© Borgis - Nowa Pediatria 1/2004, s. 28-35
Kamil Hozyasz
Choroby atopowe u dzieci (wybrane aspekty)
Atopic diseases in children
z Kliniki Pediatrii, Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Milanowski
Streszczenie
Problems associated with atopy in childhood are reviewed
W krajach wysoko uprzemysłowionych w ostatnich kilkudziesięciu latach zwiększyła się częstość występowania chorób atopowych u dzieci. Niewątpliwie do wzrostu liczby stawianych rozpoznań przyczyniło się edukowanie lekarzy w tym zakresie. Kamienie milowe z historii badań nad alergią i atopią zestawiono w tabeli 1. Szacuje się, że ok. 15% ludzi w krajach cywilizacji zachodniej cierpi z powodu astmy, alergicznego nieżytu błony śluzowej nosa, alergicznego zapalenia spojówek, atopowego zapalenia skóry, pokrzywki i nadwrażliwości pokarmowej o podłożu alergicznym (4, 7). W Polsce brakuje kompletnych, wieloośrodkowych badań statystycznych nad częstością występowania chorób atopowych w populacji dziecięcej (11).
Tabela 1. Alergia, atopia - zarys historyczny.
| Starożytna Grecja i Rzym | Pierwsze opisy chorób alergicznych |
| XVI wiek | Wzmianki o pyłkowicy |
| Początek XIX wieku | Pierwsze dokładne opisy pyłkowicy |
| 1873 r. | Ch. Blackley, sam cierpiący na pyłkowicę, udowadnia, że gorączka sienna jest wywoływana przez pyłki |
| 1906 r. | C. von Pirquet wprowadza termin alergia (utworzony od greckich słów allos - zmieniony i ergos - reakcja) Stopniowo terminem alergia zaczęto określać reakcje będące skutkiem nadwrażliwości na substancje zewnętrzne o ile jest w nie zaangażowany układ immunologiczny |
| 1916 r. | R.A. Cooke i A. van der Veer Jr opisują występowanie bąbli pokrzywkowych na skutek ekspozycji na alergeny pacjentów z chorobami alergicznymi |
| 1923 r. | R.A. Cooke i A.F. Coca wprowadzili termin atopia. Wykazali, że reakcje alergiczne określane tym mianem są wywoływane przez termolabilne czynniki, które nazwano reaginami |
| 1927 r. | B. Ratner i wsp. opisali pierwsze próby zapobiegania uczuleniu na białka in utero |
| 1966/1967 r. | Udowodniono, że reaginy należą do nowo odkrytej klasy immunoglobin E |
| 1973 r. | J. Pepys definiuje atopię jako formę reaktywności immunologicznej osobnika, u którego reaginy są wytwarzane wkrótce po zwykłej ekspozycji na powszechnie występujące alergeny w otaczającym środowisku. Istnieje genetyczna predyspozycja do syntezy IgE. Definicja nie bierze pod uwagę objawów klinicznych |
| 1973 r. | D.L. Miller i wsp. odkryli, że synteza IgE rozpoczyna się u płodu już w 11/12 tygodniu ciąży |
| 1981 r. | K. Aas udowadnia, że astma oskrzelowa może występować z lub bez alergii/atopii |
| 1984-1988 r. | N.-I.M. Kjellman, S. Croner i C.G. Magnusson jako pierwsi zwracają uwagę na badanie stężenia IgE w krwi pępowinowej jako sposób identyfikowania dzieci z grupy ryzyka rozwoju atopii |
| 1992 r. | N. Kondo i wsp. wprowadzają badanie transformacji blastycznej limfocytów z krwi pępowinowej jako sposób identyfikowania dzieci z grupy ryzyka rozwoju atopii |
| Koniec XX wieku | Fenotypowa deficja atopii u chorego oparta jest na obecności zarówno klinicznych objawów choroby atopowej (astmy oskrzelowej, alergicznego zapalenia błon śluzowych, atopowego zapalenia skóry), jak i co najmniej dwóch pozytywnych markerów in
vivo/in vitro (wysokie stężenia całkowite IgE w surowicy, pozytywne wyniki oznaczeń minimum dwóch reagin, pozytywne wyniki testów skórnych z minimum dwoma białkowymi alergenami środowiskowymi). U chorych z atopią dominuje odpowiedź immunologiczna zależna od limfocytów Th2 (a nie Th1) |
Fenotypowa ekspresja atopii zależna jest od wzajemnego oddziaływania czynników genetycznych, środowiskowej ekspozycji na alergeny (np. pokarmowe, wziewne) oraz niespecyficznych czynników, które mogą działać jak adiuwanty (dym papierosowy, zanieczyszczenie środowiska, patogenne mikroorganizmy) (1, 16). Doświadczenia laboratoryjne przeprowadzone na świnkach morskich i myszach wykazały wzrost częstości uczulenia na owoalbuminę po ekspozycji na zanieczyszczenia komunikacyjne czy przemysłowe.
Szacuje się, że czynniki genetyczne warunkują wystąpienie ok. 50% przypadków chorób alergicznych (16). Choroby atopowe są rozpoznawane 2-3 razy częściej u dzieci, których jeden rodzic lub rodzeństwo są alergikami i 4-5 razy częściej, gdy u obojga rodziców występuje alergia – w porównaniu z populacją dzieci z nieobciążonym wywiadem rodzinnym. Określone geny mogą zwiększać ryzyko rozwoju choroby, jednakże w wielu przypadkach nie prowadzą do ekspresji choroby. Poznawanie uwarunkowań genetycznych umożliwia rozwijanie nowoczesnych metod terapii.
Nie jest prawdopodobne, by w ostatnim stuleciu uległ radykalnej zmianie genom. Stąd dużą uwagę przywiązuje się do poznania uwarunkowań środowiskowych.
Kliniczna ekspresja chorób alergicznych zmienia się z wiekiem dziecka („marsz alergiczny”) (21). Objawy cofają się lub nasilają lub też zmienia się ich charakter. U niemowląt dominują objawy skórne (atopowe zapalenie skóry, AZS), zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nawracające obturacje oskrzeli, natomiast alergiczne zapalenie błon śluzowych nosa i spojówek oraz astma oskrzelowa występują częściej u starszych dzieci. U ok. 45% niemowląt, u których rozpoznano atopowe zapalenie skóry, z czasem rozwija się alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa lub astma oskrzelowa. W tabelach 2, 3 i 4 zestawiono odpowiednio czynniki mogące wywoływać zaostrzenie, kryteria rozpoznania oraz diagnostykę różnicową AZS. Niepożądane reakcje związane ze spożyciem pokarmów (głównie białek mleka krowiego, jaj kurzych, białek zbożowych, owoców cytrusowych) występują głównie w pierwszych 2-3 latach życia, uczulenie na alergeny wziewne pojawia się zwykle później. Znajduje to odzwierciedlenie w badaniach laboratoryjnych. Swoiste przeciwciała klasy IgE (reaginy) przeciwko alergenom białek mleka krowiego czy jaj kurzych stwierdzane są najczęściej u dzieci w 2-3 rż., u starszych dzieci wykrywane są reaginy dla alergenów wziewnych. Tolerancja na alergeny pokarmowe zwykle w pełni rozwija się w wieku przedszkolnym, wyjątkiem jest uczulenie na skorupiaki i orzechy. W ostatnich latach alergia na orzeszki ziemne, ze względu na częstość występowania i niekiedy dramatyczne objawy kliniczne, zaczyna być traktowana jako istotny problem zdrowia publicznego.
Tabela 2. Lista czynników mogących zaostrzyć przebieg atopowego zapalenia skóry.
| Środki drażniące | Alergeny | Czynniki infekcyjne | Czynniki emocjonalne | Zaburzenia struktury rodziny |
mydło
chemikalia
wełniana
odzież
ekstremalne temperatury
zwiększona wilgotność
alkohol | żywność*
kurz
pleśnie
pyłki
sierść
zwierząt
| S. aureus**
Pityrosporum ovale***
| niepokój
złość
wrogość
frustracja
skrępowanie
| brak wzajemnego wsparcia
skrajna zależność
chaos
|
* Obserwacje własne wskazują na częste występowanie nasilonych niedoborów a-tokoferolu u niemowląt z AZS, u których stwierdzono swoiste IgE dla pokarmów. W tej podgrupie chorych warto zastosować suplementację witaminą E.
** U dzieci z atopowym zapaleniem skóry często są wykrywane przeciwciała klasy IgE przeciwko gronkowcowej enterotoksynie A lub B.
Tabela 3. Uproszczone kryteria rozpoznawania atopowego zapalenia skóry u dzieci (wg S.S. Rainer).
Świąd szorstkiej skóry i co najmniej 3 dodatkowe objawy, jak:
1. zmieniona, swędząca skóra w okolicy łokci, kolan, stawów skokowych, karku i policzków, o ile chory nie ukończył 4 rż.
2. astma i/lub katar sienny, atopia u krewnych I stopnia przed ukończeniem 4 rż.
3. uogólniona suchość skóry w ciągu ostatnich 12 miesięcy
4 wystąpienie objawów choroby w pierwszych dwóch latach życia
5. obecne zmiany w obrębie fałdów skórnych, policzków, czoła, przedramion i podudzi, o ile chory nie ukończył 4 rż
. |
Tabela 4. Diagnostyka różnicowa atopowego zapalenia skóry.
Łojotokowe zapalenie skóry
Zmiany o charakterze kontaktowego zapalenia skóry
Łuszczyca
Choroby infekcyjne:
drożdżyca
opryszczka
świerzb
zakażenia S. aureus
Niedobory immunologiczne:
zespół Wiskott-Aldricha
zespół DiGeorge
zespół hiper-IgE
ciężkie złożone niedobory odporności
Choroby metaboliczne:
fenyloketonuria
tyrozynemia
histydynemia
złożony niedobór karboksylazy
niedobory niezbędnych kwasów tłuszczowych
Choroby nowotworowe:
skórny chłoniak T-komórkowy
histiocytoza X
zespół Sézary´ego
|
Badania przeprowadzone w Austrii, Szwajcarii i Bawarii wykazały, że u dzieci farmerów znacznie rzadziej występują reaginy na alergeny wziewne, a także objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Podobnie przed rozwojem atopii wydaje się chronić dorastanie w społecznościach antropozoficznych. Zachodni styl życia wydaje się predysponować do rozwoju atopii. Niemcy z Zachodniej i Wschodniej części obecnej RFN nie różnią się genetycznie. Przed zjednoczeniem atopia była zdecydowanie częstsza na Zachodzie, obecnie po dziesięciu latach westernizacji „postenerdowskiej” części kraju atopia zawitała na Wschód. Przechorowanie odry zmniejsza ryzyko rozwoju chorób atopowych. Prawdopodobnie niektóre choroby infekcyjne wzmagają aktywność limfocytów Th1, która jest słabo rozwinięta u chorych z atopią (15). Podobne ochronne działanie mogą również wywierać infekcje przebyte w okresie prenatalnym i okołoporodowym. Zdania są podzielone co do znaczenia szczepień BCG w profilaktyce chorób alergicznych (22). W biednej Albanii, gdzie dzieci często chorują i powszechne są zakażenia pasożytnicze, częstość występowania chorób atopowych jest zdecydowanie niższa niż w krajach Unii Europejskiej (18).
Karmienie piersią niemowlęcia zmniejsza ryzyko fenotypowej ekspresji atopii (7). Działanie ochronne jest najprawdopodobniej związane z obecnością w pokarmie kobiecym: 1. niezbędnych czynników odżywczych i dietetycznych modulatorów (np. kwasów tłuszczowych, oligosacharydów), 2. przeciwciał i innych czynników odpornościowych (np. peptydowy czynnik antywydzielniczy o działaniu przeciwbiegunkowym) oraz 3. nie eksponowaniem na dużą ilość alergenów białek mleka krowiego. Znajdujące się w pokarmie kobiecym przeciwciała klasy IgA są wytwarzane w gruczołach piersiowych przez limfocyty napływające z jelita matki. Podczas fizjologicznego porodu, bez skrajnej antyseptyki, noworodek otrzymuje od matki szczepy bakterii jelitowych, a z kolei z pokarmem przeciwciała przeciwko tym samym bakteriom, co zapobiega przechodzeniu drobnoustrojów przez błonę śluzową jelita. Nieinicjowana jest kaskada zapalna, a zatem i nie wzrasta przepuszczalność błony śluzowej dla alergenów pokarmowych. Makromolekuły z trawionych pokarmów mogą przenikać przez komórki M w kępkach Peyera, enterocyty (na drodze endocytozy/egzocytozy) oraz przestrzenie międzykomórkowe, co jest nasilane przez stan zapalny. Typowa flora jelitowa, zawierająca liczne szczepy bakterii fermentacji mlekowej, stymuluje odpowiedź limfocytów Th1.
U niemowląt z grup wysokiego ryzyka celowe jest wprowadzanie preparatów mlekozastępczych o znacznym stopniu hydrolizy (7). Wykazano związek pomiędzy wystąpieniem atopowego zapalenia skóry a rozszerzaniem diety niemowlęcia w pierwszych 3 miesiącach życia.
Ekspozycja na dym papierosowy in utero, jak i w pierwszych 6 latach życia, poważnie zwiększa ryzyko rozwoju atopii.
Już w 1882 r. W.B. Osler zauważył związek przyczynowy pomiędzy występowaniem patologicznych odpływów żołądkowo-przełykowych a astmą. Obecnie uważa się, że jest to istotny problem diagnostyczny (ryc. 1). Częstą przyczyną odpływów jest alergia pokarmowa.
Ryc. 1. Schemat diagnostyki patologicznych odpływów żołądkowo-przełykowych (choroby refluksowej, GERD) u chorych z astmą (wg D.S.Theodoropoulosa i wsp., 1999).
W diagnostyce chorób alergicznych u dzieci wykorzystywane są liczne badania in vivo i in vitro (tab. 5). U dzieci z astmą w wieku szkolnym, uczulenie na domowe alergeny wziewne jest wykrywane w 70-90% przypadków, czyli ok. 5 razy częściej niż u bezobjawowych rówieśników. Swoiste IgE w niskich mianach (klasa 1) dla alergenów środowiskowych, zarówno pokarmowych jak i wziewnych, mogą być obecne u młodszych dzieci i zwykle nie towarzyszą im żadne objawy kliniczne. U chorych na astmę atopową występują stężenia swoistych IgE> 2 klasy, czy bąbel w testach skórnych o średnicy > 3 mm. Ustępowanie astmy z wiekiem dawniej obserwowano u 50-70% chorych. Obecnie uważa się, że wyzdrowienie obejmuje tylko 1/4 osób w wieku do 40 lat, u których astmę atopową rozpoznano w dzieciństwie. Gorzej rokują chorzy z poliwalentną alergią, z upośledzoną czynnością płuc, z astmą o ciężkim przebiegu, a także chorzy płci męskiej, u których choroba rozwinęła się w bardzo wczesnym dzieciństwie.
Tabela 5. Laboratoryjne metody diagnozowania alergii u dzieci.
Badania in vivo
Punktowe testy skórne1:
- z ekstraktami utrwalonymi (komercyjnymi)
- z ekstraktami świeżymi (alergeny pokarmowe)
Płatkowe testy skórne:
- z ekstraktami utrwalonymi (komercyjnymi)
- z ekstraktami świeżymi (alergeny pokarmowe)
Testy w obrębie jamy ustnej:
- nanoszenie alergenów na wargi
- nanoszenie alergenów na błonę śluzową jamy ustnej
Testy nosowe
Testy spojówkowe
Badania in vitro
Oznaczenia IgE:
- stężenie całkowite IgE
- stężenia swoistych IgE 2
- testy uwalniania histaminy z bazofili
Inne:
- liczba eozynofili i stężenia produktów degranulacji eozynofili
- dopełniacz
- tryptaza
- cytokiny
- transformacja blastyczna limfocytów
- bezpośrednie i pośrednie zahamowanie migracji leukocytów
- IgG i podklasy IgG
- IgA2
- kompleksy immunologiczne
Testy gastroenterologiczne:
Biopsje:
- błony śluzowej żołądka (gastroskopia)
- błony śluzowej jelita cienkiego (gastroduodenoskopia, biopsja kapsułowa)
- błony śluzowej esicy i odbytnicy (rektosigmoidoskopia)
Testy obciążeniowe (np. ksylozą)
Badania stolca (obecność krwi, a1-antytrypsyna)
|
1także u niemowląt,
2badania populacyjne przeprowadzone w Islandii wykazały, że obniżone stężenia IgA są poważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju alergii u niemowląt niż podwyższone stężenia IgE (Ludvikson BR i wsp., 1992).
Część badań ma znaczenie w prognozowaniu ryzyka przyszłego wystąpienia choroby. Noworodki z obciążonym wywiadem rodzinnym i wysokimi stężeniami IgE w krwi pępowinowej stanowią grupę ryzyka, w której powinny zostać podjęte działania prewencyjne (21).
Poziomy eozynofilii, eozynofilowego białka kationowego (ECP), peroksydazy eozynofilowej i eozynofilowego białka X – które można oznaczać w surowicy, moczu i wydzielinie z dróg oddechowych – podwyższone stężenia u niemowląt wykazują związek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia astmy oskrzelowej. W ostatnich latach przedmiotem licznych badań była odpowiedź in vitro limfocytów izolowanych z krwi obwodowej płodów lub z pępowiny na alergeny lub mitogeny (14, 19). Stwierdzano różnice w odpowiedzi immunologicznej pomiędzy dziećmi zdrowymi a tymi, u których w przyszłości rozwijała się atopia. Rozwój atopii może wykazywać związek z ograniczoną zdolnością wydzielania interferonu gamma po stymulacji PHA u noworodków.
Za pomocniczy test w diagnostyce alergii uważana jest transformacja blastyczna limfocytów T. Badane są zmiany in vitro w metabolizmie i morfologii komórek występujące podczas hodowli stymulowanej bodźcami nieswoistymi, jak fitohemaglutynina lub antygenami swoistymi, jak owoalbumina, owomukoid, białka mleka krowiego czy gluten. W latach 60-tych transformacja blastyczna limfocytów znajdowała szerokie zastosowanie (13). Potem, ze względu na pracochłonność, badanie to miało marginalne zastosowanie w diagnostyce alergii. W latach 90-tych poznanie roli limfocytów T w modulacji odpowiedzi alergicznej i syntezy IgE sprawiło, że ponownie wzrosło zainteresowanie testem transformacji blastycznej, tym bardziej, iż w badaniu zaczęto wykorzystywać cytometrię przepływową – co umożliwia lepszą standaryzację badań. Wyniki prac nad użytecznością transformacji blastycznej w diagnostyce i monitorowaniu alergii na białka mleka krowiego, czy jaj kurzych (6), nie są jednak potwierdzane przez wszystkich autorów (9). Wydaje się, że będzie następował wzrost zainteresowania tym badaniem. Bardzo obiecujące są wyniki prac nad diagnostyką i aplikacjami terapeutycznymi alergii na orzeszki ziemne z użyciem omawianego powyżej testu (5, 8, 10).
Wykazano częstsze występowanie IV typu nadwrażliwości niż I typu w odpowiedzi na gluten u chorych z atopowym zapaleniem skóry i nawracającymi obturacyjnymi zapaleniami oskrzeli. Nadwrażliwość na gluten w IV typie często współistnieje z nadwrażliwością na białka mleka krowiego. Wymienione powyżej grupy pacjentów reprezentują częsty problem lecznictwa pediatrycznego, gdyż trudny do wykrycia alergiczny proces zapalny (negatywne wyniki testów skórnych i oznaczeń reagin), jest mylony z procesem infekcyjnym, co stanowi przyczynę nadużywania antybiotyków.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Barnes K.C.: Atopy and asthma genes – where do we stand? Allergy 2000, 55:803-817. 2. Bläker F. et al.: Anwendung von Medikamenten auberhalb der Zulassung oder ohne Zulassung bei Kinder. Monatschrift Kinderheilkunde 2000, 148: 904-908. 3. Chalumeau M. et al.: Off label and unlicensed drug use among French office based paediatricians. Arch. Dis. Child. 2000, 83: 502-505. 4. Chandra R.K.: Food allergy: a live tiger or a paper tiger? Nutr. Res. 1999, 19: 1-2. 5. Dorion B.J., Leung D.Y.M.: Selective expansion of T cells expressing Vb2 in peanut allergy. Pediatr. Allergy. Immunol. 1995, 6: 95-97. 6. Eigenmann P.A. et al.: Characterization of ovomucoid-specific T-cell lines and clones from egg-allergic subjects. Pediatr. Allergy. Immunol. 1996, 7: 12-21. 7. Halken S., Host A.: The lessons of noninterventional and interventional prospective studies on the development of atopic disease during childhood. Allergy. 2000, 55: 793-802. 8. Higgins J.A. et al.: Polyclonal and clonal analysis of human CD4+ T-lymphocyte responses to nut extracts. Immunology 1995, 84: 91-97. 9. Hoffman K.M. et al.: Evaluation of the usefulness of lymphocyte proliferation assays in the diagnosis of allergy to cow´s milk. J. Allergy. Clin. Immunol. 1997, 99: 360-366. 10. Hong S.J. et al.: Pepsin-digested peanut contains T-cell epitopes but no IgE epitopes. J. Allergy. Clin. Immunol. 1999, 104: 473-477. 11. Kaczmarski M. i wsp.: Wybrane aspekty epidemiologiczne chorób alergicznych u dzieci. Terapia 1998, 6,5:3-6. 12. Kmietowicz Z.: Drug indutry is unwilling to run trials in children. Br. Med. J. 2000, 320: 1362. 13. Kunicka A.: Transformacja blastyczna limfocytów krwi obwodowej jako test funkcji immunologicznej limfocytów oraz znaczenie tego testu w badaniach klinicznych. Ped. Pol. 1969, 44, 7: 897-904. 14. Martinez F.D. et al.: Association of interleukin-2 and interferon gamma production by blood mononuclear cells in infancy with parental allergy skin tests and with subsequent development of atopy. J. Allergy. Immunol. 1995, 96: 652-660. 15. Mazzarella G. et al.: Th1/Th2 lymphocyte polarization in asthma. Allergy. 2000, 55, supl.61: 6-9. 16. Moffat M.F., Cookson W.O.C.M.: Gene identification in asthma and allergy. Int. Arch. Allergy. Immunol. 1998, 116: 247-252. 17. Pelaia G. et al.: New perspectives in asthma treatment. Allergy 2000, 55, supl. 61: 60-66. 18. Priftanji A.V. et al.: Asthma and allergy in Albania. Allergy 1999, 54: 1042-1047. 19. Rinas U. et al.: Mechanisms of deficient interferon g production by cord blood mononuclear cells is reduced in newborns with a family history of atopic disease and independent from cord blood IgE-levels. Pediatr. Allergy. Immunol. 1993, 4:60-64. 20. Turner S. et al.: Unlicensed and off label drug use in paediatric wards: prospective study. Br. Med. J. 1998, 316: 343-345. 21. Wahn U.: What drives the allergic march. Allergy 2000, 55:591-599. 22. Yilmaz M.: Correlation between atopic disease and tuberculin responses. Allergy 2000, 55: 664-667.
