© Borgis - Nowa Pediatria 1/2001, s. 45-49
Maria Gołębiowska
Grypa, epidemiologia, klinika, szczepienia ochronne
Epidemiological, clinical and vaccination aspects of influenza
z Poradni Konsultacyjnej Szczepień Ochronnych ZOZ Matki i Dziecka w Łodzi
Konsultant naukowy: prof. dr hab. n. med. Maria Gołębiowska
Streszczenie
The author presents: biology of influenza and its epidemiology signs and symptom, situation of the 2000/2001 influenza vaccine, influenza vaccine dosage on the age groups, new recommendations of ACIP (MMWR 2000) of lowered age for universal vaccination from 65 years to 50 years, information on new neuraminidase - inhibitor antiviral drugs.
BIOLOGIA I IMMUNOLOGIA GRYPY
Wirusy grypy (Influenza virus) zaliczane są do rodziny ortomyxoviridae. Wirus grypy posiada kształt sferyczny o średnicy 80-120 nm, jest zbudowany z 8 lub 9 nukleokapsydów zwiniętych w jego wnętrzu, z których każdy zawiera segment RNA otoczony nukleoproteiną (NP). Wirion posiada osłonkę lipidową, która składa się z 8 warstw, w tej liczbie nagłębsza, zwana matrix (M), i 2 warstwy powierzchowne z wypustkami glikoproteinowymi. Wśród nich 400 są to molekuły hemaglutyniny (H), a 100 molekuły enzymu neuramidazy (N). Te powierzchniowe białka wirusa mają właściwości enzymatyczne i antygenowe (antygeny HA i NA). Hemaglutynina jest głównym swoistym antygenem otoczki, neuramidaza różni się antygenowo, jej synteza kierowana jest przez odmienny gen (fragment RNA) i dlatego podlega zmianom niezależnym od hemaglutyniny (17,18). Antygeny HA i NA są odpowiedzialne za wytwarzanie przeciwciał przez gospodarza. Mogą być identyfikowane serologicznie dając podział na serotypy A, B i C (29). Praktyczne znaczenie w epidemiologii grypy mają wirusy A i B. Wirusy typu A dzielą się na podtypy na podstawie właściwości antygenowych ich glikoprotein powierzchniowych hemaglutyniny (HA) i neuramidazy (NA). Znanych jest obecnie 15 podtypów antygenowych hemaglutyniny (H1-H15) i 9 podtypów neuramidazy (N1-N9) (8).
Wirus grypy ulega łatwo przesunięciom antygenowym (antigenic drift), gwałtowne zmiany antygenowe (antigenic schift) mogą powodować zmiany struktury wirusa dające nowy podtyp wirusa, który może wywoływać pandemie. Szczepy pandemiczne powstają najczęściej w wyniku resortacji pomiędzy ludzkimi szczepami wirusa grypy, a szczepami ptasimi. Zmiany strukturalne (antigenic schift) dotyczą głównie wirusa A, gdyż gospodarzem dla tego wirusa może być nie tylko człowiek, ale także ptaki i zwierzęta, natomiast gospodarzem dla wirusa B jest tylko człowiek.
Zjawiska te mają istotne znaczenie w produkcji szczepionek przeciwgrypowych (27). Jeśli nastąpi drobna zmiana antygenowa (antigenic drift) zachowane jest podobieństwo kształtów epitopów, które mogą być rozpoznane przez komórki pamięci nabytej przez zakażenie naturalne lub szczepienia ochronne i cząsteczki hemaglutyniny atakujące komórki gospodarza nie spełnią swego zadania. Przy dużych przesunięciach antygenowych (antigenic schift) wcześnie nabyta odporność nie będzie chroniła przed tak zmienionym wirusem (27).
Do zwalczania wirusów grypy potrzebne są dwa rodzaje odporności: humoralna, gdy wirusy znajdują się poza komórką i komórkowa, gdy znajdują się w jej wnętrzu.
Przeciwciała klasy IgM i IgG mogą blokować wnikanie wirusów do komórek, mogą również niszczyć cząsteczki wirusów przez aktywację dopełniacza. Jednakże pierwotna odpowiedź humoralna nie może wytworzyć sie dostatecznie szybko, dlatego swoiste przeciwciała nabyte naturalnie lub przez szczepienia ochronne są bardziej skuteczne w zwalczaniu wirusa grypy (12, 27). Udowodniono, że odporność typu komórkowego odgrywa dużą rolę w obronie przed wirusami. Dowodem na to są obserwacje chorych z hipoglobulinemią, którzy zachowują zdolność zwalczania niektórych infekcji wirusowych np. grypy (5,6).
Odpowiedź typu komórkowego wymaga prezentacji antygenów wirusowych przez cząsteczki MHC klasy I i II (układ zgodności tkankowej). Limfocyty T CD8+ o właściwościach cytotoksycznych odpowiadają na antygen związany z cząsteczkami klasy I, a limfocyty T pomocnicze CD4+ rozpoznają antygeny klasy II. Antygeny wirusowe są stymulowane głównie przez limfocyty CD8+. Większość zakażonych wirusem komórek może być wyeliminowana przez limfocyty T cytotoksyczne zanim dojdzie do rozprzestrzenienia się zakażenia (11). Po przechorowaniu naturalnym i/lub po szczepieniu ochronnym pozostają cytotoksyczne limfocyty T pamięci, które rozpoznają białka kapsydu wirusa. Limfocyty cytotoksyczne w przeciwieństwie do przeciwciał reagują krzyżowo z białkami odmiennych podtypów wirusa. Korzystne działanie wykazują także limfocyty CD4+, które uwalniają interferon gamma i interleukinę II, które z kolei stymulują limfocyty CD8+ i komórki NK. Nie wiadomo jednak do tej pory, dlaczego ten typ odpowiedzi immunologicznej nie zapewnia trwałej odporności przeciw grypie (11).
Przedstawione powyżej rozwiązania wskazują jak ważne znaczenie mają szczepienia ochronne w zabezpieczaniu przed grypą i jej powikłaniami.
CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA PRZEBIEGU GRYPY
Niepowikłana grypa charakteryzuje się nagłym wystąpieniem objawów ogólnych takich jak: dreszcze, gorączka, bóle mięśni, głowy, uczucie rozbicia i osłabienia. Zajęcie układu oddechowego objawia się: zapaleniem błony śluzowej nosa wywołującej kichanie, bólem gardła, suchym nieskutecznym kaszlem. Może wystąpić również zapalenie krtani, tchawicy i oskrzeli (tracheolaryngobronchitis) lub zapalenie płuc. U osób zdrowych zmiany zapalne w płucach są najczęściej ograniczone. Natomiast u ludzi w starszym wieku (? 65 lat) oraz u przewlekle chorych (z niewydolnością oddechową i astmą, chorobami układu krążenia, nerek i cukrzycą) może rozwinąć się obustronne zapalenie płuc o ciężkim przebiegu, stwarzające ryzyko zejścia śmiertelnego (8, 9). W USA wśród 33-39 milionów zbadanych osób w przedziale wieku 50-64 lata stwierdzono w 24%-32% objawy kliniczne kwalifikujące tę populację do grupy ryzyka zachorowania na grypę z powikłaniami (22).
Spostrzeżenia dotyczące kobiet ciężanych sugerują również, że ciąża jest poważnie zagrożona grypą i jej powikłaniami ze względu na niższą wydolność oddechową związaną z przyśpieszeniem pracy serca, objętości wyrzutowej i większym zużyciem tlenu (22).
Do rzadko występujących, ale ciężkich powikłań grypy należy zaliczyć zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, zespół Guillain-Barré i zespół Rey´a (17, 26). Na wystąpienie zespołu Rey´a mogą być narażone dzieci, które w przebiegu zakażenia wirusem grypy B są leczone salicylanami (aspiryną). Zespół ten charakteryzuje się encefalopatią i stłuszczeniem wątroby i może prowadzić do śmierci.
Niemowlęta i dzieci do 2 roku życia chorują na grypę stosunkowo rzadko. Należy jednak zwrócić uwagę na odmienny przebieg kliniczny zakażenia wirusami grypy w tej grupie wieku (28).
U niemowląt i wcześniaków grypa może wywołać śródmiąższową postać zapalenia płuc ze zmianami radiologicznymi i dusznością bez objawów osłuchowych, mogą jedynie pojawić się trzeszczenia nad rzutem serca. U dzieci małych (2 i 3 r.ż.) przy nadkażeniach bakteryjnych (Haemophilus influenzae, Streptoccocus pneumoniae, Staphyloccocus aureus) może wystąpić wysoka temperatura, drgawki oraz zmiany zapalne w oskrzelikach ze znaczną dusznością wydechową w przebiegu obturacji (12).
EPIDEMIOLOGIA I PROFILAKTYKA
Grypa jest chorobą rozpowszechnioną na całym świecie. Epidemie występują najczęściej w chłodnych porach roku. W Polsce szczyt zachorowań na grypę i grypopodobne choroby wirusowe przypada na okres między styczniem a marcem. Na świecie umiera rocznie z powodu grypy 10000 do 40000 osób. W Polsce, według danych z lat 1959-1998, liczba zgonów waha się od 66 do 5940 rocznie (4).
Zakażenia wirusami grypy i grypopodobnymi u dzieci do 14 lat stanowią około 30% zarejestrowanych przypadków (4). W 1996 roku w Polsce hospitalizowano z powodu grypy 1231 dzieci, co stanowiło 4-krotny wzrost liczby w stosunku do roku poprzedniego (20). Badania wykonane w II klinice Chorób Dzieci w Warszawie w sezonie epidemicznym 1996/1997 wykazały, że w grupie dzieci hospitalizowanych w wieku od 0 do 3 r.ż. w porównaniu do okresu z lat 1985-1995 wzrosła liczba hospitalizowanych w listopadzie z powodu grypy A, a w styczniu grypy B (28).
Grypa szerzy się na całym świecie z tendencją do zwiększania się liczby chorujących, co można tłumaczyć, między innymi rozwojem komunikacji międzykontynentalnej. Obserwacje stałe WHO nad zanikaniem i pojawianiem się nowych szczepów wirusa grypy z wykorzystaniem metod biologii molekularnej (PCR, sekwencjowanie) pomaga uchronić świat przed wystąpieniem nowej pandemii grypy. Groźba pojawienia się grypy złośliwej (pandemii) jest uzasadniona, ze względu na możliwość mierzenia rezerwuarów wirusów grypy ludzkich, ptasich i zwierzęcych.
W USA w leczeniu i profilaktyce grypy zarejestrowano następujące chemoterapeutyki: chlorowodorek amantadyny i chlorowodorek rymantadyny. Oba te leki przeciwwirusowe aktywne są tylko w stosunku do wirusa grupy A (w Polsce zarejestrowana jest tylko amantadyna). Amantadynę można stosować w celu profilaktyki i leczeniu grypy u dorosłych i dzieci powyżej 1 roku życia. Rymantadyna została zarejestrowana w 1993 roku dla dorosłych, a dla dzieci głównie w celach profilaktycznych (21). W 1999 roku zarejestrowano dwa nowe leki, inhibitory neuramidazy, o nazwie Zanamivir i Oseltamivir głównie dla leczenia nieskomplikowanych infekcji grypowych wywołanych przez wirusy A i B. Zanamivir można stosować w postaci wziewnej u dorosłych i dzieci powyżej 12 lat, a Oseltamivir drogą doustną powyżej 18 lat (tab.1), rzadziej u młodszych.
Tabela.1. Dzienne dawki leków przeciwwirusowych w leczeniu i profilaktyce grypy
| Czynnik przeciwwirusowy | Grupa wieku (lata) |
| 1-9 | 10-13 | 14-64 | >
65 |
| Amantadyna |
| leczniczo | 5 mg/kg/dobę do 150 mg (w 2 dawkach) | 100 mg 2 x dziennie | 100 mg 2 x dziennie | <
100 mg 1 x dziennie |
| zapobiegawczo | 5 mg/kg/dobę do 150 mg (w 2 dawkach) | 100 mg 2 x dziennie | 100 mg 2 x dziennie | 100 mg 2 x dziennie |
| Rymantadyna |
| leczniczo | NS | NS | 100 mg 2 x dziennie | 100 lub 200mg 1 x dziennie |
| zapobiegawczo | 5 mg/kg/dobę do 150 mg (w 2 dawkach) | 100 mg 2 x dziennie | 100 mg 2 x dziennie | 100 lub 200mg 1 x dziennie |
| Zanamivir (Relanza- proszek do inhalacji) |
| leczniczo | NS | 10 mg 2 x dziennie | 10 mg 2 x dziennie | 10 mg 2 x dziennie |
| zapobiegawczo | NS | NS | NS | NS |
| Oseltamivir* (Tamiflu (r) - tabletki) |
| leczniczo | NS | NS | 75 mg 2 x dziennie | 75 mg 2 x dziennie |
| zapobiegawczo | NS | NS | NS | NS |
*zwykle od 18 lat – obniżenie dawki przy klirensie kreatyniny, 30 ml/min.
NS – nie stosować.
Wykazano, że wyżej wymienione leki antywirusowe nie osłabiają odpowiedzi immunologicznej na szczepienia. Badania nad ich skutecznością są aktualnie przedmiotem doświadczeń (22).
SZCZEPIENIA PRZECIW GRYPIE
Podstawową metodą walki z grypą są szczepienia ochronne inaktywowaną trójskładnikową szczepionką zawierającą dwa typy wirusa A i jeden typ wirusa B.
Światowa Organizacja Zdrowia WHO w 1947 roku stworzyła światowy program epidemiologiczny i międzynarodowy system nadzoru nad grypą. WHO gromadzi informacje z całego świata. Izolowane wirusy grypy przesyłane są z 79 krajów do Genewy i kierowane do ośrodków referencyjnych w Londynie i Atlancie dla rozpoznania nowych wariantów antygenowych potrzebnych do ustalenia składu szczepionek na coroczny sezon grypowy.
Szczepionki przygotowane na sezon 2000/2001 zawierają następujące szczepy wirusa: A/Moscow/10/99 (H3-N2), A/New Caledonia/20/99 (H1-N1) i B/Beijing/184/93 (MMWR, 2000, 49, RR-3) (22).
Obecnie wyróżnia się trzy rodzaje szczepionek przeciwgrypowych zawierające:
– kompletne wiriony („whole”) ze składnikami budowy wewnętrznej i powierzchniowymi antygenami: hemaglutyniną i neuramidazą
– szczepionki podjednostkowe („sub-unit”) z antygenami powierzchniowymi: hemaglutyniną i neuramidazą („split”) (4)
– rozszczepione wiriony („split”) zawierające antygeny powierzchniowe i wewnętrzne.
Zalety szczepionek przeciwgrypowych:
– wysoki stopień immunizacji poszczepiennej
– małe odczyny poszczepienne, wiążą się z dobrym oczyszczeniem (niską zawartością białka kurzego, tiomersalu, antybiotyku)
– zawartość antygenów (białek) wewnętrznych pozaotoczkowych wirionu ma wpływ na odporność typu komórkowego związaną z cytotoksycznymi limfocytami T pamięci immunologicznej (9)
– efekt immunologiczny szczepionki zależy w znacznym stopniu od relacji reakcji antygenowej szczepów szczepionkowych z wirusem wywołującym epidemię (11).
W Polsce pomimo znacznej zapadalności na grypę (ok. 3 miliony rocznie) i wzrastającej liczby zmarłych z powodu powikłań grypowych (ostatnie lata> 1000 osób) szczepienia ochronne realizowane są tylko u 2%-3% populacji. Są to niskie odsetki w porównaniu do innych krajów: USA 24%, Kanada 15%, kraje europejskie 5%-15% szczepionych w stosunku do populacji (10).
Szczepienia przeciw grypie powinny być corocznie powtarzane przed każdym sezonem jesienno-zimowym. Metaanaliza badań serologicznych prrzeprowadzonych w latach 1996-1997 wykazała, że coroczne stosowanie szczepień przeciwgrypowych nie obniża protekcji poszczepiennej (1). Odporność poszczepienna pojawia się już po 7 dniach od podania szczepionki.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Beyer W. et al.: Protection against influenza after annually repeated vaccination: a meta-analysis of serologic and field studies. Arch-Intern-Med. 1999, 25:182-188. 2. Beyer W. et al.: Comparision of serology reactogenicity between influenza subunit vaccines and whole virus or split vaccines. Clinical Drug Investigation. 1998, 15:1-12. 3. Blumberg A. et al.: Safety of influenza vaccine in heart transplant recipients. J.-Heart-Lung-Transplant. 1998, 17:1075-1080. 4. Brydak L.: Komentarz [W:] Morbidity and Mortality Weekly Report. 1999, 44 (No. RR-4):54-60. 5. Brydak L. i wsp.: Kinetyka przeciwciał antyhemaglutyninowych u pacjentów po splenektomii szczepionych przeciw grypie w sezonie epidemicznym 1997/1998. 6. Brydak L. i wsp.: Humoralna odpowiedź immunologiczna dla neuramidazy wirusa grypy u pacjentów po splenektomii szczepionych przeciw grypie. Przeg. Epid..1998, 52, suplement 1, 10. 7. Brydak L. i wsp.: Przeciwciała antyneuraminidazowe u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną szczepionych przeciw grypie po zakończeniu hemoterapii. Przeg. Epid.. 1998, 52, suplement 1, 11. 8. Brydak L., Wysokińska T.: Szczepionka przeciw grypie [W:] Szczepionki i Immunoglobuliny. red. Magdzik W.. PZWL. Warszawa, 1999, 82-87. 9. Chazan R.: Zakażenia układu oddechowego. á-medica press. 1998, 14-20. 10. Fedson D. et al.: Influenza vaccination in 22 developed countries: an update to 1995. Vaccin. 1997, 15:1505-1511. 11. Gaciong Z.: Odpornność przeciwzakaźna [W:] Immunologia. red. Jakobisiak M.. PWN. Warszawa, 1996, 391-409. 12. Gołębiowska M.: Szczepienia przeciw grypie. Magazyn Medycyny Rodzinnej. 1999, 9:26-27. 13. Grotto I. et al.: Influenza Vaccine Efficacy in Young, Healthy Adults. Clinic. Inf. Dis.. 1998, 26:913-917. 14. Jackowska T. i wsp.: Szczepienia przeciw grypie dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Ped. Pol. 1996, 71:301-305. 15. James J. et al.: Safe administration of influenza vaccine to patients with egg allergy. J. Pediatr..1998, 132:624-628. 16. Jankowski M.: Szczepienia przeciw grypie [W:] Szczepienia Ochronne. red. Dębiec B.. PZWL. Warszawa. 1991, 204-220. 17. Jawetz E., Melnick J., Aldelberg E.: Przegląd mikrobiologii lekarskiej. PZWL.Warszawa.1991, 696-707. 18. Kańtoch M.: Orthomyxoviridae [W:] Wirusologia lekarska. 1998, 326-342. 19. Kawahara H. et al.: Safe administration of influenza vaccine in asthmatic children. Dep. of Pediatries. Arerugi. 1998, 447:679-686. 20. Kruszewski K., Brydak L.: Grypa w 1966 r.. Przegl. Epid.. 1998, 52:43-44. 21. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). 1999, 48(No. RR-4): 1-29. 22. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). 2000, 49(No. RR-3): 1-38. 23. Nichol K. et al.: Benefits of Influenza Vaccination to Low-Intermediate and High-Risk Senior Citizens. Arch. Intern. Med.. 1998, 158:1769-1776. 24. Nicholson K.: Randomised placebo-controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on pulmonery function in asthma. Lancet. 1998, 351:326-331. 25. Park L., Frank A.: Does Influenza vaccination Exacerbate Asthma? Drug Safety. 1998, 19:83-88. 26. Ropper A., Victor M.: Influenza vaccination and the Guillain-Barré Syndrom. The N. Engl. J. of Med.. 1998, 339: 1845-1846. 27. Staines N., Brostoff N., James K.: [W:] Wprowadzenie do Immunologii. Urban and Partner. Wrocław. 1996, 82-85. 28. Wilczyński J.: Występowanie wirusów zakażeń dróg oddechowych u małych dzieci w sezonie 1996/1997. Przegl. Epid.. 1998, 52:463-467. 29. Zaremba M., Borowska J.: Charakterystyka wirusów [W:] Mikrobiologia lekarska. PZWL. Warszawa. 1997, 477-503.
