© Borgis - Nowa Pediatria 1/2001, s. 13-19
Leszek Bęc, Maciej A. Karolczak
Rola układowej odpowiedzi zapalnej w krążeniu pozaustrojowym. Część pierwsza: cytokiny
Systemic inflammatory response in cardiopulmonary bypass. Part I: cytokines
z II Katedry i Kliniki Kardiochirurgii i Chirurgii Ogólnej Dzieci Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Maciej A. Karolczak
Streszczenie
Post-perfusion syndrome is a complication of cardiopulmonary bypass (CPB). It is associated with activation of immunological systems and inflammatory response of the body. This article reviews pathology and methods of preventing and management of „post-pump” syndrome.
Operacje kardiochirurgiczne z użyciem krążenia pozaustrojowego (cardiopulmonary bypass – CPB) obarczone są ryzykiem wystąpienia tzw. zespołu poperfuzyjnego. Zespół ten, przypominający objawami klinicznymi posocznicę, spowodowany jest kontaktem krwi pacjenta z powierzchnią inną niż śródbłonek naczyń krwionośnych. Powierzchnia kaniul, oksygenatora, linii doprowadzających i odprowadzających krew jest odpowiedzialna za aktywację układu dopełniacza, układu krzepnięcia, a także syntezę i uwalnianie różnych czynników immunomodulujących, takich jak np. cytokiny, leukotrieny, tromboksany. Wskutek aktywacji powyższych mechanizmów immunologicznych dochodzi do rozwoju uogólnionej odpowiedzi zapalnej (tzw. „systemic inflammatory response”).
Jej efektem końcowym jest zwiększenie przepuszczalności śródbłonka naczyniowego, ucieczka płynu do przestrzeni międzykomórkowych oraz gromadzenie się (sekwestracja) neutrofilów w płucach. Szczególnym ryzykiem obarczone są dzieci operowane przy użyciu krążenia pozaustrojowego z powodu wrodzonych wad serca. Wystąpienie u nich niewydolności wielonarządowej powoduje bowiem nie tylko znacznie cięższy przebieg pooperacyjny, ale także przyczynia się do wzrostu śmiertelności. Istnieje przekonanie, iż leczenie pooperacyjne tych pacjentów powinno się skupić na zapobieganiu rozwojowi nadmiernej odpowiedzi zapalnej organizmu.
CHARAKTERYSTYKA CYTOKIN
Cytokiny spełniają ważną rolę w procesie rozwoju zespołu poperfuzyjnego. Są to białka, wytwarzane przez różne komórki ustroju, spełniające funkcję mediatorów. Do najważniejszych cytokin nasilających odpowiedź zapalną należą interleukiny: pierwsza (IL-1b), szósta (IL-6), ósma (IL-8) i czynnik martwicy guza (TNFa).
IL-1b
Interleukina 1b jest produkowana głównie przez monocyty i makrofagi (4, 41) oraz komórki śródbłonka (12). Substancjami wzmagającymi jej syntezę są: endotoksyna (lipopolisacharyd – LPS), TNFa i czynniki C3a & C5a układu dopełniacza (12, 32, 41, 62). Poziom interleukiny 1b w surowicy krwi rośnie po zakończeniu krążenia pozaustrojowego, osiągając najwyższe wartości w 24 godziny od operacji (19, 23, 41, 46). Wzrost stężenia tego mediatora jest bezpośrednią przyczyną syntezy prostaglandyny E2 (PGE2) w podwzgórzu, a przez to wzrostu temperatury ciała (gorączka). Interleukina 1b odpowiada również za aktywację neutrofilów i komórek śródbłonka, gromadzenie się neutrofilów w układzie krążenia i produkcję przeciwciał przez limfocyty. Upośledza produkcję cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), powodując zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego w odpowiedzi na stymulację b-adrenergiczną (41). Pobudza makrofagi i monocyty do syntezy IL-6 i IL-8. Równie istotną funkcją IL-1b jest aktywacja syntazy tlenku azotu (iNOS – inducible nitric oxide synthase), prowadząca do wzrostu stężenia NO w surowicy krwi, na skutek czego dochodzi do hipotensji (12). Wysokie stężenie tlenku azotu jest także powodem powstania toksycznych nadtlenków azotu, aktywacji cyklooksygenazy, deaminacji DNA, a przez to uszkodzenia tkanek (23, 32). Interleukina 1b upośledza również funkcję receptora glikokortykoidowego – minimalizując efekty działania steroidów (44).
IL-6
Interleukina 6 jest jednym z najczulszych markerów stanu zapalnego (19), a określenie jej stężenia we wstrząsie septycznym może być wartością prognostyczną (12). IL-1b, TNFa oraz endotoksyna pobudzają produkcję IL-6 w monocytach, makrofagach, limfocytach, keratynocytach, fibroblastach, komórkach śródbłonka i komórkach mięśni gładkich (41). Do wzrostu poziomu IL-6 w surowicy krwi dochodzi tuż po zakończeniu krążenia pozaustrojowego (27, 46). Inni badacze uważają, iż stężenie wzrasta dopiero po 30 min. po zakończeniu CPB i osiąga maksimum w 4 godziny po operacji (12, 19, 23, 34, 41). Rozbieżności dotyczą również czasu normalizacji wartości – chociaż większość badań wykazuje utrzymywanie się wysokiego poziomu cytokiny przez co najmniej 24 godziny po zabiegu (17, 23, 42). Tym niemniej jest rzeczą bezsporną, że wzrost jest znaczący (3-4-krotny) i koreluje ze stopniem uszkodzenia tkanki (34, 41) oraz nasileniem powikłań pooperacyjnych (40, 46). Synteza interleukiny 6 jest zależna od głębokości hipotermii, w jakiej przeprowadzana jest operacja – im niższa temperatura ciała, tym niższy poziom cytokiny (19, 62). Niedawno opublikowane badania sugerują też różnicę wytwarzania IL-6 w zależności od rodzaju kardioplegii – podanie kardioplegii zimnej, krystalicznej wiąże się z wyższym stężeniem IL-6 niż w przypadku zastosowania karioplegii ciepłej, krwistej (62). Interleukina 6 stymuluje proliferację komórek T i B, komórek mezangium, keratynocytów; wywiera wpływ na hematopoezę; indukuje różnicowanie komórek w kierunku limfocytów T cytotoksycznych, makrofagów, megakariocytów (19) oraz wzmaga ekspresję genów dla białek ostrej fazy w hepatocytach (12, 13, 19). Rezultatem jej działania jest zatem leukocytoza, gorączka, upośledzenie metabolizmu azotu (ujemny bilans azotowy), zwiększenie przepuszczalności łożyska naczyniowego oraz wzrost produkcji CRP i innych białek ostrej fazy w komórkach wątroby (41, 42). Ponadto IL-6, aktywując syntazę tlenku azotu, wywiera ujemny wpływ inotropowy na mięsień serca, a stopień dysfunkcji miokardium jest wprost proporcjonalny do stężenia IL-6 w surowicy krwi (3, 27). Wysokie poziomy tej interleukiny korelują z okresami niedokrwienia mięśnia sercowego oraz zaburzeniami kurczliwości lewej komory (33, 41) i mogą być odpowiedzialne za zwiększenie śmiertelności w okresie pooperacyjnym (41).
IL-8
Interleukina 8 jest produkowana przez monocyty, komórki śródbłonka (PMN), makrofagi pęcherzykowe i fibroblasty w wyniku działania TNFa, IL-1 i endotoksyny (17, 41). Równie silnym stymulatorem wytwarzania IL-8 jest wzrost utlenowania krwi (10, 41). Do wzrostu stężenia mediatora w surowicy krwi dochodzi jeszcze podczas operacji serca – a dokładnie po rozpoczęciu ogrzewania organizmu pacjenta operowanego w hipotermii. Najwyższe poziomy IL-8 notowane są w okresie do 4 godzin po zabiegu (17, 24, 34, 41) i są proporcjonalne do długości trwania krążenia pozaustrojowego (10, 24), a także stopnia uszkodzenia tkanki. Interleukina 8 spełnia rolę czynnika chemotaktycznego dla neutrofilów, powodując wzrost ich ilości we krwi krążącej; wzmaga ekspresję cząstek adhezyjnych na powierzchni neutrofilów umożliwiając adhezję do komórek śródbłonka (24, 41); stymuluje degranulację leukocytów z uwolnieniem enzymów proteolitycznych i syntezą nadtlenków (10, 34, 41). Rezultatem jej działania jest zatem uszkodzenie śródbłonka i tkanek otaczających. Zwiększenie stężenia IL-8 w surowicy krwi obserwowane jest u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, korelując ze wzrostem troponiny I i mioglobiny sercowej w surowicy krwi – wykładników uszkodzenia myocardium (10, 63). Istnieje pogląd, iż podobnie do interleukiny 6, IL-8 może być odpowiedzialna za zaburzenia kurczliwości lewej komory (63).
TNFa
Czynnik martwicy guza (tumor necrosis factor a) zwany jest również kachektyną. Nazwa ta pochodzi od jego zdolności do uszkadzania guzów poprzez indukowanie w nich martwicy krwotocznej; jest on ponadto odpowiedzialny za wystąpienie wyniszczenia w chorobach przewlekłych. Do syntezy TNFa dochodzi w monocytach i makrofagach jednokomórkowych (41) w odróżnieniu do TNFb produkowanego przez limfocyty i stymulującego fagocytozę. Podobnie jak w przypadku opisanych uprzednio interleukin – najsilniejszym generatorem produkcji kachektyny jest endotoksyna. Należy jednocześnie podkreślić, że czynnik martwicy guza jest cytokiną pojawiającą się najwcześniej w krwiobiegu – jego stężenie wzrasta bardzo szybko już po zdjęciu zacisku z aorty (41, 46), osiągając maksimum w 2 h po zakończeniu operacji (41). Po 24 godzinach stężenie to ponownie podnosi się, nie osiągając jednak wartości tak wysokich, jak za pierwszym razem (46). Synteza TNFa jest zależna od głębokości hipotermii zastosowanej podczas operacji (19, 62). Kachektyna indukuje produkcję IL-1, IL-6, IL-8, leukotrienów, czynnika aktywującego płytki (PAF) i białek ostrej fazy (27, 34, 41), stymuluje neutrofile do degranulacji i adhezji do komórek śródbłonka, nie będąc jednocześnie czynnikiem chemotaktycznym (27). Wzmaga produkcję leptyny – hormonu wytwarzanego przez adipocyty, regulującego trawienie i metabolizm tłuszczów (59). Efektem działania TNFa jest gorączka, złe samopoczucie oraz uszkodzenie tkanek (41). Wyżej wymienione reakcje zachodzą przy stężeniu TNFa rzędu 10-9 mmol/L. Jeśli stężenie to nadal wzrasta, dochodzi do aktywacji układu krzepnięcia, pobudzenia syntazy NO z następczym spadkiem ciśnienia, upośledzeniem kurczliwości mięśnia sercowego i uszkodzeniem tkanek (32, 33, 52). Istnieją prace sugerujące związek wysokiego stężenia TNFa w surowicy krwi z koniecznością użycia leków wazopresyjnych (19).
IL-10
Nie wszystkie cytokiny są substancjami nasilającymi odpowiedź zapalną organizmu. Przykładem mediatora modulującego natężenie zespołu poperfuzyjnego jest interleukina 10 (IL-10) (17, 25, 52). Działając na makrofagi i monocyty powoduje ona zmniejszenie syntezy czynnika martwicy guza i interleukiny 1. Hamuje również wytwarzanie wolnych rodników tlenowych i minimalizuje pobudzenie układu krzepnięcia (17). Stwierdzono także bardzo silne działanie immunomodulujące IL-10 w odpowiedzi na superantygeny (26), co wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności wśród pacjentów.
MECHANIZM KOMÓRKOWY DZIAŁANIA CYTOKIN
Mechanizm komórkowy działania cytokin nie został jeszcze w pełni poznany. Wciąż trwają liczne badania doświadczalne nad poszczególnymi etapami przeniesienia informacji do jądra komórkowego i ekspresji genów odpowiedzialnych za efekty działania cytokin. Najlepiej poznaną cytokiną pozostaje bezspornie interleukina 6.
Główne czynniki odpowiedzi generowanej przez interleukinę 6 to receptory a z jednostką składową gp 130, rodzina kinaz JAK (Janus kinases), rodzina białek STAT (signal transducers and activators of transcription), substancje hamujące wpływ cytokin – tzw. SOCS (suppressors of cytokine sygnalling) (29, 53).
Pierwszym etapem pobudzenia komórki przez cząstkę IL-6 jest połączenie ze specyficznym receptorem błonowym komórki, należącym do grupy a receptorów interleukinowych. Receptor ten zawiera w sobie podjednostkę gp 130, która zostaje pobudzona w momencie przyłączenia cytokiny. Gp 130 ulega wówczas dimeryzacji (16, 38). Połączenie się molekuł gp 130 w dimery powoduje aktywację kinaz tyrozynowych z rodziny JAK (zwłaszcza JAK1 i JAK3). Kinazy te fosforylują znajdujące się w błonie komórkowej białka STAT (16, 28, 38, 55). STAT ulegając dimeryzacji łączą się z częścią błonową receptora – i ulegają endocytozie (1, 50). W ten sposób docierają one do jądra komórkowego, gdzie rozpoznają geny promotorowe dla transkrypcji materiału genetycznego. Aktywacja transkrypcji i translacji wyraża się m.in. wzrostem ilości białek ostrej fazy oraz cząstek adhezyjnych warunkujących przyleganie leukocytów do śródbłonka naczyniowego.
W badaniach doświadczalnych wykazano już bezpośredni związek wzrostu poziomu IL-6 ze wzrostem ilości białek STAT w komórkach wątroby – i ilością wytwarzanych przez hepatocyty białek ostrej fazy (30).
Odpowiedź immunologiczna na działanie cytokin może być hamowana już na poziomie komórkowym – via substancje zewnątrzpochodne (jonomycyna, GCSF – granulocyte colony stimulating factor) jak i poprzez białka supresorowe – SOCS (51, 53). Badania z klonowanym DNA kodującym SOCS dowiodły, że hamowanie to polega na sprzężeniu zwrotnym – wzrost poziomu IL-6 powoduje zwiększenie transkrypcji genów wszystkich SOCS (55). Wiadomo już jednak, że rodzina supresorów SOCS charakteryzuje się bardzo krótkimi okresami półtrwania – w odróżnieniu od długodziałających białek STAT czy też kinaz JAK o średnio długim czasie półtrwania (53).
IL-6 może łączyć się z innymi receptorami – np. z NF-IL-6 (nuclear factor IL-6), który bezpośrednio aktywuje STAT3 (56). Podjednostka gp 130 może bezpośrednio ulegać endocytozie (61) lub może aktywować również inne enzymy – np. MAPK (mitogen – activated protein kinase) czy też PI-3 (kinaza fosfatydyloinozytolu), wiadono też, że MAPK aktywuje NF-IL-6.
Proces aktywacji komórkowej jest procesem złożonym, zawierającym wiele powiązanych ze sobą mechanizmów – wiele z nich nie zostało jeszcze wyjaśnionych.
CYTOKINY A UKŁAD DOPEŁNIACZA
Mechanizm odpowiedzi zapalnej występującej po operacjach w krążeniu pozaustrojowym nie ogranicza się tylko do bezpośredniego wpływu cytokin na ekspresję genów dla cząstek adhezyjnych czy też aktywację neutrofilów. Jest on powiązany z innymi mechanizmami biochemiczno-immunologicznymi organizmu takimi jak np. układ aktywacji dopełniacza lub pobudzenie agregacji płytek na drodze uaktywnienia PAF (platelet activating factor).
Krążenie pozaustrojowe i towarzysząca mu układowa odpowiedź zapalna wyzwalają aktywację: koagulacji, kalikreiny, dopełniacza i fibrynolizy. Obraz kliniczny widoczny u pacjentów jest wypadkową krwawienia, krzepnięcia, retencji płynu w przestrzeni międzykomórkowej i czasowej niewydolności narządów (22).
Układ dopełniacza jest systemem białek, aktywowanym we wczesnej fazie odpowiedzi zapalnej. Czynnikiem wyzwalającym w trakcie CPB może być np. kontakt z obcą powierzchnią oraz podaż protaminy (11, 22) z następczym wytworzeniem kompleksu protaminy z heparyną (22). Ponadto duży wpływ stymulujący wywierają: TNFa, który powoduje wzrost receptorów dla dopełniacza (3b) na neutrofilach (32) oraz interleukina 6.
Podczas krążenia pozaustrojowego dochodzi do aktywacji zarówno drogi klasycznej jak i alternatywnej. O aktywacji tej ostatniej świadczy podwyższony poziom cząstki C3d dopełniacza w surowicy krwi pacjentów przechodzących operacje w krążeniu pozaustrojowym. Jak dotychczas nie znaleziono jednak zmian w aktywacji tego układu, patognomonicznych dla CPB (60). Najważniejszą rolę w odpowiedzi zapalnej odgrywają cząstki o charakterze anafilotoksyn. Składowa C3a wzrasta prawie 4-krotnie po podaży protaminy (48), osiągając stężenie maksymalne jeszcze podczas trwania operacji (40, 41, 46) i wraca do normy po 24 godzinach (40). C3a nie tylko wywiera efekt chemotaktyczny, ale wspólnie z kompleksem C5b-C9 stymuluje neutrofile do aktywacji i migracji, pobudza komórki śródbłonka, prowadząc do zapalnego uszkodzenia tkanki (4). C3a i C5a stymulują monocyty do transkrypcji mRNA kodującego IL-1, TNFa i IL-6. Gdy stężenia anafilotoksyn są wystarczająco wysokie – dochodzi do translacji wyżej wymienionego mRNA (41). C5a nie tylko aktywuje neutrofile, ale też powoduje ich degranulację i produkcję toksycznych nadtlenków (41). Wywiera też wpływ na ekspresję genów dla P-selektyny – cząstki adhezyjnej na komórkach śródbłonka, jeszcze bardziej zwiększając przyleganie leukocytów do endotelium. Badania doświadczalne dowiodły, że zablokowanie aktywacji układu dopełniacza poprzez użycie przeciwciał przeciwko C3a i C5b-C9 nie dopuszcza do wzrostu przepuszczalności ściany naczyń krwionośnych oraz zmniejsza sekwestrację płucną neutrofilów (4).
KALIKREINA
Kontakt z obcą powierzchnią skutkuje także aktywacją czynnika XII (Hagemana). Już na początku operacji w krążeniu pozaustrojowym, w obecności czynnika XII, prekalikreiny i powierzchniowego kininogenu wysokocząsteczkowego (high molecular weight kininogen – HMWK) dochodzi do wytworzenia kalikreiny. Kalikreina na zasadzie dodatniego sprzężenia zwrotnego nasila produkcję czynnika Hagemana (22, 43, 46) prowadząc do nasilenia kaskady krzepnięcia. Kalikreina wraz z aktywowanym czynnikiem Hagemana (XIIa) bezpośrednio stymuluje neutrofile do zlepiania i degranulacji (41). Ponadto uwalnia ona cząsteczki bradykininy z HMWK. Pomimo, że bradykinina ma bardzo krótki okres półtrwania w osoczu – być może na skutek znacznie nasilonego metabolizmu enzymu konwertującego angiotensynę – jej wpływ jest wystarczający do zwiększenia przepuszczalności naczyń, hipotensji, aktywacji układu dopełniacza, bólu i uwolnienia tkankowego aktywatora plazminogenu (43, 46). Zapoczątkowanie aktywacji układu fibrynolizy nasila także kalikreina – poprzez uczynnienie prourokinazy.
ZAPOBIEGANIE UKŁADOWEJ ODPOWIEDZI ZAPALNEJ
Aprotynina
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Akira S.: IL-6 regulated transcription factors. Int. J. Biochem. Cell Biol., 1997 Dec, 29(12):1401-18. 2. Ashraf S. et al.: Cytokine and S1000B levels in paediatric patients undergoing corrective cardiac surgery with or without total circulatory arrest. Eur. J. Carciothorac. Surg., 1999 Jul, 16(1):32-7. 3. Asimakopoulos G., Taylor K.M.: Effects of Cardiopulmonary Bypass on Leukocyte and Endothelial Adhesion Molecules. Ann. Thorac. Surg., 1998, 66:2135-44. 4. Asimakopoulos G. et al.: Lung injury and acute respiratory distress syndrome after cardiopulmonary bypass. Ann. Thorac. Surg., 1999, 68:1107-15. 5. Baksaas S.T. et al.: Leucocyte filtration during cardiopulmonary bypass hardly changed leucocyte counts and did not influence myeloperoxidase, complement, cytokines or platelets. Perfusion 1998 Nov, 13(6):429-36. 6. Baksaas S.T. et al.: Leukocyte filtration during cardiopulmonary reperfusion in coronary artery bypass surgery. Perfusion 1999 Mar, 14(2):107-17. 7. Baufreton C. et al.: Inflammatory response to cardiopulmonary bypass using two different types of heparin-coated extracorporeal circuits. Perfusion 1998 Nov, 13(6):419-27. 8. Baufreton C. et al.: Inflammatory response to cardiopulmonary bypass using roller or centrifugal pumps. Ann Thorac. Surg., 1999 Apr, 67(4):972-7. 9. Bolling K.S. et al.: Prevention of the hypoxic reoxygenation injury with the use of a leukocyte – depleting filter. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997 Jun, 113(6):1081-9. 10. Boyle E.M. et al.: Inhibition of interleukin-8 blocks myocardial ischemia-reperfusion injury. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998, 116, 1, July, 114-119. 11. Bruda N.L. et al.: Aprotinin reduces nitric oxide production in vitro and in vivo in a dose-dependent manner. Clin. Sci. (Colch) 1998 May, 94(5):505-9. 12. Butler J. et al.: Cytokine responses to cardiopulmonary bypass with membrane and bubble oxygenation Ann Thorac Surg. 1992, 53:833-8. 13. Butler J. et al.: Acute-phase responses to cardiopulmonary bypass in children weighing less than 10 kilograms. Ann Thorac. Surg. 1996, 62:538-42. 14. Carrel T.P. et al.: Aprotinin in pediatric cardiac operations: a benefit in complex malformations and with high – dose regimen only. Ann Thorac. Surg. 1998 Jul, 66(1):153-8. 15. Chaturvedi R.R. et al.: Modified ultrafiltration improves global left ventricular systolic function after open-heart surgery in infants and children. Eur. J. Cardiovasc. Surg. 1999 Jun, 15(6):742-6. 16. Dahmen H. et al.: Activation of the signal transducer gp130 by interleukin-11 and interleukin-6 is mediated by similar molecular interactions. Biochem. J. 1998 May 1, 331(Pt3):695-702. 17. Deby-dupont G., Lamy M.: Mediatory w stanach krytycznych. Aktualności w anestezji i intensywnej terapii, 5, 1:5-10. 18. Dernek S. et al.: The effects of methylprednisolone on complement, immunoglobulins and pulmonary neutrophil sequestration during cardiopulmonary bypass. Cardiovasc. Surg. 1999 Jun, 7(4):414-8. 19. Deng M.C. et al.: Arterial and venous cytokine response to cardiopulmonary bypass for low risk CABG and relation to hemodynamics. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1995, 9(1):22-9. 20. Dietrich W. et al.: Influence of high- and low-dose aprotinin on activation of hemostasis in open heart operations. Ann. Thorac. Surg., 1998, Jan, 65(1):70-7. 21. Draaisma A.M. et al.: Modified ultrafiltration after cardiopulmonary bypass in pediatric cardiac surgery. Ann. Thorac. Surg. 1997, Aug 64(2):521-5. 22. Edmunds L.H. Jr.: Inflammatory Response to Cardiopulmonary Bypass. Ann Thorac. Surg. 1998, 66:12-6. 23. Ferroni P. et al.: Platelet activation and cytokine production during hypotermic cardiopulmonary bypass – a possible correlation? Thromb. Haemost. 1998 Jul, 80(1):58-64. 24. Finn A., Dreyer W.J.: Neutrophil adhesion and the inflammatory response induced by cardiopulmonary bypass. Cardiol. Young 1993, 3:244-250. 25. Harig F. et al.: Reducing the post-pump syndrome by using heparin-coated circuits, steroids, or aprotinin. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1999 Apr, 47(2):111-8. 26. Hasko G. et al.: The crucial role of IL-10 in the supression of the immunological response in mice exposed to sptaphylococcal enterotoxin B. Eur. J. Immunol. 1998 Apr, 28(4):1417-25. 27. Hayashida N. et al.: Inhibitory effect of milrinone on cytokine production after cardiopulmonary bypass. Ann. Thorac. Surg. 1999, 68:1661-7. 28. Heim M.H.: The Jak-STAT pathway: specific signal transduction from the cell membrane to the nucleus. Eur. J. Clin. Invest. 1996 Jan, 26(1):1-12. 29. Heinrich P.C. et al.: Interleukin-6 – type cytokine signalling through the gp130/Jak/STAT pathway. Biochem. J. 1998 Sep 1, 334(Pt2):297-314. 30. Hierholzer C. et al.: Rapid and simultaneous activation of Stat3 and production of interleukin in resuscitated hemorrhagic shock. Arch. Orthop. Trauma Surg. 1999, 119 (5-6):332-6. 31. Hiesmayr M.J. et al.: Alternations in the number of circulating leucocytes, phenotype of monocyte and cytokine production in patients undergoing cardiothoracic surgery. Clin. Exp. Immunol 1999 Feb, 115(2):315-23. 32. Hill G.E. et al.: The influence of cardiopulmonary bypass on cytokines and cell-cell communication. J. Cardiothorac. Vasc. Anesthesia, 1997, 11, 3 (May), 367-375. 33. Hill G.E.: Cardiopulmonary bypass-induced inflammation: is it important? J. Cardiothorac. Casc. Anesth 1998 Apr. 12(2 Supl):21-5. 34. Horton S.B. et al.: IL-6 and IL-8 levels after cardiopulmonary bypass are not affected by surface coating. Ann. Thorac. Surg. 1999, 68:1751-5. 35. Journois D. et al.: Hemofiltration during cardiopulmonary bypass in pediatric cardiac surgey. Effects on hemostasis, cytokines, and complement components. Anesthesiology 1994 Nov, 81(5):1181-9. 36. Journois D.: Hemofiltration during cardiopulmonary bypass. Minerva Anestesiol 1999 Jun, 65(6):427-32. 37. Koutlas T.C. et al.: Modified ultrafiltration reduces postoperative morbidity after cavopulmonary connection. Ann. Thorac. Surg. 1997 Jul, 64(1):37-42. 38. Kurth I. et al.: Activation of the signal transducer glycoprotein 130 by both IL-6 and IL-11 requires two distinct binding epitopes. J. Immunol 1999, Feb 1, 162(3):1480-7. 39. Lodge A.J. et al.: Methylprednisolone reduces the inflammatory response to cardiopulmonary bypass in neonatal piglets: timing of dose is important. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999 Mar, 117(3):515-22. 40. Mainwaring R.D. et al.: Complement activation and cytokine generation after modified fontan procedure. Ann Thorac. Surg. 1998 Jun, 65(6):1715-20. 41. Miller B.E., Levy J.H.: The inflammatory response to cardiopulmonary bypass. J. Cardiovasc. Vasc. Anesth. 1997, 11, 3:355-366. 42. Monton C., Torres A.: Lung inflammatory response in pneumonia. Monaldi Arch. Chest Dis., 1998, Feb, 53(1):56-63. 43. Murkin J.M.: Cardiopulmonary bypass and the inflammatory response. A role for serine protease inhibitors? J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1997, 11, 2, Suppl. 1:19-23. 44. Pariante C.M. et al.: The proinflammatory cytokine, interleukin-1 alpha, reduces glucocorticoid receptor translocation and function. Endocrinology 1999 Sep. 140(9):4359-66. 45. Ray M.J., Marsh N.A.: Aprotinin reduces blood loss after cardiopulmonary bypass by direct inhibition of plasmin. Thromb. Haemost 1997, Sep 78(3):1021-6. 46. Royston D.: The inflammatory response and extracorporeal circulation. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1997, 11, 3:341-354. 47. Sakurai H. et al.: Hemofiltration removes bradykinin generated in the priming blood in cardiopulmonary bypass during circulation. Ann Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998 Apr, 4(2):59-63. 48. Schwartz J.D. et al.: Cardiopulmonary bypass primes polymorphonuclear leukocytes. J. Surg. Res. 1998, Mar 75(2):177-82. 49. Segal H. et al.: Complement activation during major surgery: the effect of extracorporeal circuits and high-dose aprotinin. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1998 Oct. 12(5):542-7. 50. Sengupta T.K. et al.: Inhibition of cytokines and JAK-STAT activation by distinct signalling pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, Sep. 3 93(18):9499-504. 51. Sengupta T.K. et al.: Rapid inhibition of interleukin-6 (IL-6) signaling and Stat3 activation mediated by mitogen-activated protein kinases. Natl. Acad. Sci. USA 1998 Sep. 15 95(19):11107-12. 52. Shimada H. et al.: Inflammatory mediator and organ dysfunction syndrome. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1998, Aug, 99(8):490-6. 53. Siewert E. et al.: Different protein turnover of interleukin-6 – type cytokine signalling components. Eur. J. Biochem. 1999 Oct, 1, 265(1):251-7. 54. Smith J.J. et al.: Efficiency and safety of leukocyte filtration during cardiopulmonary bypass for cardiac surgery. Transfus Sci. 1999 Jun, 20(3):151-65. 55. Starr R. et al.: A family of cytokine – inducible inhibitors of signalling. Nature 1997 Jun 26, 387(6636):917-21. 56. Stephanou A. et al.: The nuclear factor interleukin-6 (NF-IL-6) and signal transducer and activator of transeription-3 (STAT-3) signalling pathways co-operate to mediate the activation of the hsp90beta gene by interleukin-6 but have opposite effects on its inducibility by heat shock. Biochem. J. 1998 Feb. 15, 330(Pt1):189-95. 57. Struber M. et al.: Human cytokine responses to coronary bypass grafting with and without cardiopulmonary bypass. Ann. Thorac. Surg. 1999 Oct, 68(4):1330-5. 58. Tabardel Y. et al.: Corticosteroids increase blood interleukin-10 levels during cardiopulmonary bypass in men. Surgery 1996 Jan, 119(1):76-80. 59. Takahashi N. et al.: Leptin is an endogenous protective protein against the toxicity exerted by tumor necrosis factor. J. Exp. Med. 1999 Jan 4, 189(1):207-12. 60. Tarnok A. et al.: Complement activation, cytokines, and adhesion molecules in children undergoing cardiac surgery with or without cardiopulmonary bypass. Pediatr Cardiol. 1999 Mar-Apr. 20(2):113-25. 61. Thiel S. et al.: Internalization of the interleukin 6 signal transducer gp130 does not require activation of the Jak/STAT pathway. Biochem. J. 1998 Feb 15, 330(Pt1):47-54. 62. Wan S. et al.: Can cardioplegia management influence cytokine responses during clinical cardiopulmonary bypass? Ann Thorac. Cardiovasc Surg. 1999 Apr, 5(2):81-5. 63. Wan S. et al.: Avoiding cardiopulmonary bypass in multivessel CABG reduces cytokine response and myocardial injury. Ann. Thorac. Surg. 1999 Jul, 68(1):52-6. 64. Wang W. et al.: Modified ultrafiltration in paediatric cardiopulmonary bypass. Perfusion 1998 Sep, 13(5);304-10. 65. Yilmaz M. et al.: Effect of low-dose methyl prednisolone on serum cytokine levels following extracorporeal circulation. Perfusion 1999 May, 14(3):201-6.
