© Borgis - Nowa Pediatria 3/2002, s. 185-188
Krzysztof Matusiewicz
Współczesne kierunki w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B i C u dzieci
Current trends in the treatment of chronic viral hepatitis type B and C in children
z II Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia, Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Franciszek Iwańczak
Streszczenie
Chronic hepatitis in children is most often caused by infection with hepatitis B and C viruses, which can lead to cirrhosis of the liver and cancer of the liver. The present work discusses contemporary methods of the treatment of chronic, viral hepatitis type B and C. The results of treatment with Interferon and antiviral drugs are described, as well as standards of therapy in Poland are presented.
Przewlekłe zapalenie wątroby jest to zespół objawów, w którym cechy uszkodzenia wątroby utrzymują się powyżej 6 miesięcy niezależnie od etiologii. Do objawów tych należą objawy kliniczne, laboratoryjne i histopatologiczne (1). Najczęstszą przyczyną przewlekłego zapalenia wątroby jest zakażenie wirusami hepatotropowymi typu B, C i D, dużo rzadziej wirusami niehepatotropowymi (CMV, Herpes), autoimmunologiczne zapalenia wątroby, choroby metaboliczne (niedobór ceruloplazminy, niedobór alfa-1 antytrypsyny).
Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby składa się z leczenia objawowego i przyczynowego. Leczenie objawowe jest niezależne od przyczyny i zależy od stopnia uszkodzenia wątroby. Leczenie przyczynowe jest swoiste dla czynnika etiologicznego.
WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU B
Zapalenie wirusowe wątroby typu B jest znacznym problemem epidemiologicznym na całym świecie, a ponad 350 milionów ludzi jest nosicielami wirusa (2). Zakażenie wirusem HBV może powodować różnorakie skutki: bezobjawowe nosicielstwo, ostre lub piorunujące zapalenie wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby. Przewlekłe zapalenie wątroby może z kolei prowadzić do marskości wątroby oraz pierwotnego raka wątroby (HCC) (3).
Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) nie jest wirusem cytopatogenetycznym i obraz kliniczny zapalenia wątroby zależy od odpowiedzi immunologicznej gospodarza (3). Immunologiczna eliminacja wirusa, przebiegająca często z objawami zapalenia wątroby, prowadzi do szybkiego zaniku markerów replikacji (serokonwersja HBeAg/anty-HBeAb, zanik HBV-DNA i polimerazy HBV-DNA), normalizacji aktywności aminotransferaz (4).
Spontaniczną serokonwersję HBeAg/anty-HBeAb bez leczenia obserwowano u około 5% pacjentów rocznie (4).
Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby ma prowadzić do zahamowania replikacji wirusa, ustąpienia biochemicznych wskaźników procesu zapalnego, ustąpienia zmian histologicznych oraz w długim okresie niedopuszczenia do marskości oraz nowotworów wątroby. Na skuteczność leczenia wskazuje ustąpienie antygenemii HBeAg, zniknięcie markerów replikacji HBV-DNA i polimerazy HBV-DNA, regresja zmian histologicznych oraz powrót do normy gradientu ciśnienia w żyłach wątrobowych (4, 5).
Pierwszym skutecznym, u części chorych, lekiem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby był stosowany od lat osiemdziesiątych interferon a, który działa modulująco na układ immunologiczny gospodarza (m.in. zwiększa ekspresję MHC na limfocytach) oraz antywirusowo. Leczenie samym interferonem a prowadzi do serokonwersji HBeAg/anty-HBeAb w około 25 do ponad 50% przypadków (4, 6-10). Wyniki te są gorsze jeżeli do monitorowania efektu leczenia stosuje się bardziej czułą metodę tzn. oznaczanie obecności HBV-DNA w surowicy (9, 11). U części pacjentów w trakcie długotrwałego leczenia może dojść do selekcji wirusów w których genomie doszło do spontanicznej mutacji, przesunięcia ramki odczytu lub powstania kodonów „antysensownych”, które prowadzą do zaniku ekspresji antygenu HBeAg ale nie przerywają procesu replikacji wirusa (wykrywane jest HBV DNA) (4, 11). Nie ma jednoznacznych wyników co do dalszego przebiegu choroby po zaniku ekspresji antygenu HBeAg w zakażeniu zmutowanymi wirusami HBV. Niektóre badania sugerują, że nadal postępuje proces niszczenia wątroby (11, 12), inne wskazują, że można osiągnąć remisję długotrwałym leczeniem (13, 14). W ostatnich latach do leczenia wprowadzane są syntetyczne IFN i forma depot podawana jest raz w tygodniu (8).
Nadzieję na poprawę wyników leczenia przyniosło wprowadzenie do leczenia nowych leków antywirusowych – analogów nukleozydów, między innymi lamiwudyny, famcyklowiru, adefoviru dipivoxil (8, 15, 16), które wykazywały dużą skuteczność w badaniach klinicznych i powodowały szybki zanik HBV DNA. Lamiwudyna, analog nukleozydu, wykazując podobieństwo do trójfosforanu dezoksycytydyny jest wbudowywana do syntetyzowanego DNA wirusa, co powoduje jego przerwanie oraz kompetycyjną inhibicję polimerazy DNA i odwrotnej transkryptazy i w dalszej kolejności zahamowanie replikacji wirusa (17). Okazało się jednak, że długi okres leczenia nukleozydem prowadzi do selekcji opornych mutantów zarówno w stosunku do lamiwudyny jak i famcycloviru, mianowicie pojawiają się mutacje w wirusowych genach polimerazy (11, 16, 18, 19). W przypadku leczenia lamiwudyną zjawisko to zaobserwowano w 25% (20). Próby stosowania famcyklowiru w przypadku wirusów opornych na lamiwudynę dały niewielkie zwiększenie skuteczności eliminacji wirusa (8, 16). Stosowanie terapii skojarzonej lamiwudyny i interferonu spowodowało skuteczniejszą eliminację wirusa niż stosowanie monoterapii lamiwudyną lub interferonem (21).
Eliminacja wirusa HBV zależy od aktywności systemu immunologicznego gospodarza, przede wszystkim od aktywności specyficznych limfocytów T cytotoksycznych (CTL) (22). Opierając się na tym założeniu prowadzone są próby zastosowania rekombinowanej ludzkiej IL-12 (rHuIL-12) (23). Interleukina ta, między innymi, moduluje mechanizmy regulacyjne limfocytów T, komórek NK, wpływa na przewagę limfocytów Th1 i pełni kluczową rolę w rozwoju specyficznej odpowiedzi limfocytów CTL (24). Obecnie prowadzone są zakrojone na szeroką skalę badania kliniczne w fazie I i II nad skutecznością rHuIL-12 u ludzi (23).
Rezultaty stosowania innych preparatów immunomodulacyjnych oraz szczepień antygenami wirusa wymagają weryfikacji w kontrolowanych próbach klinicznych (25, 26).
W Polsce obecnie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci do 16 roku życia zarejestrowany jest interferon alfa, natomiast leczenie lamiwudyną wymaga zgody komisji etycznej gdyż jest ona zarejestrowana tylko dla dorosłych (27).
Leczenie rozpoczyna się 20-tygodniową kuracją IFNa podawanym trzy razy w tygodniu podskórnie lub domięśniowo w dawce 5-10 MU/m2 powierzchni ciała (28, 29). Optymalny wzorzec do zastosowania IFNa to krótki czas zakażenia, młody wiek, niski poziom replikacji wirusa, aktywność ALT powyżej 100 j/ml. Do przeciwwskazań należy marskość wątroby, immunosupresja. Objawy uboczne zarówno miejscowe takie jak ból, zasinienie, wylewy krwawe oraz ogólne: gorączka, bóle głowy, nudności, wymioty lub drgawki nie są wskazaniem do przerwania kuracji. U dzieci nie obserwowano zaburzeń psychicznych jak to miało miejsce u dorosłych. Wskazaniem do przerwania kuracji jest leukopenia poniżej 1 x 109/l lub trombocytopenia poniżej 50 000 kom/ml. Po wyrównaniu tych parametrów terapię należy kontynuować. W trakcie leczenia należy kontrolować ALT, proteinogram i morfologię krwi. Skuteczność leczenia oceniana jest bezpośrednio po zakończeniu leczenia, po 6 i po 12 miesiącach (29). W przypadku nieskuteczności leczenia IFNa lub przeciwwskazań do jego stosowania, do leczenia włącza się lamiwudynę (należy wykluczyć oporność wirusów oraz nadkażenia typem C lub D, oraz inne przyczyny przewlekłego zapalenia wątroby). Lamiwudyna podawana jest doustnie w dawce 3 mg/kg (maksymalnie 100 mg) raz dziennie. Po roku leczenia serokonwersja HBeAg/anty-HBeAb występuje u około 20% pacjentów, eliminacja HBV-DNA u 60%, a normalizacja ALT u 55% (29). Nie ma konsensusu odnośnie czasu stosowania lamiwudyny. Zastosowanie u dzieci w jednym z badań (30) wysokich dawek IFN (10 MU/m2 powierzchni ciała) jednocześnie z lamiwudyną (4 mg/kg) prowadziło do eliminacji HBV-DNA w 96%, serokonwersji HBeAg/anty-HBeAb w 59%, a trwałej remisji w 37% przypadków.
WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU C
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Wojnarowski M.: Przewlekłe zapalenie wątroby w Gastroenterologia praktyczna red. Socha J. PZWL Warszawa 1999. 2. Lee W.M.: Hepatitis B virus infection. N. Eng. J. Med. 1997, 337:1733-45. 3. Chen D.S.: From hepatitis to hepatoma: lessons from type B viral hepatitis. Science 1993, 262:369-70. 4. Hoofnalge J.H, Di Bisceglie A.M.: The treatment of chronic viral hepatitis N. Eng. J. Med. 1997, 336:347-56. 5. Burroughs A.K. et al.: Assesment of therapeuthi benefit of antiviral therapy in chronic hepatitis C: is hepatic venous gradient a better endpoint. Gut 2002, 50:425-7. 6. Wojnarowski M.: Specificity of viral liver diseases in children. Hepatol. Pol. 1997, 4: 73-6. 7. Krogsgaard K. et al.: The treatment of alfa interpheron in chronic hepatitis B is independent of pre-treatment variables. Results based on individual patients data from 10 clinical controlled trials. J. Hepatol, 1994, 21:646-57. 8. Rizetto M.: Therapy of chronic viral hepatitis: a critical view. Ital J. Gastroenterol. Hepatol. 1999, 31:781-93. 9. Barbaro G.: Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An italian multicenter randomized trial. J. Hepatol 2001, 35:406-411. 10. Wojnarowski M, Socha J.: Wyniki leczenia interferonem dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B. Doświadczenia ośrodków polskich z lat 1990-1997. Ped. Pol. 1998, 73:1031-1043. 11. Pichoud C. et al.: Zoulim F. Persistence of viral replication after anti HBe seroconversion during antiviral therapy for chronic hepatitis B. J. Hepatol 2000, 32:307-16. 12. Fattovich G. et al.: Long-term follow-up of anti HBe-positive chronic active hepatitis B. Hepatology 1988, 8:1651-4. 13. Lok A.S. et al.: Predictive value of pre-core hepatitis B virus mutations in spontaneous and interferon-induced hepatitis B e antigen clearance. Hepatol. 1995, 21:19-24. 14. Chan H.L. et al.: Diffrent hepatitis B genotype are associated with different mutations in the core promoter and precore regins during hepatitis B e antigen seroconversion. Hepatol. 1999, 29:976-84. 15. Perillo R. et al.: Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B mutants. Hepatology 2000, 32:129-134. 16. Gutfreund K.S. et al.: Genotypic succesion of mutants of the hepatitis B virus polymerase associated with lamavudine resistance. J. Hepatol. 2000, 33:469-75. 17. Lai C.L., Yuen M.F.: Profound supression of hepatitis B virus replication with lamivudine. J. Med. Virol 2000, 61:367-73. 18. Zoulin F., Trepo C.: Drug therapy for chronic hepatitis B: antiviral efficacy and influence of hepatitis virus polymerase mutations on the outcome of therapy. J. Hepatol. 1998, 29:151-68. 19. Allen M.I. et al.: Identification an characterisation of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Hepatology 1998, 27:1670-7. 20. Chayama K. et al.: Emengerce and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and re-takeover by wild virus after cessation of therapy. Hepatol. 1998, 27:1711-6. 21. Barbaro G.: Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monoterapy in patients with chronic hepatitis B. An italian multicenter randomized trial. J. Hepatol 2001, 35:406-11. 22. Chisari F.V, Ferrari C.: Hepatitis B virus immunopathogenesis. Annu. Rev. Immunol 1995, 13: 29-60. 23. Carreno V. et al.: A phase I/II study of recombinant human interleukin-12 in patints with chronic hepatitis B. J. Hepatol. 200, 32: 317-324. 24. Reherman B. et al.: Lymphocyte responsivness after resolution of chronic hepatitis B virus infection. J. Clin Invest 1996, 97:1655-65. 25. Vitello A. et al.: Development of a lipopetide-based therapeutic vaccine to treat chronic HBV infection. J. Clin. Invest. 1995, 95:341-9. 26. Heathcote J. et al.: A pilot study of CY- 1988 T-cell vaccine in subjects chronically infeced with hepatitis B virus. Hepatology 1999, 130:531-36. 27. Stanowisko Polskiej Grupy Hepatologicznej odnośnie leczenia dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby. Warsztaty Hepatologiczne. Bielsko-Biała 24-26 V 2001. 28. Wojnarowski M.: Przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby. Standardy Medyczne 1999,1(3):17-21. 29. Wojnarowski M.: Przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby – sposób postępowania. Standardy Medyczne 2001,3(1 suppl):30-33. 30. Dikici B. et al.: Lamivudine and interferon alfa combination treatment of childchood patients with chronic hepatitis B infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 2001, 20:988-92. 31. Huang L., Koziel M.J.: Immunology of hepatitis C virus Infection. Curr. Oppin. Gastroenterol. 2000, 16:558-564. 32. Niederau C. et al.: Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large prospective cohort study. Hepatology 1998: 28:1687-93. 33. Fattovich G. et al.: Morbidity and mortality in compansated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterol.1997, 112:463-72. 34. Serfaty L. et al.: Determinants of outcomes of compensated hepatitis C virus related cirrhosis. Hepatol 1998, 27:1435-40. 35. Cramp M.E. et al.: Hepatitis C virus-specific T cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C. Gastroenterol 2000, 118:346-355. 36. Davis G.L.: Current therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterol 2000,118:s104-14. 37. Zeuzem S. et al.: Peginterferon alfa 2a in patients with chronic hepatitis C. N. Eng. J. Med. 2000,343:1723-4. 38. Camma C. et al.: Chronic hepatitis C and interferon alfa: conventional and cumulative meta-analyses of radomised control trials. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94: 581-95. 39. Camma C. et al.: The effect of interferon on the liver in chronic hepatitis C: a quantitave evaluation of histology by meta-analysis. J. Hepatol 1997, 26:1187-99. 40. Camma C. et al.: Long term course of interferon treated chronic hepatitis C. J. Hepatol 1998, 28:531-7. 41. Chemello L. et al.: Efficacy of a second cycle of interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterol 1997, 113: 1654-9. 42. Chow W. et al.: Casstellnau C, martinot-peignoux M, Martins-Amado V. Re-treatment with interferon alfa of patients with chronic hepatitis C. Hepatol. 1998, 27:1144-8. 43. Blatt L.M. et al.: The biologic activity and molecular characterisation of a novel synthetic interferon alfa species, consensus interferon. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16:489-99. 44. Tong M.J. et al.: Treatment of chronic hepatitis C with consensus interferon: a multicenter randomised controlled tiral. Hepatol 1997, 26:747-54. 45. Headthcote J. et al.: Chronic hepatitis c virus patients with breakethroughs during interferon treatment can succesfully be retreated with consensus interferon. Hepatol. 1999, 30:562-6. 46. Gilbert B.E., Knight V.: Biochemistry and clinical applications of Ribavirin. Antimicrob Agents Chemother. 1986, 30:201-5. 47. Reihard O. et al.: Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet 1991,337:1058-61. 48. Schalm S.W. et al.: Ribavirin enhanses the efficacy but not the adverse effects of interferon in chronic hepatitis C. J. Hepatol 1997, 26:961-6. 49. Paterson J.L. et al.: Molecular mechanisms of action of ribavirin. Rev. Infect. Dis. 1990, 12:1139-46. 50. McHutchison J.G. et al.: Interferon alfa 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Eng J Med., 1998, 339:1485-92. 51. Poynard T. et al.: Randomized trial of interferon alfa 2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks vs. Interferon alfa2b plus placebo for 48 weeks for treatment for chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998, 352:1426-32. 52. Wieland O.: New pieces to hepatitis C treatment puzzle. J. Hepatol. 2000,33:482-4. 53. Barbaro G.: Evaluation of long-term efficacy of interferon alfa 2b and ribavirin in combination i naive patients with chronic hepatitis C: an Italian multicenter experience. J. Hepatol 2000, 33:448-55. 54. Reihard O. et al.: Randomized double-controlled trial of interferon alfa 2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998, 351:83-7. 55. Sostegni R. et al.: Sequential vs. Concommittant administration of ribavirin and interferon alfa in patinets with chronic hepatitis C not responding to interferon alone: results of a randomized controlled trial. Hepatol. 1998, 28: 341-6. 56. EASL international consensus conference on hepatitis. Consensus statement. J. Hepatol 1999, 30:956-61. 57. Socha J. i wsp.: Program leczenia dzieci z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby. Standardy Medyczne 2001, 3(2) 34-35.
