© Borgis - Nowa Pediatria 3/2002, s. 179-184
Elżbieta Krzesiek
Postępy w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit
Advances in the treatment of inflammatory bowel diseases
z II Katedry i Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Franciszek Iwańczak
Streszczenie
The aim of the treatment of children with IBD is to relive symptoms, induce remission, prevent relapses of the disease and to maintain appropriate growth. Medical treatment used in IBD consists of pharmacotherapy, nutritional support and surgery. The choice of the treatment method depends on activity and severity of the disease and nutritional status of the child. The role of nutritional support in children with IBD is to provide adequate nutrient and colonic intake and to decrease intestinal losses. Feeding children with IBD ranges from normal or elemental diets to TPN depending on nutritional status, the degree of malabsorbtion and to the disease activity and severity. 5 ASA compounds, steroids and immunosuppresive agents are used in the treatment of IBD in children. Probiotics, Prebiotics, SCFA and fish oil are of supportive value. Heparin, nicotine, growth hormone were used in experimental trials. When conservative treatment fails surgery is recommended.
Nieswoiste zapalenia jelit (nzj) stanowią grupę chorób przewodu pokarmowego o nieznanej przyczynie, jednak w etiopatogenezie podkreśla się rolę nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej u osób predysponowanych genetycznie. Główne jednostki chorobowe w tej grupie to wrzodziejące zapalenie jelita grubego (wzjg) i choroba Leśniowskiego-Crohna (ch LC).
Leczenie nieswoistych zapaleń jelit ma na celu uwolnienie pacjenta od dolegliwości, a w przypadku dzieci także zapewnienie prawidłowego rozwoju fizycznego, w tym również prawidłowego przebiegu dojrzewania płciowego. Terapia nzj obejmuje leczenie farmakologiczne oraz operacyjne, odpowiednie postępowanie dietetyczne, a także wspomagającą cały proces leczenia psychoterapię.
LECZENIE FARMAKOLOGICZNE
Podstawowe leki stosowane w nieswoistych zapaleniach jelit to: preparaty zawierające kwas 5-aminosalicylowy (hamuje on syntezę leukotrienów, prostaglandyn, PAF, cytokin, migrację komórek zapalnych, wytwarzanie immunoglobulin przez limfocyty B, jest zmiataczem wolnych rodników); glikokortykoidy (zmniejszają syntezę limfokin przez hamowanie aktywności limfocytów T, hamują uwalnianie mediatorów zapalenia, migrację leukocytów, migrację fibroblastów, syntezę kolagenu oraz leukotrienów, PAF, uwalnianie histaminy); leki immunosupresyjne i immunomodulacyjne (oddziaływujące na komórki układu immunologicznego); chemioterapeutyki.
Aminosalicylany: podstawowym lekiem stosowanym we wszystkich postaciach nieswoistych zapaleń jelit jest Sulfasalazyna (Salazopiryna, Sulfasalazin EN). Zalecane dawki leku to 50-100-150 mg/kg/dobę (maksymalnie 3-4 g), dla podtrzymania remisji 30-50 mg/kg/dobę. Sulfasalazyna składa się z kwasu 5-ASA i komponenty sulfonamidowej – sulfapirydyny, która zapobiega wchłanianiu się 5-ASA z żołądka i jelita czczego, dopiero w okrężnicy azoreduktaza bakteryjna rozszczepia sulfasalazynę do 5-ASA i sulfapirydyny. Dlatego też sulfasalazyna jest 2 razy skuteczniejsza w leczeniu wzjg w porównaniu z ch LC, szczególnie o lokalizacji zmian w górnej części przewodu pokarmowego. Większość objawów niepożądanych: nudności, bóle głowy i brzucha, zaburzenia hematologiczne, reakcje alergiczne, które obserwowane są u ok. 20-25 % przyjmujących lek, wiążą się z obecnością właśnie substancji balastowej sulfapirydyny. Preparaty samego 5-ASA wywołują mniej reakcji ubocznych, stosuje się je w dawkach 30-50 mg/kg doustnie, w postaci czopków i wlewek. Zarejestrowane w Polsce są: Salofalk, Jucolon (powyżej 14 rż.) oraz Pentasa – szczególnie korzystna w ch LC z zajęciem górnego odcinka przewodu pokarmowego). W leczeniu nzj w okresie remisji zaznaczają się różnice między wzjg i ch LC: preparaty kwasu 5-ASA wykazują korzystne działanie w podtrzymaniu remisji wzjg, natomiast w ch LC efekty są mniej zadowalające, pomimo to zaleca się podawanie mesalazyny (sulfasalazyna nie jest skuteczna) przez 12 miesięcy po ustąpieniu ostrych objawów.
Glikokortykoidy zalecane są w umiarkowanych i ciężkich postaciach wzjg oraz w ch LC przy pogorszeniu stanu ogólnego, rozległym zajęciu jelita cienkiego z nasilonym zespołem złego wchłaniania, jadłowstrętem oraz przy nawrotach i powikłaniach pooperacyjnych. Najczęściej stosowany jest Encorton doustnie w dawce 1-2 mg/kg/dobę (maksymalnie 40 mg/dobę). Czas podawania maksymalnej dawki wynosi 3-6 tygodni, następnie jest ona redukowana stopniowo o 5 mg tygodniowo. W ciężkich przypadkach hormony kory nadnerczy mogą być podawane dożylnie: hydrocortison 10 mg/kg lub prednisolon 1-2 mg/kg, natomiast w postaciach ograniczonych do odbytnicy w postaci czopków (hydrocortison 10-25 mg) lub wlewek w postaciach ograniczonych do lewej połowy okrężnicy (hydrocortison 25-100 mg) czy pianek – budesonid. Ze stosowaniem glikokortykoidów wiąże się szereg objawów ubocznych: supresja nadnerczy, zahamowanie wzrastania, osteoporoza, zaćma, jaskra, cukrzyca, zaburzenia psychiczne, nadciśnienie, trądzik, wygląd „cushingoidalny” związany z rozkładem tkanki tłuszczowej, rozstępy skórne. Aby zredukować powyższe niekorzystne objawy, stosuje się preparaty działające miejscowo, przede wszystkim zawierające jako substancję czynną budesonid – z preparatów podawanych doustnie substancja czynna jest uwalniana w jelicie grubym (Entocort 3- 9 mg/24 godz.; maksymalnie 9 mg w dawce jednorazowej) Jednak skuteczność tych preparatów w porównaniu ze stosowanymi klasycznie jest mniejsza. Dlatego niektórzy zalecają rozpoczęcie sterydoterapii od glikokortykoidów systemowych i po ustąpieniu ostrych objawów kontynuowanie jej preparatami o działaniu miejscowym (9, 20, 30).
U pacjentów u których rozwija się sterydooporność, sterydozależność lub obserwuje się powikłania posterydowe, do leczenia wdraża się leki immunosupresyjne. Najczęściej stosowana jest azatiopryna (Imuran) w dawce początkowej 2-4 mg/kg/dobę, następnie w podtrzymującej 1-2 mg/kg/dobę lub 6-merkaptopuryna 1-3 mg/kg/dobę. Imuran stosuje się przez 1-2 lata, a ponieważ efekty lecznicze obserwuje się dopiero po kilku tygodniach, dlatego włączany jest do leczenia podczas sterydoterapii, z której stopniowo należy się wycofać. Wśród objawów niepożądanych Imuranu najczęściej obserwuje się supresję szpiku, zapalenie trzustki, nudności, wymioty, biegunki, wzrost aktywności transaminaz. Przy braku efektów po leczeniu Imuranem stosuje się Cyclosporynę A, Metotrexat, Prograf. Cyclosporyna stosowana dożylnie działa korzystnie nawet w ciężkich zaostrzeniach wzjg, pozwalając u ok. 70% pacjentów uniknąć kolektomii, jednakże badania długoterminowe wykazują, że po 6 miesiącach odsetek ten wynosi ok. 30%, ponadto po odstawieniu leku objawy choroby nawracają w krótkim czasie. Lek ten z uwagi na objawy uboczne nie jest stosowny w leczeniu przewlekłym. Poddawane badaniom klinicznym są nowe leki immunosupresyjne: takrolismus (FK 506), mycophenolate mefetil (MMF) czy sirolimus (rapamycyna). Istnieją doniesienia o skutecznej terapii doustnej tacrolimusem w połączeniu z AZA lub 6-MP u pacjentów z oporną na leczenie ch LC z przetokami okołoodbytniczymi, a także o dobrze tolerowanym i skutecznym leczeniu przewlekłej aktywnej ch LC MMF w połączeniu z kortykosterydami u pacjentów opornych lub nietolerujących azatiopryny (3, 14, 15, 16, 20, 30).
Z leków regulujących odpowiedź immunologiczną stosowane są przeciwciała monoklonalne przeciw TNF alfa, prozapalnej cytokinie, która odgrywa rolę w powstawaniu i utrzymywaniu reakcji zapalnej w nzj. Wskazaniami jest ch LC oporna na leczenie preparatami immunosupresyjnymi oraz ch LC z przetokami. W leczeniu stosowane są: Infliximab (cA2, Remicade), chimeryczne ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne, w dawkach 5-10-20 mg/kg, (najskuteczniejsza dawka 5 mg/kg). Po jednorazowej dawce dożylnej obserwowano poprawę po 4 tygodniach u ok. 65% chorych, natomiast przy braku poprawy po I dawce prawdopodobieństwo, że następne będą skuteczne, jest nikłe. Proponowane schematy podawania kolejnych dawek w przypadku choroby Leśniowskiego- Crohna z przetokami to po 2 i 6 tygodniach od I dawki lub po 4 i 8 tygodniach od I dawki; natomiast w aktywnej ch LC odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami jest ustalany indywidualnie, istnieją doniesienia o skuteczności utrzymania remisji u połowy chorych otrzymujących infliximab co 8 tygodni lub też zalecenia podawania leku „na żądanie” przy kolejnych zaostrzeniach choroby 3-4 razy w roku. Jednakże stosowanie infliximabu obarczone jest ryzykiem rozwinięcia się przeciwciał przeciw niemu (13% pacjentów), a także objawami niepożądanymi zarówno łagodnymi (wysypki, nudności, objawy przypominające chorobę posurowiczą), jak i ciężkimi (oportunistyczne infekcje dróg oddechowych – ok. 3%; chłoniaki ok. 1,2 % otrzymujących lek pacjentów). Alternatywnym leczeniem jest stosowanie humanizowanego monoklonalnego przeciwciała p/TNF alfa (CDP571- Humicade), lek ma mniej działań ubocznych, nie stwierdzono ryzyka rozwoju chłoniaka, również rzadziej dochodzi do rozwoju przeciwciał, jednak efekty terapeutyczne są mniej zadowalające (10, 30).
Talidomid jest inhibitorem TNF alfa, jego skuteczność w leczeniu ch LC została potwierdzona, stosowany jest w dawkach 1,5-2 mg/kg/dobę. Donoszono o korzystnej odpowiedzi na leczenie u 70 % pacjentów po 5-12 tygodniach leczenia, remisje uzyskano u 20%. Działania uboczne obserwowane podczas terapii były łagodne i przemijające, należały do nich senność, neuropatia obwodowa, obrzęk i zapalenie skóry. Należy jednak pamiętać o teratogennym działaniu talidomidu, co ograncza jego stosowanie (10, 29).
Do leczenia immunomodulującego nzj wprowadzane są także cytokiny przeciwzapalne: IL 10 – sama lub łącznie z infliximabem w dawkach 1-4-8 lub 20 ug/kg/dobę podskórnie przez 28 dni (najskuteczniejsza dawka 8 ug/kg, dająca poprawę w ok. 30%). Rekombinowana ludzka interleukina 11 wykazuje działanie ochronne wobec błony śluzowej i przeciwzapalne, przeprowadzono badanie podając podskórnie przez 3 tygodnie rhIL 11 pacjentom od 2 do 5 razy w tygodniu w dawkach 16 i 40 ug/kg/tydzień, stwierdzając największą pozytywną odpowiedź na leczenie (42%), u chorych otrzymujących dawkę 16 ug/kg/tydzień 5 razy w tygodniu (22, 30).
Wskazaniem do stosowania chemioterapeutyków w nzj jest ich wpływ na patogenną florę jelitową. Także ciężki stan ogólny, podejrzenie posocznicy uzasadnia stosowanie antybiotykorerapii. Metronidazol jest lekiem skutecznym w chorobie Leśniowskiego-Crohna, szczególnie w postaci z zajęciem jelita grubego, natomiast we wzjg działa on korzystnie w przypadku zapalenia uchyłków. Zalecane dawki 20 mg/kg p.o. lub 7,5 mg/kg i.v 2-3 razy dzienne. Podobną skuteczność wykazuje wankomycyna podawana doustnie. Tobramycyna podawana chorym z wzjg działa korzystnie u 74%, jednak efekt ten jest krótkotrwały. Ciprofloksacyna jest skuteczna w leczeniu łagodnego lub umiarkowanego rzutu ch LC, jej efektywność porównywana jest z działaniem mesalazyny: odpowiednio: 1g ciprofloksacyny lub 4 g mesalazyny przez 6 tygodni; natomiast u pacjentów z wzjg otrzymujących ciprofloksacynę przez 6 miesięcy stwierdzono poprawę skuteczności stosowanej w tym czasie terapii standardowej – obserwowano zaostrzenia u 12% otrzymujących antybiotyk, podczas gdy u innych w 44%. Klarytromycyna działa korzystnie u pacjentów z aktywną ch LC, w tym także u opornych na inne metody leczenia, stosowano dawki 2 x 250 mg przez 3 miesiące
Donoszono także o korzystnym wpływie antybiotykoterapii na przewlekłe, oporne na leczenie pouchitis, u 88,8% pacjentów stwierdzano poprawę lub remisję po 15-dniowym podawaniu ciprofloksacyny 2 x 500 mg i rymaksyminy 2 x 1 g. Jednakże donoszono również, iż analiza oceniająca skuteczność leczenia przeciwbakteryjnego w ch LC wskazuje, że jest ono skuteczne w podtrzymaniu remisji, którą uzyskano w efekcie stosowania zarówno chemioterapeutyków, jak i kortykosterydów, a samo leczenie przeciwbakteryjne jest nieskuteczne.
Leki przeciwalergiczne (Nalcrom, Cropoz G) w dawce 20 mg/kg są stosowane w przypadkach gdy chorobie towarzyszy udowodniona alergia pokarmowa (2, 4, 8, 9, 12, 20, 28, 30).
Alternatywne próby terapii nzj obejmują stosowanie
– Heparyny: profilaktycznie w małych dawkach w zaostrzeniu wzjg, ponieważ zaostrzenie jest uważane za czynnik ryzyka zakrzepicy żylnej, (łącznie z zaleceniem stosowania ruchu i elastycznych pończoch) oraz w leczeniu ciężkiego rzutu wzjg, biorąc pod uwagę jej korzystne efekty przeciwzakrzepowe, a także przeciwzapalne (zmniejsza przenikanie i przyleganie neutrofilów do śródbłonka naczyń, działa antagonistycznie w stosunku do PAF, zmniejsza degranulację komórek tucznych, ułatwia uwalnianie białek wiążących TNF alfa, nasila uwalnianie do krążenia zmiataczy wolnych rodników tlenowych), ponadto ułatwia gojenie się owrzodzeń, a także stwierdzono, że małe dawki heparyny mogą hamować doświadczalnie wywołaną chorobę autoimmunologiczną (13, 27).
– Nikotyny, opierając się na obserwacjach, że ryzyko wystąpienia wzjg u palaczy jest mniejsze, ponadto u chorych na wzjg palaczy rzadziej występują zaostrzenia, podejmowane są próby leczenia nikotyną w postaci plastrów, gum do żucia. Jednakże nie opracowano dotychczas skutecznego i bezpiecznego stosowanie nikotyny. Natomiast w ch LC palenie tytoniu znacznie zwiększa ryzyko nawrotu choroby (5, 14, 20).
– Hormonu wzrostu – podawany w iniekcjach podskórnych oraz jednocześnie stosowana dieta bogatobiałkowa (min. 2 g białka/kg), może wykazywać korzystny wpływ na zmniejszenie nasilenia objawów choroby Leśniowskiego-Crohna (23).
– Hiperbarycznego tlenu, który wykorzystano z dobrym efektem w leczeniu ciężkich i nawracających zmian okołoodbytniczych w ch LC, jednakże próby leczenia dotyczyły niewielkich grup pacjentów (17).
– Wlewów lidokainowych doodbytniczo – zmniejszały one odczucie parcia na stolec u pacjentów z wzjg (14).
– Witaminy E jako zmiatacza wolnych rodników tlenowych oraz selenu, którego niedobór może być przyczyną obniżonej aktywności peroksydazy glutationu (również zmiatacza wolnych rodników) w ch LC (26).
Leczenie chirurgiczne wzjg polega na całkowitym usunięciu jelita grubego z wytworzeniem kieszonki z jelita cienkiego i zespoleniem jej z odbytem. Wskazaniami do całkowitej kolektomii są w okresie ostrym: perforacja jelita, masywny krwotok, megacolon toxicum oraz piorunujący przebieg choroby. Natomiast częste i długotrwałe nawroty choroby, długotrwałe zaostrzenia z pogorszeniem przebiegu wzjg w ciągu 12 miesięcy, zahamowanie wzrostu i dojrzewania, czas trwania choroby powyżej 10 lat, dysplazja komórkowa, stanowią tzw. względne wskazania do całkowitego usunięcia jelita grubego. Wyniki leczenia operacyjnego są dobre, ustępują także objawy pozajelitowe choroby, jednakże u ok. 40% pacjentów dochodzi do zapalenia wytworzonej przy zabiegu kieszonki. W chorobie Leśniowskiego- Crohna leczenie operacyjne nie prowadzi do remisji choroby, polega na resekowaniu fragmentów zmienionego zapalnie jelita oraz na plastyce zwężeń spowodowanych włóknieniem w odcinkach jelita nie zajętego przez czynny proces zapalny (9, 20, 30).
Niedożywienie, a co za tym idzie, także opóźnienie wzrastania i dojrzewania młodego organizmu, to poważne, pozajelitowe manifestacje nieswoistych zapaleń jelit. Niedożywienie jest wynikiem niedostatecznej podaży pokarmów na skutek braku łaknienia czy stosowania diety o niewystarczającej kaloryczności, jest także spowodowane zwiększonym zapotrzebowaniem na pokarmy z powodu toczącego się procesu zapalnego, stanów gorączkowych; zaburzeniami wchłaniania, zwiększonymi stratami w przewodzie pokarmowym, ale też wynikiem i ubocznym skutkiem stosowanej farmakoterapii (9, 19, 20, 30).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Belluzzi A. et al.: Polyunsaturated fatty acids and inflammatory bowel disease. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71(1supl): 339s-342s. 2. Borgaonkar M.R. et al.: A meta-analysis of antimycobacterial therapy for Crohn´s disease. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95(3):725-9. 3. Cohen R.D. et al.: Intravenous cyclosporin in ulcerative colitis: a five -year experince. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94(6):1587-92. 4. Colombel J.F. et al.: A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn´s disease. A. J. Gastroenterol. 1999, 94(3):674-8. 5. Cosnes J. et al.: Effects of current and former cigarette smoking on the clinical course of Crohn´s disease. Aliment. Prarmacol. Ther. 1999, 13(11):1403-11. 6. Fernandez-Banares F. et al.: Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94(2):427-33. 7. Fooks L. i wsp.: Współczesne pojęcie probiotyki. Lecz. Żyw. 2001, 4, 2 (10):54-63. 8. Gionchietti P. et al.: Antibiotic combination therapy in patients with chronic, treatment- ressistant pouchitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999, 13(6):713-8. 9. Hyams J.S: Nieswoiste zapalenie jelit. Ped. Dypl. 2001, 5,4:27-35. 10. Korczowski B. i wsp.: Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFa) w nieswoistych zapaleniach jelit. Ped. Współ. Gastroent. Hepat. i Żyw. Dzie. 2000, 2 (4):297-299. 11. Kunachowicz H., Kłys W.: Żywność funkcjonalna. Wpływ dodatku prebiotyków i probiotyków na wartość odżywczą żywności. Ped. Współ. Gastroent. Hepat. i Żyw. Dzie. 2002, 4, 1:33-40. 12. Leiper K. et al.: Open label trial of oral clarithromycin in active Crohn´s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14(6):801-6. 13. Leiper K., Rhodes J.M: Zastosowanie heparyny w ciężkim rzucie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Gastroenterol. 2000, 1, 3 (3):101-108. 14. Lembcke B: Colitis ulcerosa: farmakoterapia inna niż zwykle MMW ed. pol. 1998, 3:15. 15. Lowry P.W. et al.: Combination therapy with oral tacrolimus (FK506) and azathioprine or 6- mercaptopurine for treatment refractory Crohn´s disease perianal fistulae. IBD, 1999, 5(4):239-245. 16. Neurath M.F. et al.: Randomised trial of mycophenolat mofetil versus azathioprine for treatment of chronic active Crohn´s disease. Gut 1999, 44(5):625-8. 17. Noyer G.M., Brandt L.J.: Hyperbaric oxygen therapy for perineal Crohn´s disease. Am.J. Gastroenterol. 1999, 94(2):318-21. 18. Rembacken B.J. et al.: Non- pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis a raddomised trial. Lancet 1999, 354:635-9. 19. Ryżko J., Olek A.: Postępowanie dietetyczne w nieswoistych zapaleniach jelit u dzieci. Ped. Współ. Gastroent. Hepat. i Żyw. Dzie. 2001, 3 (3):265-269. 20. Ryżko J: Postępowanie lecznicze w nieswoistych zapaleniach jelit u dzieci. Terapia 1998 nr specjalny: 42-46. 21. Ryżko J.: Zastosowanie probiotyków i prebiotyków w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit oraz zaburzeń czynnościowych jelita grubego. Ped. Współ. Gastroent. Hepat. i Żyw. Dzie. 2002, 4, 1: 55-60. 22. Sands B.E. et al.: Preliminary evaluation of safety and activity of recombinant human interleukin 11 in patients with active Crohn´s disease. Gastroenterology 1999, 117(1):58-64. 23. Slonim A.E. et al.: A preliminary study of growth hormone therapy for Crohn´s disease. N. Engl.J. Med. 2000, 342(22):1633-7. 24. Socha J. i wsp.: Probiotyki i prebiotyki jako przykład żywności funkcjonalnej. Ped. Współ. Gastroent. Hepat. i Żyw. Dzie. 2002, 4,1:15-18. 25. Socha J., Stolarczyk A.: Znaczenie prebiotyków w żywieniu. Ped. Pol. 2001, LXXVI, 6:407-412. 26. Socha P.: Zastosowanie zmiataczy wolnych rodników w leczeniu chorób przewodu pokarmowego i w leczeniu żywieniowym dzieci. Ped. Współ. Gastroent. Hepat. i Żyw. Dzie. 2001, 3, (2):129-133. 27. Torkvist H. et al.: Low molecular weight heparin as adjuvant therapy in active ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999, 13(10):1323-8. 28. Turunen U.M. et al.: Long- term treatment of ulcerative colitis with ciprofloxacin: a prospective, double- blind, placebo- controlled study. Gastroenterology 1998, 115(5):1072-8. 29. Vasiliauskas E.A. et al.:1999, 117(6):1278-1287. 30. Zalecenia sekcji ds.Nieswoistych Zapaleń Jelit. Ped. Współ. Gastroent. Hepat. i Żyw. Dzie. 2001, 3 (3):271-275.
