© Borgis - Nowa Pediatria 1/2005, s. 6-11
Aleksandra Szczawińska-Popłonyk
Immunopatologia zakażenia wirusem RS
Immunopathology of RSV infection
z III Katedry Pediatrii, Kliniki Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Katedry: prof. zw. dr hab. n. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
Respiratory syncytial virus is a common cause of respiratory tract infections in infants and young children and the primary cause of hospitalisation in this age group. Long-term sequelae of the RSV infection manifested as episodes of wheezing, development of bronchial asthma and hypersensitivity to environmental allergens are currently subjects of extensive research although the pathogenetic mechanisms responsible for this association have not been fully elucidated. The immunopathogenetic phenomena of RSV bronchiolitis presented in the paper may be of potential role in development of obstructive bronchopulmonary disease. Herein are discussed host immune response both humoral (neutralizing antibodies, RSV- specific IgE antibodies) and cellular (cytotoxic lymphocyte cells CD8, CD4 lymphocytes type Th1 vs. Th2), viral induction of proinflammatory and immunoregulatory mediators (IFN gamma, TNF alpha, interleukins, eicosanoids), risk factors for severe course of bronchiolitis (immunodeficiencies, congenital cyanotic heart diseases, chronic airway diseases or abnormalities, prematurity) and also neurogenic and genetic factors.
WPROWADZENIE
Wirus RS (RSV) jest częstą przyczyną infekcji układu oddechowego u niemowląt i małych dzieci na całym świecie. Niemal wszystkie dzieci do 2-3 roku życia ulegają zakażeniu wirusem RS. Szczególną uwagę poświęca się aktualnie specyficznym zjawiskom immunopatologicznym towarzyszącym i obserwowanym w następstwie interakcji gospodarz-wirus, odpowiedzi na pierwotne i wtórne zakażenie RSV, występowaniu nawracających epizodów świszczącego oddechu, rozwojowi przewlekłej obturacyjnej choroby oskrzelowo- płucnej i powiązaniu z astmą oskrzelową.
EPIDEMIOLOGIA ZAKAŻENIA RSV
W pierwszym roku życia infekcja wirusem RS jest najważniejszą przyczyną hospitalizacji, stanowi bowiem czynnik sprawczy około 90% przypadków zapalenia oskrzelików i 50% przypadków zapalenia płuc w okresie niemowlęcym (15, 52, 53). W klimacie umiarkowanym masowe infekcje wirusem RS występują w formie epidemii w stałych odstępach czasu, z największym nasileniem zimą aż do wczesnej wiosny, jednak o różnej częstości choroby w poszczególnych latach. Obraz kliniczny zakażenia RSV różny jest także w zależności od wieku. Pierwotna infekcja (pierwszorazowa) u dzieci od 6 tygodnia życia do 2 roku życia jest zwykle objawowa i obejmuje dolne drogi oddechowe pod postacią zapalenia oskrzelików i zapalenia płuc. Charakterystyczną manifestacją zakażenia u wcześniaków są bezdechy. Wtórne zakażenia u starszych dzieci cechują się zwykle łagodniejszym przebiegiem i zróżnicowaną manifestacją od łagodnych objawów nieżytowych górnych dróg oddechowych, zapalenia uszu środkowych i ostrego zapalenia krtani aż po zapalenie oskrzeli.
Obserwowana w różnych latach zmienność ciężkości przebiegu infekcji wirusem RS związana być może z równoczesną zmiennością w krążeniu dwóch głównych grup szczepów wirusa- A i B, bowiem szczepom grupy a przypisuje się związek z cięższym klinicznie przebiegiem choroby (23).
Specyficzny zespół objawów klinicznych określany jako bronchiolitis manifestuje się u niemowląt i małych dzieci, u których po raz pierwszy rozwija się ostra postać choroby charakteryzująca się świszczącym oddechem, dusznością, zaburzeniami oddychania, tachypnoe, trudnością w karmieniu i radiologicznymi objawami nadmiernego upowietrznienia płuc. Zapalenie oskrzelików może być wywołane przez inne wirusy - paragrypy typ 1, grypy A, rhinowirusy, adenowirusy i coronawirusy, jednak wirus RS jest zdecydowanie najczęstszym czynnikiem etiologicznym i jedynym, który wywołuje epidemie. W okresie noworodkowym zakażenie RSV przebiega często w postaci wewnątrzoddziałowych epidemii i manifestuje się klinicznie jako zapalenie płuc i rzadziej jako infekcja górnych dróg oddechowych. U wcześniaków stwarza ono szczególne zagrożenie występowania bezdechów.
Starsze dzieci i dorośli również zapadają na infekcje wirusem RS, które przebiegają często bezobjawowo lub jako choroba przeziębieniowa. Chorzy dorośli w immunosupresji, osoby w podeszłym wieku, a zwłaszcza chorujący na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc stanowią grupę ryzyka rozwoju ciężkiego zapalenia płuc o etiologii RSV, które charakteryzuje się śmiertelnością sięgającą 50%. Stąd też diagnostyka różnicowa zakażeń układu oddechowego u chorych z obniżoną odpornością w okresie epidemii uwzględniać powinna także infekcję wirusem RS (51). Szczególną grupę ryzyka ciężkiego przebiegu choroby układu oddechowego wywołanej przez wirus RS stanowią niemowlęta obciążone wcześniactwem, dysplazją oskrzelowo- płucną, wrodzoną wadą serca, wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, chorobą nowotworową, pacjenci po przeszczepie szpiku kostnego i chorzy na mukowiscydozę.
Bardzo ciężkie, przedłużające się i nierzadko kończące się zgonem zakażenia wirusem RS występują u dzieci z wrodzonymi defektami układu immunologicznego, zwłaszcza dotyczącymi zarówno limfocytów T, jak i B, zakażonych wirusem HIV, poddanych chemioterapii i immunosupresji po zabiegach transplantacji (9).
Szacuje się, że rocznie na świecie z powodu zakażenia RSV umiera 3-4 tysięcy dzieci (32). Śmiertelność związana z pierwotnym zakażeniem wirusem RS u dzieci skądinąd zdrowych wynosi 0,005%- 0,02% i jest ponad stukrotnie wyższa u dzieci hospitalizowanych. Najwyższa śmiertelność notowana jest u dzieci z zaburzeniami odporności i wadami wrodzonymi układu sercowo-naczyniowego. Niewątpliwy związek istnieje także pomiędzy zakażeniem RSV i przedłużającymi się epizodami bezdechów w przebiegu infekcji a zespołem nagłej śmierci niemowlęcia. Obecność wirusa RS wykazano w badaniu autopsyjnym płuc u około 25% dzieci zmarłych w obrazie tego zespołu (32).
PATOGENEZA ZAPALENIA OSKRZELIKÓW RSV
Po okresie inkubacji trwającym około 5 dni, wirus RS replikuje w komórkach nabłonka oddechowego nosogardła. Rozprzestrzenianie się wirusa z górnych do dolnych dróg oddechowych odbywa się prawdopodobnie przez ciągłość w komórkach nabłonka układu oddechowego oraz przez aspirację wydzieliny z jamy nosowej. Zainfekowane komórki ulegają fuzji i tworzą charakterystyczne syncytia. Prawdopodobnie wirus penetruje do dolnych dróg oddechowych także przez migrujące zakażone makrofagi, które ponadto pobudzane są do produkcji cytokin (9, 15, 21, 31, 49, 52).
Rozprzestrzenianie się wirusa RS do oskrzeli i oskrzelików odzwierciedla pojawienie się u niemowlęcia po 1-3 dniach objawów nieżytowych w obrębie górnych dróg oddechowych, napadowego kaszlu, duszności i świszczącego oddechu. Narastaniu niewydolności oddechowej i zaburzeń upowietrznienia płuc towarzyszy nasilona replikacja wirusa. Wydalanie wirusa przez górne drogi oddechowe odbywa się nawet w okresie ustępowania objawów zapalenia oskrzelików, jednak hamowane jest ono w znacznym stopniu przez specyficzne immunoglobuliny IgA sekrecyjne, których pojawienie się towarzyszy wyzdrowieniu.
W okresie zapalenia oskrzelików dochodzi do zniszczenia komórek nabłonka rzęskowego, a w najcięższych przypadkach do rozlanej martwicy nabłonka oskrzelików, nacieków z komórek jednojądrzastych wokół oskrzelików, obrzęku błony śluzowej i wysięku. Zjawiska te prowadzą do obturacji oskrzelików, rozsianych ognisk niedodmy i wyrównawczego rozdęcia.
U osób ze sprawnym układem immunologicznym zakażenie RSV ogranicza się do nabłonka oddechowego i choć antygen wirusa zidentyfikować można w krążących makrofagach, to jednak brak jest doniesień o występowaniu wiremii. U pacjentów z zaburzeniami odporności opisano pozapłucną lokalizację zakażenia RSV w wątrobie i w nerkach, jak również przedłużone w czasie, wielomiesięczne wydalanie wirusa (9, 15).
CHARAKTERYSTYKA WIRUSA RS
RSV jest pleomorficznym, cytoplazmatycznym wirusem RNA. W klasyfikacji zaliczany jest do rodzaju Pneumovirus, należącego do rodziny Paramyxoviridae obok wirusów paragrypy typu 1, 2, 3. Genom wirusa zbudowany jest z jednoniciowego, nonsensownego RNA zawierającego ok. 15 tys. nukleotydów. RNA związane jest z białkami wirusowymi, tworząc rdzeń nukleokapsydu, który otoczony jest osłonką lipidową. Zidentyfikowano 10 genów wirusa RS, z których każdy koduje pojedyncze białko. Osiem białek strukturalnych wirusa obecnych jest zarówno w zakażonych komórkach, jak i w wirionach. Białko G (glikoproteina, attachment protein) i białko F (fusion protein) są białkami powierzchniowymi i stanowią dwie najważniejsze determinanty antygenowe indukujące powstawanie przeciwciał neutralizujących. Białko G pośredniczy w przyleganiu wirusa do komórki, zaś białko F – w penetracji wirusa oraz w tworzeniu syncytiów. Białkami związanymi z otoczką są: białko SH (small hydrophobic protein), białko M (matrix protein) i M2. Nukleoproteiny N i L oraz fosfoproteina P znajdują się w nukleokapsydzie. Kolejne dwa białka NS1 i NS2 nie mają charakteru strukturalnego, w wirionie obecne są tylko w śladowych ilościach, ulegają natomiast kumulacji w zakażonych komórkach. Wirus RS wykazuje pewne zróżnicowanie antygenowe, które w odniesieniu do białek G, F, N i P jest podstawą podziału na dwie główne grupy szczepów – A i B.
Replikacja wirusa obejmuje szereg specyficznych zjawisk. Wirus przylega do komórki gospodarza za pośrednictwem białka G, poczym otoczka wirusa ulega fuzji z błoną cytoplazmatyczną komórki poprzez białko F. Po wniknięciu do komórki nukleokapsyd wirusa zostaje uwolniony do cytoplazmy, gdzie zachodzi replikacja z tworzeniem mRNA. Ten z kolei służy jako matryca w procesie translacji białek wirusa; wirion RNA zaś powstaje w drodze transkrypcji z matrycy komplementarnego RNA. Po 11 do 13 godzinach w hodowli komórkowej stwierdzić można obecność zakaźnych cząstek wirusa (9, 15).
ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA NA ZAKAŻENIE RSV
Ochronę przed zakażeniem oraz ustępowanie infekcji wywołanej przez wirusa RS zapewnia sprawny układ odpornościowy gospodarza. Efektorami odpowiedzi immunologicznej są przeciwciała wydzielnicze, immunoglobuliny surowicy krwi, cytotoksyczne limfocyty T związane z układem zgodności tkankowej MHC klasy I oraz u młodych niemowląt przeciwciała pochodzenia matczynego. Znaczenie funkcji układu immunologicznego w eradykacji RSV potwierdzają obserwacje dzieci z wrodzonymi i nabytymi niedoborami odporności, u których okres wydalania wirusa wynosić może wiele miesięcy w porównaniu z typowym, wynoszącym od 1 do 3 tygodni.
Specyficzne przeciwciała neutralizujące pochodzenia matczynego obecne są w surowicy donoszonych noworodków na drodze przezłożyskowej. Miana przeciwciał występujące u noworodków zbliżone są do stwierdzanych u matek i obniżają się powoli w przeciągu kilku miesięcy. Niemowlęta karmione piersią otrzymują ponadto przeciwciała matczyne obecne w siarze. W drugim półroczu życia wykrywalne stężenia przeciwciał neutralizujących są zwykle wynikiem naturalnego zakażenia.
W odpowiedzi na zakażenie RSV wytwarzane są przeciwciała surowicze i sekrecyjne. Chociaż proces ten ma miejsce nawet u bardzo młodych niemowląt, to jednak miana przeciwciał są u nich zwykle niskie, co związane jest ze stosunkową niedojrzałością układu immunologicznego oraz z supresyjnym wpływem matczynych przeciwciał uzyskanych drogą przezłożyskową. Odpowiedź humoralna w klasie IgM rozwija się w ciągu 5 do 10 dni, zależnie od wieku pacjenta i utrzymuje się od 1 do 3 miesięcy. Przeciwciała w klasie IgG powstają w ciągu 20 do 30 dni od początku zakażenia, mieszczą się one głównie w podklasach IgG1 i IgG2. Stężenia specyficznych immunoglobulin IgG przeciwko RSV obniżają się stopniowo w ciągu roku od zakażenia. W przypadku reinfekcji wysokie miana przeciwciał w klasie IgG wykrywane są już w surowicy po 5-7 dniach. U niemowląt poniżej 6 miesiąca życia obserwuje się niskie stężenia przeciwciał klasy IgM i IgG w odpowiedzi na pierwotne zakażenie RSV (6). Najpóźniej rozwija się odpowiedź przeciwwirusowa w postaci surowiczych i sekrecyjnych immunoglobulin IgA; jest ona również słaba u dzieci w pierwszym półroczu życia. Niskie stężenia wydzielniczych IgA w górnych drogach oddechowych stwierdzono także u zakażonych wirusem RS chorych dorosłych (51). Ponadto w czasie zakażenia wirusem RS w wydzielinie z jamy nosowej stwierdza się wolne i związane specyficzne przeciwciała w klasie IgE.
Spośród przeciwciał największe znaczenie mają przeciwciała neutralizujące, mniejsze zaś – surowicze przeciwciała przeciwko białkom wirusa anty-G i anty-F. Uważa się, że specyficzne przeciwciała przeciwko RSV mają przede wszystkim znaczenie ochronne przed zakażeniem, natomiast eliminacja wirusa następuje głównie dzięki odporności komórkowej.
U immunokompetentnych niemowląt wydalanie wirusa trwa do 21 dni od początku zakażenia, natomiast u dzieci z defektem odporności komórkowej może przedłużać się do kilku miesięcy. W ciągu 10 dni pierwotnej infekcji wirusem RS u niemowląt rozwija się odpowiedź komórkowa związana z cytotoksycznymi limfocytami T, skierowana przeciwko białkom wirusowym N, F, M, M2, SH i NS2. Sugeruje się, że słaba zdolność białka G do indukowania odpowiedzi komórkowej może być istotnym czynnikiem w patogenezie choroby RS-wirusowej. U niemowląt chorych na zapalenie oskrzelików o etiologii RSV stymulowane limfocyty stwierdzane są bardzo wcześnie w okresie zdrowienia. W przeciwieństwie natomiast do zakażeń wirusami grypy lub paragrypy, infekcja wirusem RS nie prowadzi do wytwarzania znacznych ilości interferonu, co sugerować może niewielką jego rolę w odpowiedzi na zakażenie RSV (9).
IMMUNOPATOGENEZA CHOROBY RS-WIRUSOWEJ
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Aberle J.H., et al.: Decreased interferon-gamma response in respiratory syncytial virus compared to other respiratory viral infections in infants. Clin. Exp. Immunol. 2004, 137 (1), 146. 2. Beyer M., et al.: Sustained increases in numbers of pulmonary dendritic cells after respiratory syncytial virus infection. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113 (1), 127. 3.Bont L., et al.: Long - term consequences of respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis. Paediatr. Respir. Rev., 2000, 1 (3): 221. 4. Budge P.J., Graham B.S.: Inhibition of respiratory syncytial virus by RhoA - derived peptides: implications for the development of improved antiviral agents targeting heparin - binding viruses. J. Antimicrob. Chemother., 2004, 54 (2), 299. 5.Carbonell-Estrany X., Kimpen J.L.: Introduction. RSV and RAD: possibilities for prevention? The link between respiratory syncytial virus and reactive airway disease. Respiratory Research 2002, 3 (1), 1. 6.Carlsen K.H., et al: Serum immunoglobulin G subclasses and serum immunoglobulin A in acute bronchiolitis in infants. Pediatr. Allergy Immunol., 1993, 4 (1), 20. 7.Dakhama A., et al: The role of virus - specific immunoglobulin E in airway hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004. 8.De Waal L., et al: Moderate local and systemic respiratory syncytial virus - specific T-cell responses upon mild or subclinical RSV infection. J. Med. Virol., 2003, 70 (2), 309. 9.Domachowske J.B., Rosenberg H.: Respiratory syncytial virus infection: immune response, immunopathogenesis and treatment. Clin. Microbiol. Rev., 1999, 12 (2), 298. 10.Ehlenfield D.R., et al.: Eosinophilia at the time of respiratory syncytial virus bronchiolitis predicts childhood reactive airway disease. Pediatrics 2000, 105 (1), 79. 11.Fonseca C., Grisi S.: Bronchiolitis, respiratory syncytial virus and recurrent wheezing: what is the relationship? Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. Sao Paulo 2003, 58 (1), 39. 12.Garofalo R.P., et al: Macrophage inflammatory protein-1alpha (not T-helper type 2 cytokines) is associated with severe forms of respiratory syncytial virus bronchiolitis. 13.Gentile D.A., Skoner D.P.: Effect of respiratory syncytial virus infection during early infancy on the ontogeny of cytokine immune responses. Allergy Asthma Proc., 2002, 23 (6), 399. 14.Goethebuer T. et al.: Genetic predisposition to wheeze following respiratory syncytial virus bronchiolitis. Clin. Exp. Immunol., 2004, 34(5), 801. 15.Hacking D., Hull J.: Respiratory syncytial virus - viral biology and the host response. J. Infect., 2002, 45 (1), 18. 16.Hammer J., et al.: Acute respiratory distress syndrome caused by respiratory syncytial virus. Pediatr. Pulmonol., 1997, 23 (3), 176. 17.Heymann P.W., et al: Viral infections in relation to age, atopy and season of admission among children hospitalized for wheezing. J. Allergy Clin. Immunol., 2004, 114 (2), 239. 18.Hoebee B., et al: Influence of promoter variants of interleukin-10, interleukin-9 and tumor necrosis factor-alpha genes on respiratory syncytial virus bronchiolitis. J. Infect. Dis., 2004, 189 (2), 239. 19.Jafri H.S., et al.: Respiratory syncytial virus induces pneumonia, cytokine response, airway obstruction and chronic inflammatory hyperresponsiveness in mice. J. Infect. Dis., 2004, 189 (10), 1856. 20.Jeena P.M., et al: Risk factors for admission and the role of respiratory syncytial virus - specific cytotoxic T-lymphocyte responses in children with acute bronchiolitis. S. Afr. Med. J., 2003, 93 (4), 291. 21.Kim C.K., et al.: Bronchoalveolar lavage cytokine profiles in acute asthma and acute bronchiolitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112 (1), 64. 22.Kondo Y., et al.: Effects of primary and secondary low-grade respiratory syncytial virus infections in a murine model of asthma. Clin. Exp. Allergy 2004, 34 (8), 1307. 23.Kong X., et al.: Molecular epidemiology of respiratory syncytial virus. Chin. Med. J., 2001, 114 (4), 364. 24.Korppi M., et al.: Respiratory morbidity 20 years after RSV infection in infants. Pediatr. Pulmonol., 2004, 38 (2), 155. 25.Kotaniemi-Syrjanen A., et al.: Wheezing requiring hospitalization in early chidhood: predictive factors for asthma in a six-year follow-up. Pediatr. Allergy Immunol., 2002, 13 (6), 418. 26.Krishnan S., et al.: Innate immune responses in respiratory syncytial virus infection. Viral Immunol., 2004, 17 (2), 220. 27.Lai C.C., et al: Elevated levels of soluble adhesion molecules in sera of patients with acute bronchiolitis. J. Microbiol. Immunol. Infect., 2004, 37 (3), 153. 28.Legg J.P., et al.: Type 1 and type 2 cytokine imbalance in acte respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, 168 (6), 625. 29.Lemanske R.F. Jr: The childhood origins of asthma (COAST) study. Pediatr. Allergy Immunol., 2002, 13 (15), 38. 30.Martinez F.D.: Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of childhood asthma. Pediatr. Infect. Dis. J., 2003, 22 (2), 76. 31.Mc Namara P.S., et al.: Pro- and anti-inflammatory responses in respiratory syncytial virus bronchiolitis. Eur. Respir. J., 2004, 23 (1), 106. 32.Ogra P.L.: Respiratory syncytial virus: the virus, the disease and the immune response. Paediatr. Respir. Rev., 2004, 5, 119. 33.Pala P., et al.: Enhanced IL-4 responses in children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy. Eur. Respir. J., 2002, 20 (3), 515. 34.Peebles R.S. Jr: Viral infections, atopy and asthma: is there a causal relationship? J. Allergy Clin. Immunol., 2004, 113 (1), 15. 35.Peebles R.S. Jr et al.: The complex relationship between respiratory syncytial virus and allergy in lung disease. Viral Immunol., 2003, 16 (1), 25. 36.Piedimonte G.: Pathophysiological mechanisms for the respiratory syncytial virus - reactive airway disease link. Respiratory Research 2002, 3 (1), 21. 37.Piedimonte G.: Contribution of neuroimmune mechanisms to airway inflammation and remodelling during and after respiratory syncytial virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J., 2003, 22 (2), 66. 38.Roe M.F., et al.: Lymphocyte apoptosis in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis. Clin. Exp. Immunol., 2004, 137 (1), 139. 39.Rutigliano J.A., Graham B.S.: Prolonged production of TNF-alpha exacerbates illness during respiratory syncytial virus infection. J. Immunol., 2004, 173 (5), 3408. 40.Schauer U., et al.: RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur. Respir. J., 2002, 20 (5), 1277. 41.Sigurs N.: Clinical perspectives on the association between respiratory syncytial virus and reactive airway disease. Respiratory Research 2002, 3(1), 8. 42.Sigurs N., et al.: Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for astma and allergy at age 7. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161 (5), 1501. 43.Soferman R., et al.: Soluble CD14 as a predictor of subsequent development of recurrent wheezing in hospitalized young children with repiratory syncytial virus - induced bronchiolitis. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2004, 92 (5), 545. 44.Srikiatkhachorn A., Braciale T.J.: Virus-specific CD8+ T lymphocytes downregulate T helper type 2 cytokine secretion and pulmonary eosinophilia during experimental murine respiratory syncytial virus infection. J. Exp. Med., 1997, 186 (3), 421. 45.Stein R.T., Martinez F.D.: Astma phenotypes in childhood: lessons from an epidemiological approach. Paediatr. Respir. Rev., 2004, 5 (2), 155. 46.Sznajer Y., et al.: Airway eicosanoids in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis. J. Pediatr., 2004, 145 (1), 115. 47.Trefny P., et al.: Family history of atopy and clinical course of RSV infection in ambulatory and hospitalized infants. Paediatr. Pulmonol., 2000, 30 (4), 302. 48.Van Schaik S.M., et al.: Novel pathways in the pathogenesis of respiratory syncytial virus disease. Pediatr. Pulmonol., 2000, 30 (2), 131. 49.Van Schaik S.M., et al.: Increased production of IFN-gamma and cysteinyl leukotrienes in virus- induced wheezing. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 103 (4), 630. 50.Vieira R.A., et al.: Clinical and laboratory study of newborns with lower respiratory tract infections due to respiratory viruses. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2003, 13 (5), 341. 51.Walsh E.E., Falsey A.R.: Humoral and mucosal immunity in protection from natural respiratory syncytial virus infection in adults. J. Infect. Dis., 2004, 190, 373. 52.Welliver R.C.: Respiratory syncytial virus and other respiratory viruses. Pediatr. Infect. Dis. J., 2003, 22 (2), 6. 53.Welliver R.C.: Review of epidemiology and clinical risk factors for severe respiratory syncytial virus infection. J. Pediatr., 2003, 143 (5), 112. 54.Willson D.F., et al.: Complications in infants hospitalized for bronchiolitis or respiratory syncytial virus pneumonia. J. Pediatr., 2003, 143 (5), 142.
