© Borgis - Nowa Pediatria 1/2005, s. 20-24
Anna Bręborowicz
Czy i dlaczego leczenie steroidami wziewnymi dzieci chorych na astmę jest bezpieczne?
Inhaled corticosteroids in childhood asthma – are they safe and why?
z Kliniki Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
Safety aspects of therapy with inhaled glucococrticoids are presented in this paper. Many factors can modify both process and may have influence on the results of clinical studies. According with current knowledge low and moderate doses are safe and don´t lead to significant clinical adverse events. Patients treated with high doses need special care and in some cases precise monitoring.
Problem bezpieczeństwa leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami (wGKS) był i jest przedmiotem wielu badań oraz ożywionych dyskusji od chwili wprowadzenia tej grupy leków do leczenia astmy oskrzelowej. W pierwszych latach częściej formułowano opinie w oparciu o przesłanki teoretyczne, wyrażano nadzieje i obawy. Po 30. latach w ocenie zarówno bezpieczeństwa globalnego jak i jego poszczególnych aspektów można odwoływać się do wyników ukierunkowanych badań i kontrolowanych obserwacji. Ocenie były poddawane kolejno wprowadzane do leczenia nowe leki. Leki te były podawane zdrowym ochotnikom, chorym w różnym wieku i z różnymi stopniami ciężkości astmy. Stosowano dawki małe, średnie i wysokie za pomocą indywidualnych inhalatorów ciśnieniowych z/bez spejserów (przedłużaczy), inhalatorów proszkowych i w postaci nebulizacji. Czas leczenia był zróżnicowany – badano efekt pojedynczej dawki i leczenia kilku a nawet kilkunastoletniego. Dodatkowym czynnikiem komplikującym analizę jest stosowanie różnych metod oceny. Pewną pomocą w krytycznej ocenie piśmiennictwa są metaanalizy, ale nie można nie dostrzec ogromnej dysproporcji pomiędzy liczbą chorych otrzymujących wGKS a liczbą chorych, których uwzględniono w metaanalizie (1-6). Co więcej wyniki kolejnych metaanaliz nie zawsze są zgodne, co jest wynikiem pojawienia się nowych badań, a wnioski formułowane są bardzo ostrożnie z sugestią konieczności kontynuowania badań.
Dotychczas monitorowano liczne, ale czy wszystkie potencjalne działania niepożądane? Przykładowo dopiero od niedawna i nieczęsto podejmowany jest temat wpływu wGKS (i innych leków wziewnych) na zęby (7), nadal rzadko analizuje się ewentualne zaburzenia zachowania po tej terapii (8). Oprócz badań obserwacyjnych, przekrojowych i interwencyjnych oceniających bezpieczeństwo leczenia opublikowano kilkadziesiąt kazuistycznych opisów działań niepożądanych, które choć mogły być następstwem terapii, to wyłączny udział wGKS w ich wywołaniu budzi czasem zastrzeżenia (9, 10).
W tej sytuacji rodzi się pytanie, czy zdobyte doświadczenia są wystarczające, aby sprecyzować ostateczne stanowisko na temat bezpieczeństwa leczenia wGKS? Na pewno należy zastrzec, że aktualne stanowisko może być podsumowaniem dostępnej dotychczas wiedzy. Czas i nowe odkrycia weryfikują wcześniejsze koncepcje, a więc należy zaakceptować pewną tymczasowość stanowiska. W odniesieniu do leczenia astmy klasycznym przykładem ewolucji poglądów jest ocena przydatności metylkosantyn w leczeniu tej choroby. Warunkiem dokonania wiarygodnej oceny jest wnikliwy i krytyczny przegląd dotychczasowych danych. Zadanie to nie jest łatwe.
Ostatnia, ale również ważna kwestia to zdefiniowanie pojęcia bezpieczeństwa leczenia. Najbardziej popularne podejście to utożsamianie bezpieczeństwa z brakiem działań niepożądanych. W odniesieniu do większości interwencji farmakologicznych takie podejście jest uproszczeniem nie do zaakceptowania. Zaniechanie leczenia może i na ogół jest dla chorego bardziej szkodliwe i niebezpieczne niż podanie leku o udokumentowanej skuteczności i pewnych przewidywalnych, ale często rzadko występujących działaniach niepożądanych. Dlatego bezpieczeństwo powinno być ustalane w oparciu o analizę ryzyka i korzyści określonej metody postępowania. Taka interpretacja usprawiedliwia upowszechnienie leczenia chorych na astmę wziewnymi glikokortykosteroidami. Poprawa kontroli objawów astmy, możliwość zaniechania lub ograniczenia konieczności leczenia glikokortykosteroidami systemowymi, zmniejszenie ryzyka zaostrzeń, hospitalizacji i zgonów, prewencja rozwoju nieodwracalnych zmian morfologicznych w drogach oddechowych to korzyści, które przewyższają ewentualne ryzyko związane z podawaniem wGKS. W mojej opinii stopień zagrożenia jest taki jak w przypadku każdej interwencji farmakologicznej. Nie wolno zapominać, że proponujemy leczenie nie osobom zdrowym, ale chorym, dla których nie ma innej korzystniejszej alternatywy.
Do najczęściej ocenianych parametrów bezpieczeństwa leczenia wGKS należą: tempo wzrastania i wzrost ostateczny, czynność nadnerczy, metabolizm i gęstość kości (11-15). W dalszej części artykułu dokonano syntetycznego przeglądu piśmiennictwa na ten temat.
WZIEWNE GLIKOKORTYKOSTEROIDY A TEMPO WZRASTANIA
Problem dotyczy wyłącznie populacji dziecięcej, a prowadzenie badań na ten temat oraz interpretacja uzyskanych wyników wymagają znajomości metod oceny procesu wzrastania oraz jego przebiegu w stanie fizjologii i patologii. Szczególnie istotne jest uwzględnienie zmienności tempa wzrastania w zależności od wieku, predyspozycji genetycznej, stanu odżywienia, uwzględnienie wpływu samej choroby tj. astmy i chorób współistniejących oraz dotychczasowego leczenia. Okresem życia, w którym występuje największa wrażliwość na działanie czynników supresyjnych jest okres wzrostu liniowego od 4 do 10 roku życia.
Z dotychczasowych obserwacji wynika, że u części chorych na astmę tempo wzrastania jest nieznacznie zwolnione, z równoległym zwolnieniem dojrzewania kostnego i płciowego (16, 17). W efekcie okres wzrastania wydłuża się, ale chorzy osiągają ostateczne parametry wysokości w zakresie wartości należnych. Spośród leków największy wpływ supresyjny wywierają steroidy systemowe. Natomiast jak wynika z niektórych badań u dzieci leczonych wGKS (18) tempo wzrostu jest wyższe niż u dzieci pozbawionych tego leczenia, u których kontrola objawów jest niedostateczna.
Wśród badań najbardziej przekonywujących wyników dostarczają badania długofalowe, w których obserwacje prowadzono do zakończenia okresu wzrostu (19-21). Niestety badania te są nieliczne, na ogół retrospektywne, a dawki leków zmienne w odpowiedzi na zmienność nasilenia objawów choroby, ale jednocześ- nie badania te odzwierciedlają typowy przebieg leczenia. Oceniono w nich efekty ciągłej wieloletniej terapii i stwierdzono, że wzrost ostateczny chorych na astmę jest prawidłowy (16-19). Najcenniejszym jak dotąd badaniem jest badanie Agertoft i Pedersena (21), w którym chorzy otrzymywali budezonid przez średnio 9,2 lata w dawce 110-877 mg na dobę (średnio 412 mg). Ostateczny wzrost był wyższy niż wartość przewidywana, choć o około 1 cm niższa niż w grupie kontrolnej chorych nieleczonych wGKS. Jednak liczebność tej grupy w końcu obserwacji była niska, z uwagi na konieczność wykluczenia większości chorych, u których niemożliwa była kontrola objawów. Badanie to doskonale obrazuje konieczność równoczesnej oceny korzyści i ryzyka terapii. Z kolei astmatycy leczeni budezonidem osiągnęli wzrost wyższy niż zdrowe rodzeństwo.
Drugą grupą badań są tzw. badania pośrednie obejmujące okres kilku miesięcy do kilku lat. W badaniach tych oceniono wpływ pojedynczego leku (beklometazon, budezonid, flutikazon) w porównaniu z placebo lub innym lekiem (kromoglikan sodu, nedokromil, teofilina, salmeterol). Przeprowadzono także badania porównujące efekt różnych steroidów. Szczegółowa analiza piśmiennictwa na ten temat jest obszerna (22) i przekracza ramy tego opracowania. Bardzo ważnym spostrzeżeniem poczynionym w tych badaniach jest stwierdzenie, że tempo wzrostu ulega zwolnieniu w czasie pierwszych kilku miesięcy (do roku) od chwili rozpoczęcia leczenia, ale jest to zjawisko przejściowe (23, 24) i następnie w kolejnych miesiącach i latach utrzymuje się na przewidywanym poziomie. Występują różnice między istniejącymi na rynku steroidami. Największe zwolnienie tempa wzrostu odnotowano po leczeniu beklometazonem co znalazło potwierdzenie w metaanalizach przeprowadzonych przez Shareka i Bergmana (3, 4), chociaż wcześniejsze opracowanie 21 badań (1), w których stosowano dawki niskie nie wzbudzało niepokoju. W większości badań tego typu przyrosty wysokości po leczeniu budezonidem lub flutikazonem były porównywalne z grupą kontrolną (25-28). Odnotowana w badaniu CAMP (23) różnica przyrostu wysokości w granicach 1 cm po leczeniu przez 4-6 lat budezonidem w porównaniu z grupami kontrolnymi (placebo, nedokromil) wymaga komentarza. Należy bardzo podkreślić, że leczenie steroidem okazało się być istotnie bardziej skuteczne, a więc znów powraca problem równoważenia ryzyka i korzyści. Analogicznym komentarzem należy opatrzyć wyniki badania START (24) na temat znaczenia wczesnej interwencji steroidami wziewnymi u chorych na astmę. Kontrolowane prospektywne badania na temat flutikazonu (26-28) obejmują okres do 2 lat, na ogół z zastosowaniem dawek niskich (100 do 200 mg na dobę) i w tym czasie nie odnotowano różnic w porównaniu z grupami kontrolnymi (placebo, nedokromil, kromoglikan).
Nieliczne badania dotyczą dzieci najmłodszych, ale zarówno te w których oceniano wpływ budezonidu i wpływ flutikazonu upoważniają do kontynuowania tego typu terapii.
W cytowanych powyżej badaniach leki podawano w postaci indywidualnych inhalatorów ciśnieniowych lub inhalatorów proszkowych. Tylko w jednym, badaniu oceniono wpływ budezonidu podawanego w nebulizacji na tempo wzrostu u chorych na astmę lekką. Badanie trwało rok, a dawka leku była wysoka i wynosiła od 0,5 do 2 mg. Różnica przyrostu wysokości w stosunku do grupy chorych nieleczonych steroidami wynosiła 0,8 mm (29).
Podsumowując we wszystkich badaniach oceniono ponad 3 500 dzieci leczonych od 1 do 13 lat (30). Uzyskane wyniki nie uzasadniają obaw o zahamowanie wzrostu u dzieci leczonych steroidami wziewnymi w dawkach zalecanych. Natomiast u chorych z astmą oskrzelową o przebiegu ciężkim, którzy wymagają stosowania wysokich dawek steroidów należy liczyć się z ewentualnym wpływem na wzrost. Nie oznacza to jednak, że leczenia należy zaniechać, bowiem ta terapia często chroni przed koniecznością leczenia bardziej obciążającego jakim jest leczenie steroidami systemowymi, oraz zapobiega ciężkim zagrażającym życiu zaostrzeniom choroby.
Ostatnią grupą badań wykorzystywanych w ocenie wpływu wGKS na wzrost są badania krótkoterminowe, opierające się na pomiarze przyrostu długości kończyny dolnej w krótkim okresie czasu za pomocą przyrządu nazwanego knemometrem. Tempo wzrastania określone na podstawie pomiarów dokonanych w krótkim okresie nie koreluje z tempem wzrostu ocenionym na podstawie obserwacji dłuższej, natomiast wartość tych badań polega na wykazaniu wpływu dawki i rodzaju leku na tempo wzrostu. Ich interpretacja musi być ostrożna i krytyczna zwłaszcza w zakresie sugestii dla postępowania w praktyce.
WZIEWNE GLIKOKORTYKOSTEROIDY A CZYNNOŚĆ NADNERCZY
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Allen D.B., et al.: A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth. J. Allergy Clin. Immunol., 1994, 93, 967-976. 2.Lipworth B.J.: Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Arch. Intern. Med., 1999, 159, 941-955. 3.Sharek P.J., Bergman D.A.: The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000, 106, e8. 4.Sharek P.J., Bergman D.A.: Beclomethasone for asthma in children: effects on linear growth. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Softawre. 5.Jones A., et al.: Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Softawre. 6.Adams N., et al.: Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Softawre. 7.Kargul B., et al.: Inhaler medicament effects on saliva and plaque pH in asthmatic children. J. Clin. Pediatr. Dent., 1998, 22, 137-140. 8.Connett G, Lenney W. Inhaled budesonide and behavioural disturbances. Lancet 1991, 338, 634-635. 9.Todd G.R.G., et al.: Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in the United Kingdom. Arch. Dis. Child., 2002, 87, 457-461. 10.Carrel A.L., et al.: Hypoglycaemia and cortisol deficiency associated with low-dose corticosteroid therapy for asthma. Pediatrics 1996, 97, 921-924. 11.Barnes P.J., et al.: Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Am. J. Respr. Crit. Care Med., 1998, 157, S1-S53. 12.Sorkness C.A.: Establishing a therapeutic index for the inhaled corticosteroids: Part II. J. Allergy. Clin. Immunol., 1998, 102, S52-S64. 13.Passalacqua G., et al.: Inhaled and nasal corticosteroids: safety aspects. Allergy 2000, 55, 16-33. 14.Pedersen S.: Long-term outcomes in paediatric asthma. Allergy 2002, 57(suppl.74), 58-74. 15.Allen D.B., et al.: Inhaled corticosteroids: Past lessons and future issues. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112, S1-S40. 16.Russell G.: Asthma and growth. Arch. Dis. Child., 1993, 69, 695-698. 17.Hauspie R., et al.: Maturational delay and temporal growth retardation in asthmatic boys. J. Allergy Clin. Immunol., 1977, 59, 200-206. 18.Merkus P.J.F.M., et al.: Long-term effects of inhaled corticosteroids on growth rate in adolescents with asthma. Pediatrics 1993, 91, 1121-1126. 19.Silverstein M.D., et al.: Attained adult height after childhood asthma: effect of glucocorticoid therapy. J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99, 466-474. 20.Van Bever H.P., et al.: Does treatment of asthmatic children with inhaled corticosteroids affect their adult height? Pediatr. Pulmonol., 1999, 27, 369-375. 21.Agertoft L., Pedersen S.: Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1064-1069. 22.Bręborowicz A., Niedziela M.: Wybrane aspekty bezpieczeństwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi dzieci chorych na astmę oskrzelową. Część II. Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na wzrost. Astma Alergia Immunol., 2004, 9, 81-92. 23.The Childhood Asthma Management Program Research Group: Long- treatment effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1054-1063. 24.Pauwels R.A., et al.: Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double - blind trial. Lancet 2002, 361, 1071-1076. 25.Agertoft L., Pedersen S.: Effects of long term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir. Med., 1994, 88, 373-381. 26.Price J.F., et al.: Growth during one year of treatment with fluticasone propionate or sodium cromoglycate in children with asthma. Pediatr. Pulmonol., 1997, 24, 178-186. 27.Allen D.B., et al.: Growth in asthmatic children treated with fluticasone propionate. J. Pediatr. 1998, 132, 472-477. 28.Roux C., et al.: Long-term safety of fluticasone propionate and nedocromil sodium on bone in children with asthma. Pediatrics 2003, 111, e706-e713. 29.Skoner D.P., et al.: Longitudinal growth in infants and young children treated with budesonide inhalation suspension for persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2000, 105, 259-268. 30.Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NHLBI/WHO Workshop Report. NHI. NHBLI Publication No 02-3569, 2002. 31.Simons F.E.: Benefis and risks of inhaled glucocorticoids in children with persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1998, 102, 77-84. 32.Agertoft L., Pedersen S.: Short term knemometry and urine cortisol excretion in children treated with fluticasone propionate and budesonide : a dose response study. Eur. Respir. J., 1997, 10, 1507-1512. 33.Barnes N.C., et al.: Clinical experience with fluticasone propionate in asthma: a meta -analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and beclomethasone diropionate at half the microgram dose or less. Respir. Med., 1998, 92, 95-104. 34.Birkebaek N.H., et al.: Bone and collagen turnover during treatment with inhaled dry powder budesonide and beclomethasone dipropionate. Arch. Dis. Child., 1995, 73, 524-527. 35.Wolthers O.D., et al.: The insulin-like growth factor axis and collagen turnover in asthmatic children treated with inhaled budesonide. Acta Pediatr., 1995, 84, 393-397. 36.Agertoft L., Pedersen S.: Bone mineral density in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1998, 157, 178-183. 37.Sorva R., et al.: Changes in bone markers in children with asthma during inhaled budesonide and nedocromil treatments. Acta. Paediatr., 1996, 85, 1176-1180. 38.Konig P., et al.: Bone metabolism in children with asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. J. Pediatr. 1993, 122, 219-226. 39.Efthimiou J., Barnes P.J.: Effect of inhaled corticosteroids on bones and growth. Eur. Respir. J., 1998, 11, 1167-1177. 40.Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1054-1063. 41.Allen H.D., et al.: Effects of high-dose inhaled corticosteroids on bone metabolism in prepubertal children with asthma. Pediatr. Pulmonol., 2000, 29, 188-193.
