OMIM opisanych jest około 7 tysięcy chorób genetycznych (OMIM – Online Mendeltelian Inheritance In Man, www.ncbi. nlm.nih.gov). Ze względu na etiologię, można je podzielić na zaburzenia powstające na podłożu 1) zmian liczby lub struktury chromosomów, 2) zaburzeń jednogenowych oraz 3) zmian wieloczynnikowych (genetycznych, środowiskowych) (tab. 2, 3).
Tabela 1. Czynniki etiologiczne wpływające na zaburzenie rozwoju układu nerwowego u dzieci.
| Okres | Rodzaj czynnika sprawczego | Przykłady czynników |
| prenatalny | Genetyczny | wady rozwojowe
zaburzenia chromosomowe
choroby wrodzone monogenowe
zaburzenia metaboliczne |
| Środowiskowy | zakażenia płodu - wirusy, pierwotniaki (TORCH)
stany niedotlenienia i niedokrwienia działanie substancji toksycznych (np.: alkohol, papierosy, narkotyki)
choroby matki (cukrzyca, zatrucie, niedożywienie), promieniowanie RTG |
| perinatalny | Środowiskowy | przedwczesny poród
zamartwica - niedotlenienie okołoporodowe, ciąża mnoga, wylewy wewnątrzczaszkowe, powikłania choroby hemolitycznej |
| postnatalny | Środowiskowy | zakażenia OUN
urazy,
nabyte choroby neurologiczne,
chemiczne trucizny środowiskowe, niedobory żywieniowe nieprawidłowe warunki rozwoju - czynniki społeczne |
Tabela 2. Genetyczne przyczyny niepełnosprawności intelektualnej.
| Rodzaj zaburzenia genetycznego |
| Aberracje chromosomowe | Aberracje liczbowe
Aberracje strukturalne
Aberracje mikroskopowe, w tym aberracje subtelomerowe
Mozaikowatość |
| Choroby jednogenowe | Dziedziczenie mendlowskie:
? Autosomalne dominujące
? Autosomalne recesywne
? Sprzężone z chromosomem X
Dziedziczenie nie-mendlowskie:
? Mutacje dynamiczne
? Choroby mitochondrialne
? Rodzicielskie piętnowanie genomowe |
| Choroby wieloczynnikowe | Działanie środowiskowe
Działanie wielogenowe |
Tabela 3. Wybrane choroby genetyczne z towarzyszącą niepełnosprawnością intelektualną.
| Choroba | Przyczyna zaburzenia genetycznego | Rodzaj dziedziczenia | Częstość występowania na 1000 urodzeń |
| Zespół Downa | Chromosomalna | - | 1, 3-1, 5 |
| Zespół Edwardsa | Chromosomalna | - | 0, 125 |
| Zespół Patau | Chromosomalna | - | 0, 04-0, 06 |
| Zespół cri du chat | Chromosomalna | - | 0, 02-0, 03 |
| Zespół kruchego X | Monogenowa | powtórzenia trójnukleotydowe | 0, 6-0, 8, u
0, 3-0, 4 u |
| Stwardnienie guzowate | Monogenowa | autosom., dom. | 0, 06 |
| Neurofibromatoza 1 | Monogenowa | autosom., dom. | 0, 3 |
| Fenyloketonuria | Monogenowa | autosom., rec. | 0, 08 |
| Galaktozemia | Monogenowa | autosom., rec. | 0, 017 |
| Zespół Hunter | Monogenowa | sprzężone z chrom. X, rec. | 0, 01 |
| Zespól Lesha-Nyhana | Monogenowa | sprzężone z chrom. X, rec | 0, 05 |
| Zespół Retta | Monogenowa | sprzężone z chrom. X, dom | 0, 05-0, 1 |
Niepełnosprawność umysłowa w stopniu głębokim zazwyczaj uwarunkowana jest ścisłym działaniem czynnika genetycznego. Rozkład częstości występowania tego typu zaburzeń jest na ogół podobny w różnych grupach społecznych. Dzięki rozwojowi cytogenetyki i genetyki molekularnej możliwe jest ustalenie przyczyny niepełnosprawności intelektualnej u około 60% osób z IQ <50 i tylko u 20-30% osób z IQ odzwierciedlającym lekki stopień zaburzenia rozwoju intelektualnego (4, 8, 9). Niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim jest jednym z typowych przykładów dziedziczenia wieloczynnikowego. Niejednokrotnie od rodziców dziedziczone są geny warunkujące niższy poziom rozwoju intelektualnego, do działania których dołączają się czynniki środowiskowe nie sprzyjające jego rozwojowi (4).
1. Niepełnosprawność intelektualna związana z aberracjami chromosomowymi
Częstość występowania aberracji chromosomowych wynosi około 6 na 1000 żywo urodzonych noworodków. Zaburzenia liczby lub struktury chromosomów stwierdza się u 30% chorych z NI w stopniu znacznym oraz u 10% osób z NI w stopniu lekkim (16).
Niepełnosprawność umysłowa w aberracjach liczbowych
Częstość występowania aberracji chromosomowych wynosi około 6 na 1000 żywo urodzonych noworodków. Zaburzenia chromosomowe występują u 30% chorych z niepełnosprawnością intelektualną w stopniu znacznym oraz u 10% osób z upośledzeniem w stopniu lekkim (8, 10). Aberracje chromosomowe dzielą się na liczbowe (np.: trisomie, monosomie, triploidie) oraz strukturalne (np.: najczęściej występujące delecje i translokacje). Ze znanych przyczyn genetycznych najliczniejszą grupę osób z upośledzeniem umysłowym stanowią osoby z zespołem Downa. Średnia populacyjna częstość występowania tej aberracji wynosi 1:750 żywo urodzonych dzieci i zależy od wieku matki (8).
Zespół Downa jest powszechnie znanym zespołem genetycznym i po raz pierwszy był zdiagnozowany cytogenetycznie przez Profesora Jerome Lejeune´a w 1959 roku. Zespół Downa jest uwarunkowany występowaniem dodatkowego chromosomu 21 pary. Prosta trisomia chromosomu 21 (95% przypadków) oraz postać mozaikowa tego zaburzenia (1% przypadków) są zmianami sporadycznymi, powstałymi w wyniku nodnysjunkcji w podziałach mejotycznych lub mitotycznych. W obu tych postaciach zespołu Downa ryzyko powtórzenia u kolejnego dziecka będzie zależeć od wieku matki (ryzyko rośnie z wiekiem). Postać translokacyjna (4% przypadków) może powstawać de novo lub dziedziczyć się (wynik nieprawidłowej segregacji gamet u rodzica, nosiciela zrównoważonej translokacji chromosomowej). Stwierdzenie translokacji niezrównoważonej u dziecka zespołem Downa jest jednocześnie wskazaniem do wykonania kariotypów u rodziców i rodzeństwa pacjenta. Rozróżnienie tych dwóch przyczyn zespołu Downa (postaci sporadycznej i translokacyjnej) jest ważne ze względu na charakterystyczny sposób dziedziczenia oraz różnice w ryzyku powtórzenia się zespołu w rodzinie. Niewykonanie badania cytogenetycznego u osoby podejrzanej o występowanie zespołu Downa jest błędem w sztuce lekarskiej.
Typowymi objawami zespołu Downa, któremu najczęściej towarzyszy niepełnosprawność intelektualna typu umiarkowanego, jest charakterystyczna dysmorfia twarzy (m.in.: małogłowie, skośne w górę ustawienie szpar powiekowych, zmarszczka nakątna, spłaszczenie twarzy, duży, bruzdowany język, krótka głowa) i całego ciała (m.in.: poprzeczna bruzda dłoni, skrócenia piątego palca obu rąk), uogólniona hipotonia, niskorosłość, a także dodatkowe wady wrodzone, najczęściej wady serca i układu pokarmowego. W zespole trisomii 21 opisano ponad 80 cech dysmorficznych (1, 4, 8).
Rzadziej występującymi liczbowymi aberracjami chromosomowymi jest trisomia chromosomu 18 (zespół Edwardsa) oraz chromosomu 13 (zespół Patau). Zespołom tym towarzyszy z reguły głębokie upośledzenie umysłowe. W obrazie tych zaburzeń występują ponadto liczne cechy dysmorficzne oraz dodatkowe wady wrodzone, w tym ciężkie wady serca, które wraz z zaburzeniami ośrodka oddechowego są przyczyną zgonów dzieci w większości do 6-12 m.ż. (4, 8).
Aberracjom chromosomów płci rzadziej towarzyszy niepełnosprawność intelektualna. W najczęściej spotykanych aberracjach tych chromosomów, zespole Turnera, zespole Klinefeltera, zespole 47, XXX czy 47, XYY, sprawność intelektualna pacjentów mieści w granicach normy. Zespołom tym częściej towarzyszą zaburzenia w adaptacji psycho-społecznej oraz specyficzne zaburzenia uczenia się, czasami zaburzenia zachowania. Niepełnosprawność intelektualną stwierdzić można w rzadszych postaciach zespołu Klinefeltera oraz zespołu XXX. W zespole Klinefeltera (np.: klasyczna postać 47, XXY), którego częstość występowania wynosi 1/800-1000 chłopców, ryzyko wystąpienia niepełnosprawności umysłowej (także wad wrodzonych) wzrasta z każdym dodatkowym chromosomem X w kariotypie (48, XXXY; 49, XXXXY).
Niepełnosprawność umysłowa w aberracjach strukturalnych
Zespół cri du chat („kociego krzyku”) rozpoznany przez Jerome Lejeune w 1963 roku jest spowodowany utratą części krótkiego ramienia chromosomu piątego (46, XX, del(5)(p15)), występuje z częstością 1:50 000 żywych urodzeń. Delecja w obrębie tego regionu najczęściej występuje de novo, tylko w 10-15% jest dziedziczona. Zespół ten rozpoznaje się najczęściej w okresie noworodkowo-niemowlęcym. U dzieci z tym zespołem bardzo charakterystyczny jest płacz (cecha zanika wraz z wiekiem dziecka) na wysokich tonach przypominający miauczenie kota, co jest spowodowane odmienną budową krtani. Dodatkowo u dzieci z monosomią 5p występuje niska urodzeniowa masa ciała, uogólniona hipotonia, trudności w karmieniu, zaburzony odruch ssania i połykania, słabe przyrosty masy ciała, charakterystyczne cechy dysmorficzne, które z wiekiem ulegają zmianie, a także czasami dodatkowe wady wrodzone. Zaburzenie rozwoju umysłowego występuje w szerokim zakresie, od stopnia lekkiego do głębokiego i współistnieje z zaburzeniem mowy. Ocenia się, że dzięki odpowiednim postępowaniom rehabilitacyjnym obejmującym wczesną stymulację rozwoju dziecka zmniejsza się częstość negatywnych zachowań, poprawia relacje emocjonalne z otoczeniem oraz ogranicza się rozwój zachowań autystycznych i wtórnej niepełnosprawności intelektualnej uwarunkowanej środowiskowo (11-13).
Nie wszystkie aberracje chromosomowe widoczne są w klasycznym badaniu cytogenetycznym. Mniejsze aberracje można wykryć natomiast w badaniu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Delecja małego fragmentu chromosomu powoduje utratę pewnej liczby genów doprowadzając najczęściej nie tylko do niepełnosprawności intelektualnej, ale również wad rozwojowych i różnorodnych cech dysmorficznych. I tak na przykład mikrodelecja części chromosomu 7 (7q11.23) określana jako zespół Williamsa powoduje bardzo charakterystyczny fenotyp behawioralny, niepełnosprawność intelektualną o różnym stopniu, wady serca lub naczyń oraz liczne cechy dysmorficzne twarzy. Częstość występowania zespołu Williamsa wynosi 1/25 tysięcy urodzeń (1, 4, 8).
Kolejnym zespołem mikrodelecji autosomalnej z odmiennym rozwojem umysłowym jest delecja ramienia krótkiego chromosomu 4, zwana zespołem Wolfa-Hirschhorna (W-H) występujący z częstością około 50 tysięcy. Zespół W-H cechuje się hipotrofią wewnątrzmaciczną, upośledzeniem rozwoju fizycznego, uogólnioną hipotonią, bogatą, bardzo typową dysmorfią twarzy (m.in.: małogłowie, wypukłe czoło, szeroka nasada nosa i hiperteloryzm, łukowate brwi, długi nos z krótką rynienką nosowo-wargową, nisko osadzone uszy). Charakterystyczny fenotyp twarzy nadaje jej wygląd "hełmu wojownika greckiego”. U dzieci z zespołem delecji 4p16 występują także napady drgawkowe, trudności w ssaniu i połykaniu, rozszczep wargi i/lub podniebienia oraz wady narządów wewnętrznych (głównie wady serca, nerek, mózgu) (14). Odpowiednie postępowanie wychowawcze i terapeutyczne sprawia, że można skutecznie ograniczyć u tych dzieci wtórne pogarszanie się ich sprawności umysłowej, socjalnej i społecznej (podobnie jak w innych defektach genetycznych z odmiennym rozwojem umysłowym).
Niektórym zespołom mikrodelecji towarzyszy zjawisko rodzicielskiego piętnowania (imprinting genomowy), w którym stopień ekspresji genu różni się w zależności od tego, od którego rodzica gen został przekazany. Przykładem wystąpienia imprintingu genomowego w chorobach genetycznych są: zespoły Angelmana (AS) oraz Pradera i Williego (PWS). PWS jest jedną z najczęstszych opisywanych mikrodelecji występujących z częstością 1:10-15 tysięcy urodzeń. Patomechanizm tego zespołu polega na mikrodelecji fragmentu chromosomu 15p11-13 pochodzącego od ojca (70% chorych) lub na jednorodzicielskiej matczynej disomii w tym regionie (28% pacjentów), a także na mutacji imprintingowej w genie SNRPN zlokalizowanym w rejonie 15q11-q13 (2% pacjentów). Cechy kliniczne zespołu PWS obejmują niską wagę urodzeniową, obniżenie napięcia mięśniowego w okresie niemowlęcym oraz opóźnienie rozwoju psychoruchowego, zaburzony odruch ssania oraz olbrzymie trudności z karmieniem dziecka do około 12 miesiąca życia. Od 1-2 roku życia dziecka narasta łaknienie oraz w konsekwencji otyłość i jej powikłania, dodatkowo występują napady złości, niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych, upośledzenie rozwoju intelektualnego, zaburzenia zachowania, a także cechy dysmorficzne takie jak m.in.: twarz owalna, zwężenie dwuskroniowe, szpary powiekowe w kształcie migdałów, małe dłonie i stopy (4, 8, 15, 16).
Zespół Angelmana (AS, ang. happy puppet syndrome) powodowany jest delecją 15p11-13 chromosomu pochodzącego od matki lub uniparenteralną disomią ojcowską (odwrotna sytuacja jak w PWS) oraz mutacjami w genie UBE3A zlokalizowanym w tym samym regionie co gen SNRPN. Częstość występowania AS wynosi 1:20 tysięcy urodzeń. Cechy kliniczne charakterystyczne dla tego zespołu to charakterystyczna dysmorfia twarzy, głębokie lub znaczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego i intelektualnego, brak lub słaby rozwój mowy, gwałtowne ruchy i nieuzasadnione napady śmiechu (charakterystyczny fenotyp behawioralny), nieprawidłowy chód i napady padaczkowe (16).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kubicka K., Kawalec W.: editors. Pediatria. 1st ed. Warszawa: PZWL; 2003. 2. Kushlick A., Cox G.R.: The epidemiology of mental handicap. Dev. Med. Child. Neurol., 1973; 15: 748-59. 3.Chelly J., Mandel J.L.: Monogenic causes of X-linked mental retardation. Nat. Rev. Genet., 2001; 2: 669-80. 4. Moser H.W.: Mental Retardation. In: Emery A.E.H., Rimon D.L. Editors. Principles and practice of medical genetics. Edinburgh, London, Melbourne, New York: Churchill Livingstone; 1983. 5. Kościelska M.: Oblicza upośledzenia. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN; 1995. 6. Korniszewski L.: Dziecko opóźnione w rozwoju. Klin. Ped., 1996; 4: 29-33. 7. Maryniak A.: Diagnoza intelektu u dzieci. Standardy Medyczne-Pediatria 2003; 10: 1337-40. 8.Connor M., Fergusom-Smith M.: Podstawy genetyki medycznej, Warszawa: PZWL; 1997. 9.Knight S.J., et al.: Subtle chromosomal rearrangement in children with unexplained mental retardation. Lancet 1999;354:1659-60. 10. Obersztyn E., et al.: Aberracja subtelomerowa jako przyczyna rodzinnie występującej niepełnosprawności intelektualnej, wad wrodzonych oraz cech dysmorficznych - trudności diagnostyczne orz poradnictwo genetyczne. Med. Wieku Rozw., 2003; 7: 389-401. 11. Cerruti-Mainardi P., et al.: Clinical and molecular characterisation of 80 patients with 5p deletion: genotype-phenotype correlation. J. Med. Genet., 2001; 38: 151-8. 12. Posmyk R., Midro A.T.: Poradnictwo genetyczne w zespole monosomii 5p ("kociego krzyku"). Diagnoza fenotypu. Fenotyp morfologiczny i fenotyp zachowania (behawioralny). Przegląd Ped., 2003; 33: 265-72. 13.Cornish K., Bramble D.: Cri du chat syndrome: genotype-phenotype correlations and recommendations for clinical management. Dev. Med. Child. Neurol., 2002; 44: 494-7. 14.Iwanowski P., Midro A.T.: Poradnictwo genetyczne w zespole Wolfa-Horschhorna (częściowej monosomii 4p). Fenotyp morfologiczny i behawioralny z uwzględnieniem historii naturalnej. Przegląd Ped., 2002; 32: 285-93. 15. Krajewska-Walasek M.: Zespół Prader-Labharta-Willego w praktyce klinicznej. Ped. Pol., 1997; 72: 367-74. 16. Krajewska-Walasek M.: Zespół Angelmana w praktyce klinicznej. Ped. Pol., 1997; 72: 757-64. 17.Andrelit B.M., et al.: Subtelomeric rearrangement detected in patients with mental retardation. Am. J. Med. Genet., 2002; 107: 275-84. 18.Baker E., et al.: Study of 250 children with idiopathic mental retardation reveals nine cryptic and diverse subtelomeric chromosome anomalies. Am. J. Med. Genet., 2002; 107: 285-93. 19. Van Karnebeek C.D., et al.: Prospective screeing for subtelomeric rearrangements in children with mental retardation of unknown aetiology: the Amsterdam experience. J. Med. Genet., 2002; 39: 546-53. 20. Bocian E.: Analiza regionów telomerowych chromosomów w diagnostyce chorób genetycznych. Med. Wieku Rozw., 2001; 5: 213-28. 21.Nawara M., et al.: Izolowane postaci niepełnosprawności intelektualnejsprzężonej z chromosomem X - aspekty molekularne. Med. Wieku Rozw., 2002; 4: 281-94. 22. Turner G., Turner B.: X-linked mental retardation. J. Med. Genet., 1974; 11: 109-13. 23. Hamel B.C.J.: Syndromic XLMR genes: update 2000. Am. J. Med. Genet., 2000; 94: 361-3. 24.Mazurczak T., et al.: Frequency of Fra-X syndrome among institutionalized mentally retarded males in Poland. Am. J. Med. Genet., 1996; 64: 184-6. 25.Sielska D., et al.: Molekularna patogeneza zespołu łamliwego chromosomu X. Med. Wieku Rozw., 2002; 4: 295-308. 26. Mazurczak T., et al.: Zespół łamliwego chromosomu X. Warszawa: Instytut Matki i Dziecka; 1992. 27. Midro A.T.: Genetyczne podłoże zespołu Retta - gen MECP2. Neurol. Dziec., 2001; 10: 71-83. 28.Midro A.T.: Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Diagnoza fenotypowa i molekularna. Przegląd Ped., 2002; 32: 98-103. 29. Krawczyński M.R., et al.: Wiedza genetyczna rodziców dzieci z wadami wrodzonymi i jakość porady genetycznej udzielanej im poprzez lekarzy pierwszego kontaktu. Ped. Pol., 1997; 77: 679-89. 30. Krawczyński M.R., et al.: Sposób informowania o urodzeniu się dziecka z wadami wrodzonymi w odbiorze rodzin ryzyka genetycznego. Ped. Pol., 1997; 77: 691-9. 31. Louhial P.: Preventing intellectual disability. Ethical and clinical issues. Cambridge: University Press; 2004.
