© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 1/2005, s. 48-52
Grażyna Michalska-Krzanowska, Elżbieta Stasiak-Pikuła
Krwotok śródczaszkowy jako powikłanie ciężkiej sepsy leczonej aktywowanym białkiem C
Intracranial haemorrhage complicating severe sepsis treated with the drotrecogin alfa (activated)
Oddział Anestezjologii, Reanimacji i Intensywnej Terapii z Pododdziałem Ostrych Zatruć Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego Nr 2 w Szczecinie
kierownik: dr n. med. G. Michalska-Krzanowska
Summary
Background. Recombinant human activated protein C (rhAPC), or drotrecogin alpha (activated) has been shown to prevent organ damage and decrease mortality in severe sepsis. The use of rhAPC has, however, been associated with a higher incidence of serious bleeding during the infusion period. We describe a case where severe haemorrhagic complications occurred during rhAPC infusion. Case report. A 52-yr-old woman was admitted to the ICU because of multi organ failure, which developed after laparoscopic cholecystectomy followed by ileus and abscess formation at the site of gallbladder removal. Fifteen months earlier she had undergone renal transplantation and was on immunosuppressive drugs. On admission, the patient was comatose and septic (APACHE score 25), with respiratory, cardiovascular and renal failure. Ultrasound examination revealed a subdiaphragmatic abscess. She was intubated and placed on artificial ventilation and inotropic support. A diagnosis of severe systemic sepsis was made and antibiotic therapy was commenced. The abscess was drained and the abdomen left open. Because available standard treatment did not improve the patient´s status, an infusion rhAPC (Xigris, Elli Lilly, USA) was commenced, at a dose of 24 mcg kg-1 h-1. This resulted in transient cardiovascular stabilisation, but the patient remained pyretic and oliguric. The rhAPC infusion was stopped and several peritoneal abscesses were removed during a re-laparotomy, after which the rhAPC infusion was reinstituted. The patient´s condition improved and she regained consciousness. Eighteen hours later, massive gastrointestinal and peritoneal haemorrhage occurred, requiring massive transfusion and two surgical interventions. The administration of recombinant human factor VII (NovoSeven, Nordisk, Denmark) stopped the bleeding, but the patient´s neurological status deteriorated and CT-scan revealed acute intracranial bleeding. Two subsequent neurosurgical interventions did not improve her status and she died. Discussion and conclusion. Serious bleeding, including cerebral haemorrhage, can complicate the use of rhAPC. Therefore, use of this drug should be preceded by a detailed neurological examination, and a risk-benefit analysis, especially in cases of severe coagulation disorders.
Ciężka sepsa jest zespołem objawów klinicznych, wywołanych przez szeroko rozprzestrzeniający się proces zapalny i zaburzenie hemostazy organizmu (nadmierną odpowiedź immunologiczną spowodowaną czynnikiem infekcyjnym), połączone z ostrą niewydolnością narządów. Wydzielanie pro- i przeciwzapalnych cytokin, aktywacja i mobilizacja leukocytów oraz układu krzepnięcia a także wzrost apoptozy prowadzi do destrukcji śródbłonka, zaburzeń mikrokrążenia i w efekcie do zaburzeń wielonarządowych. Częstość występowania ciężkiej sepsy w oddziałach intensywnej terapii w Europie wynosi od 9% do 25%, a śmiertelność waha się w zakresie 30%-50% [1]. Pomimo postępu w leczeniu w ostatnim dwudziestoleciu (chirurgiczna kontrola źródła zakażenia, płynoterapia, antybiotykoterapia, niskie dawki steroidów, wazopresory, normoglikemia) sepsa nadal pozostaje wyzwaniem dla lekarzy. Ludzkie aktywowane białko C (drotrekogin alfa aktywowany) jest nowym i obiecującym orężem w walce z ciężką sepsą. Wieloośrodkowe, randomizowane badania jego skuteczności wykazały zmniejszenie śmiertelności w stosunku do grupy kontrolnej o 19,4% [2, 3].
W ciężkiej sepsie następuje znaczne upośledzenie produkcji i aktywacji białka C charakteryzującego się działaniem przeciwzakrzepowym, profibrynolitycznym, przeciwzapalnym i hamującym apoptozę a tym samym mającym duże znaczenie w utrzymaniu prawidłowej homeostazy i ograniczającym śmierć komórek [4, 5]. Zastosowanie ludzkiego, aktywowanego białka C moduluje procesy zapalne, procesy krzepnięcia i fibrynolizy oraz funkcje komórek śródbłonka przez obniżenie stężenia interleukiny-6, ograniczenie tworzenia trombiny, normalizację stężenia plazminogenu oraz obniżenie zawartości inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1) [6]. Najbardziej niebezpiecznym działaniem ubocznym jest wzrost ryzyka poważnych krwawień, w tym krwotoków śródmózgowych [7, 8]. Lek podaje się w dawce 24 mcg kg-1godz-1 przez 96 godzin, gdy spełnione są kryteria rozpoznania ciężkiej sepsy z uwzględnieniem przeciwwskazań.
Autorzy przedstawiają przypadek ciężkiej sepsy powikłanej krwawieniem śródmózgowym i krwawieniem z przewodu pokarmowego, leczonej drotrekoginem alfa aktywowanym.
OPIS PRZYPADKU
52-letnia kobieta o masie ciała około 70 kg została przyjęta do Oddziału Intensywnej Terapii Szpitala Klinicznego Nr 2 w Szczecinie w ciężkim stanie ogólnym z objawami niewydolności wielonarządowej.
Chora miała wykonany przeszczep nerki 15 miesięcy wcześniej i przyjmowała leki immunosupresyjne (cyklosporyna, steroidy). Około 2 tygodnie przed przyjęciem do OIT wykonano u niej cholecystektomię laparoskopową, a po 7 dobach ponowną operację z powodu niedrożności i ropnia w loży po usuniętym pęcherzyku. Z materiału pobranego na posiew wyhodowano Escherichia coli i Enterobacter faecalis. Od tego czasu stan chorej sukcesywnie pogarszał się i w chwili przyjęcia do OIT stwierdzono zaburzenia świadomości (8 punktów w skali Glasgow), skóra była szaro-blada, spocona, ciepłota ciała wynosiła 38,5°C. Oddech płytki, około 40 na minutę a nad płucami słyszalny szmer pęcherzykowy z licznymi furczeniami i pojedynczymi krepitacjami u podstawy. Czynność serca była miarowa, rytm zatokowy 108/min, osłuchowo tony serca dość głośne, a w punkcie Erba i nad koniuszkiem serca stwierdzono szmer skurczowy. Ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 100/70 mm Hg (13,3/9,3 kPa), a ośrodkowe ciśnienie żylne 14 cm H2 O (1,4 kPa). Na skórze brzucha widoczne było rozejście się rany pooperacyjnej z wyraźnym naciekiem zapalnym oraz przetoka z wyciekiem ropnym w okolicy pępka. Przy badaniu palpacyjnym brzuch był twardy i tkliwy. W okresie 8 godzin przed przyjęciem do OIT następował sukcesywny spadek diurezy godzinowej do około 0,5 ml kg-1 godz-1. Przy przyjęciu stan chorej oceniono w skali APACHE II na 25 pkt.
Chorą zaintubowano i rozpoczęto wentylację mechaniczną w trybie SIMV przy FiO2 0,5 i PEEP 7,5 cm H2 O (0,75 kPa). W badaniu ultrasonograficznym brzucha stwierdzono stan po resekcji pęcherzyka żółciowego, wątrobę, drogi żółciowe i lożę po usuniętym pęcherzyku w normie, trzustkę słabo widoczną. Po stronie prawej widoczna była przeszczepiona nerka wielkości 139×63 mm, o gładkich zarysach z niewielkim poszerzeniem układu kielichowo-miedniczkowego. Podśledzionowo stwierdzono hipoechogeniczny zbiornik płynowy o wymiarach 72×56 mm. W rzucie miednicy małej oraz w śród- i podbrzuszu po stronie lewej uwidoczniły się nieco poszerzone pętle jelitowe z niewielką ilością płynu pomiędzy nimi. Pęcherz moczowy był pusty. W obrazie radiologicznym płuc dominowały objawy zaawansowanego zastoju z nieznacznie zmniejszoną przejrzystością prawego płuca wskutek niewielkiej ilości płynu. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: białko C-reaktywne (CRP) 149 mg l-1, erytrocyty 3,35 T l-1, leukocyty 15,5 G l-1, trombocyty 75 G l-1, Hb 5,5 mmol l-1, Ht 0,24 l l-1, mocznik 25,56 mmol l-1, kreatynina 193,8 mmol l-1, albuminy 20 g l-1, białko 36,1 g l-1, D-dimery 2737 mcg l-1, APTT 40,8 s, PT 18,9 s, INR 1,619.
Rozpoznano ciężką sepsę na podstawie następujących objawów: 1) obecne i udokumentowane źródło zakażenia w jamie brzusznej, 2) ciepłota 38,5°C, 3) wysoki poziom CRP, 4) leukocytoza 15,5 G l-1, 5) niewydolność oddechowa (wentylacja mechaniczna, FiO2 0,5), 6) liczba krwinek płytkowych <100 G l-1 i spadek o 50% w stosunku do wartości z poprzedniej doby, 7) diureza godzinowa poniżej 0,5 ml godz-1, 8) zaburzenia świadomości.
Rozpoczęto standardową terapię poprawiającą i podtrzymującą czynność narządów wraz z zastosowaniem antybiotyków zgodnych z wcześniejszym posiewem i antybiogramem. Stan chorej pogarszał się. Z powodu obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego do 90 mm Hg (12 kPa), pomimo właściwej płynoterapii, podano aminy katecholowe, utrzymując średnie ciśnienie tętnicze krwi na poziomie 90 mm Hg (12 kPa). Diurezę stymulowano środkami moczopędnymi we wzrastających dawkach, uzyskując wzrost diurezy początkowo do 1 ml kg-1 godz-1, a następnie do 2-3 ml kg-1 godz-1. W następnych godzinach chora wymagała zwiększenia FiO2 z 0,5 do 0,6 a PEEP do 12 cm H2 O (1,2 kPa). Ze względu na stan neurologiczny chorej wykonano tomografię komputerową głowy, która nie wykazała zmian ogniskowych. Kontrolne badanie USG brzucha wykazało obecność płynu w przestrzeni pomiędzy wątrobą a przeponą o szerokości do 30 mm, a w okolicy wnęki wątroby i poniżej dolnego bieguna śledziony zmiany o obniżonej echogeniczności o średnicy 64 mm i 70 mm sugerujące patologiczne zbiorniki płynowe. Pomiędzy pętlami jelitowymi stwierdzono niewielką ilość wolnego płynu. Wykonano kolejną relaparotomię, ewakuowano ropień z okolicy podprzeponowej i z zatoki Douglasa, jamę otrzewnową wypłukano i założono dreny asekuracyjne. Brzuch pozostawiono otwarty.
Ponieważ stan chorej nie ulegał poprawie po zastosowaniu konwencjonalnego leczenia, zdecydowano włączyć do terapii ludzkie aktywowane białko C (Xigris, Eli Lilly, USA). Po upływie 24 godzin od rozpoznania ciężkiej sepsy i 12 godzinach po zabiegu chirurgicznym, jak zaleca producent, rozpoczęto stały wlew leku w dawce 24 mcg kg-1 godz-1. W trakcie podawania preparatu ustabilizował się stan układu krążenia pozwalający na zmniejszenie, a po 8 godzinach na całkowite odstawienie katecholamin. Nadal jednak nie obserwowano poprawy stanu ogólnego, utrzymywał się stan podgorączkowy, stężenie CRP wzrosło do 189,8 mg l-1, a liczba krwinek płytkowych obniżyła się do 35 G l-1. Chora wymagała zwiększenia dawki środków moczopędnych ze względu na spadek diurezy godzinowej do 0,5-1 ml kg-1 godz-1. Po konsylium lekarskim, po 15 go-dzinach zatrzymano wlew preparatu Xigris, chorą ponownie operowano i ewakuowano kolejne zbiorniki ropne. Zgodnie z nowym posiewem i antybiogramem zmieniono antybiotyk na imipenem (Tienam, MSD, USA). Po 12 godzinach od operacji ponownie włączono Xigris. Tym razem stan chorej poprawiał się. Odzyskała świadomość i możliwy był prosty kontakt logiczny. Nastąpił wzrost diurezy godzinowej i poprawa parametrów oddechowych pozwalająca na obniżenie PEEP do 6,5 cm H2 O (0,65 kPa), a FiO2 do 0,4. Stężenie CRP po 7 godzinach obniżyło się do 142,9 mg l-1 a po dalszych 12 godzinach do 79,8 mg l-1.
Po 18 godzinach od ponownego włączenia drotrekoginu pojawiło się krwawienie z przewodu pokarmowego. Podano omeprazol (Losec, Astra Zeneca, S) w ciągłym wlewie dożylnym 8 mg godz-1, przetaczano preparaty krwiopochodne, w tym koncentrat krwinek płytkowych (KKP) z powodu spadku ich liczby do 30 G l-1. Podawanie preparatu Xigris, planowo odłączono po 30 godzinach w celu wykonania płukania jamy brzusznej. Niestety w dalszych godzinach stan chorej uległ pogorszeniu. Rozwinął się wstrząs krwotoczny z powodu masywnego krwawienia z jamy brzusznej oraz z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Przetoczono 8 j koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), 6 j osocza świeżo mrożonego (FFP), 12 j krioprecypitatu, 6 j KKP. Poprawę stanu chorej i hemostazę uzyskano dopiero po podaniu 2,4 mg ludzkiego rekombinowanego czynnika VIIa (Novo-Seven, Novo Nordisk, Dania). Z chorą nawiązywano prosty kontakt logiczny. Ponowne masywne krwawienie z jamy brzusznej i z przewodu pokarmowego wystąpiło po 20 godzinach od podania Novo-Seven i pod koniec 96-godzinnej terapii preparatem Xigris. Po raz drugi podano 2,4 mg Novo-Seven. W trybie pilnym dwukrotnie chorą operowano, przetoczono łącznie 12 j KKCz, 8 j FFP, 6 j krioprecypitatu i uzyskano dobrą hemostazę. Zakończono terapię preparatem Xigris.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Friedman G, Silva E,Vincent JL: Has the mortality of septic shock changed with time? Crit Care Med 1998; 26: 2078-2086.
2. Dhainaut JF, Laterre PF, Janes JM, Bernard GR, Artigas A, Bakker J, Riess H, Basson BR, Charpentier J, Utterback BG: Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients with multiple-organ dysfunction: data from the PROWESS trial. Inten Care Med 2003; 29: 894-903.
3. Bernard G, Vincent JL, Laterre PF, La Rosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ Jr: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
4. Riewald M, Petrovan RJ, Donner A, Mueller BM, Ruf W: Activation of endothelial cell protease activated receptor 1 by the protein C pathway. Science 2002; 296: 1880-1882.
5. Joyce DE, Gelbert L, Ciaccia A, DeHoff B, Grinnell BW: Gene expression profile of antithrombotic protein C defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis. J Biol Chem 2001; 276: 11199-11203.
6. Esmon CT: The protein C anticoagulation pathway. Arterioscler Thromb 1992; 12: 135-145.
7. Warren BL, Eid A, Singer P, Oillay SS, Carl P, Novak I, Chalupa P, Atherstone A, Penzes I, Kűbler A, Knaub S, Keinecke HO, Heinrichs H, Schindel F, Juers M, Bone RC, Opal SM: Caring for the critically ill patient: high-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: 1869-1878.
8. Taylor FB Jr, Chang A, Esmon CT, D´Angelo A, Vigano-D´Angelo S, Blick KE: Protein C prevents the coagulopathic and lethal effects of Escherichia coli infusion in the baboon. J Clin Invest 1987; 79: 918-925.
9. Oppenheim-Eden A, Glantz L, Eidelman LA, Sprung CL: Spontaneous intracerebral hemorrhage in critically ill patients: incidence over six years and associated factors. Intensive Care Med 1999; 25: 63-67.
10. Hartman DL, Helterbrand JD, Bernard GR: Recombinant human activated protein C (rhAPC) improves coagulation abnormalities associated with severe sepsis. Intensive Care Med 1998; 25: (Suppl. 77).
11. Esmon CT: The normal role of activated protein C in maintaining homeostasis and its relevance to critical illness. Crit Care 2001; 5: (Suppl. 2) 7-12.
12. Bernard G, Macias WL, Joyce DE, Williams MD, Bailey J, Vincent JL: Safety assessment of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of adult patients with severe sepsis. Crit Care 2003; 7: 155-163.
13. Kanji S, Devlin JW, Piekos KA, Racine E: Recombinant human activated protein C, drotrecogin a (activated): a novel therapy for sever sepsis. Pharmacotherapy 2001; 21: 1389-1402.
14. Grinnell BW, Joyce D: Recombinant human activated protein C: a system modulator of vascular function for treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2001; 29: (Suppl.) 53-61.
15. Al Douri: Effects of the administration of recombinant activated factor VII (rFVIIa; Novo-Seven) in the management of severe uncontrolled bleeding in patients undergoing heart valve replacement surgery. Blood Coag Fibryn 2002; 11: 121-125.
16. Hendrics HGD, Meijer K, Wolf JT: Reduced transfusion requirements by recombinant factor VII to control bleeding abnormalitiens in a patient with a left ventricular assist device. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 71: 402-407.
17. Michalska-Krzanowska G, Sajdak R, Stasiak-Pikuła E: Effects of recombinant factor VIIa in haemorrhagic complications of urological operations. Acta Haematol 2003; 109: 158-160.
