Od czasu zastosowania eteru dwuetylowego w 1846 r., żadna substancja farmakologiczna nie spowodowała tak wielkiego przewrotu w medycynie jak kurara. Przekształciła ona głęboko anestezjologię i przyczyniła się do rozwoju wszystkich dziedzin chirurgii. Intubacja tchawicy przestała być sztuką, zarezerwowaną dla nielicznych; stała się rękoczynem dostępnym każdemu lekarzowi. Skomplikowane operacje odbywać się mogły w płytkiej anestezji wziewnej lub dożylnej.

Idealne znieczulenie zrównoważone ( balanced anaesthesia wg Lundy´ego) składa się z trzech podstawowych elementów (ryc. 1): zniesienia świadomości, zniesienia bólu, zniesienia ruchów i napięcia mięśni szkieletowych [1]:

Zwiotczenie uzyskać można dzięki głębokiej anestezji wziewnej albo przez podanie odpowiedniego preparatu blokującego przepływ bodźców powodujących skurcz mięśni (tab. I).

Najstarszym i najdłużej stosowanym w praktyce klinicznej środkiem blokującym przewodnictwo nerwowo-mięśniowe była (w niektórych krajach trzeciego świata pozostaje nadal) kurara – alkaloid zawarty w roślinach obszaru podzwrotnikowego. Jej właściwości wykryte zostały równolegle w Ameryce Południowej, Afryce i Azji Południowo-Wschodniej. Myśliwi z plemion zamieszkujących te trzy kontynenty posługiwali się nią w niemal identyczny sposób. Europejczycy zetknęli się z kurarą (a niejednokrotnie ucierpieli od niej wskutek zranienia) podczas podbojów Ameryki Południowej.

W 1516 r. Angherius – opisał kurarę jako substancję zatrutych strzał, służących do polowania na zwierzynę i do walki z wrogami. Raleigh sprowadził ją, jako ciekawostkę, do Europy. W 1780 roku zakonnik Fontana odkrył, że kurara nie działa na nerwy i „oszczędza” serce, ale eliminuje reakcje mięśni. W latach 1811-1812 Brodie oraz Waterton i Sibson badając właściwości tego środka wykazali, że porażone zwierzę można uratować dzięki sztucznej wentylacji płuc. Waterton wysunął przypuszczenie, że kurara mogłaby być przydatna w leczeniu tężca, nie miał jednak okazji potwierdzenia swej hipotezy w praktyce. Już w 1850 r. Bernard zidentyfikował styk nerwowo-mięśniowy i opisał mechanizm porażenia przez kurarę mięśni szkieletowych żaby. Szczegółową budowę połączenia nerwu i mięśnia badał Kuhn w 1862 r. Przez następne 60 lat kurara była stosowana wyłącznie w celach doświadczalnych.

Po raz pierwszy w chirurgii kurarę zastosował na początku XX wieku Lawen, fizjolog z Lipska, w celu uzyskania zwiotczenia mięśni brzucha. Artykuł opublikowany po niemiecku nie wzbudził zainteresowania. Dostępne w tym czasie preparaty kurary zawierały mieszaninę różnych alkaloidów; dopiero w 1935 roku King wyodrębnił d-tubokurarynę. W 1938 r. cierpiący na stwardnienie rozsiane Freeman wygłosił pogląd, że środek ten mógłby być przydatny w leczeniu stanów spastycznych. Już w rok później Bennett zastosował kurarę podczas elektrowstrząsów. Psychiatrzy przyjęli tę metodę, co więcej, podawali neostygminę, gdy zwiotczenie utrzymywało się zbyt długo.

23 stycznia 1942 r. naczelny anestezjolog Szpitala Homeopatycznego w Montrealu – Griffith oraz rezydent w tym szpitalu Johnson zastosowali d-tubokurarynę do intubacji i zwiotczenia mięśni podczas operacji wyrostka robaczkowego. Trwała II wojna światowa, która omijając Kanadę, nie utrudniła dalszych badań klinicznych. Doniesienie Griffitha i Johnsona o wykorzystaniu kurary u 25 chorych stało się przełomem w praktyce anestezjologicznej. Pierwszą publikację europejską ogłosili Gray i Halton w Wielkiej Brytanii dopiero w 1946 r. [2, 3].

W Polsce zwiotczenie mięśni w czasie znieczulenia zastosowano po raz pierwszy dwa lata po zakończeniu II wojny światowej. Do kraju powrócił z Wielkiej Brytanii uczestnik walk Polskich Sił Zbrojnych na Zachodzie, lekarz legendarnego Dywizjonu Poznańskiego 302, a następnie Polskiego Skrzydła Myśliwskiego – Stanisław Aleksander Pokrzywnicki, uczeń sir Roberta Macintosha, pierwszy polski wyszkolony anestezjolog. Znieczulenia ogólne wykonywali wówczas w kraju sanitariusze i siostry zakonne. Stosowano eter dwuetylowy metodą otwartą lub półotwartą kroplową. Nie było zainteresowania nowoczesną, złożoną anestezją. Doktor Pokrzywnicki osiadł w rodzinnym Kutnie, gdzie w końcu zezwolono mu na praktyczne wykorzystanie wiedzy nabytej w Anglii. 1 grudnia 1947 r., zaledwie 5 lat po „premierze” światowej i rok po publikacji europejskiej, kurara została po raz pierwszy podana podczas operacji w Polsce. Oto wrażenia operującego chirurga dr Józefa Malinowskiego: „Od początku zadziwiał mnie przebieg operacji, szczególnie w momencie, gdy po otwarciu otrzewnej zobaczyłem jelita, które wyglądały jak porażone i nie utrudniały pracy chirurgowi. Jak zazwyczaj spojrzałem, co robi anestezjolog, przeraziłem się – chory nie oddychał, doktor Pokrzywnicki oddychał za niego!! Spytał mnie spokojnie, czy jelita mi nie przeszkadzają i poradził, bym kontynuował operację, a nie interesował się znieczuleniem; chirurg nie jest już za nie odpowiedzialny. Operacja wydawała mi się nadzwyczaj łatwa. Po raz pierwszy operowałem w takim komforcie.”

Od 1 grudnia 1947 r. do 15 stycznia 1949 r. dr Pokrzywnicki zastosował kurarę u 75 chorych znieczulanych do operacji: korekcji wady serca metodą Blalocka, wycięcia płata płuca, wycięcia przełyku, resekcji żołądka, cięcia cesarskiego i innych. W premedykacji stosował morfinę i atropinę. Wprowadzał do znieczulenia pentotalem 300-500 mg i d-tubokuraryną 15 mg. Do znieczulenia stosował eter dwuetylowy, pentotal, podtlenek azotu lub trójchloroetylen. Wentylację wspomaganą lub kontrolowaną mieszaniną bogatą w tlen prowadził aparatami Oxford Vaporiser, McKesson lub Heidbrinck, po intubacji tchawicy. Czas trwania operacji wynosił od 30 min do 5 godz., średnio 3,5 godz. Do zniesienia działania kurary stosował neostygminę 2-3 mg po uprzednim podaniu atropiny. Dr Pokrzywnicki stwierdził, że zastosowanie d-tubokuraryny pozwalało na zmniejszenie zużycia środków znieczulenia ogólnego, co sprzyjało szybkiemu wybudzeniu się chorych, ze znamiennie rzadszym występowaniem nudności i wymiotów. Obserwacje te zaowocowały uzyskaniem stopnia naukowego doktora nauk medycznych przyznanego po raz pierwszy w Polsce anestezjologowi [4, 5].

Budowa chemiczna środka farmakologicznego, jego farmakokinetyka i farmakodynamika decydują o losach w ustroju a co za tym idzie, o przydatności klinicznej [6, 7].

W 1906 r. Hunt i Taveau zsyntetyzowali estry kwasu bursztynowego, a wśród nich suksametonium. Opisali jego wpływ na czynność serca, natomiast nie zwrócili uwagi na właściwości zwiotczające, ponieważ królik, obiekt ich badań otrzymał uprzednio kurarę. Dopiero w 1960 r. Bovet, laureat Nagrody Nobla, wprowadził do codziennej praktyki ten rewelacyjny, szeroko stosowany dotychczas, depolaryzujący środek zwiotczający [5].

Kolejne badania nad środkami porażającymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe podjęto w latach 60. XX wieku, gdy zwrócono uwagę na zwiotczenie wywoływane przez malleotynę, której rdzeń chemiczny miał budowę steroidową. W 1964 r. Hewitt i Savage opisali właściwości aminosteroidów. Badania nad malleotyną doprowadziły do zsyntetyzowania pankuronium i wekuronium. Powstała cała grupa środków zwiotczających, które na boczny tor odsunęły suksametonium i d-tubokurarynę.

W 1983 r. Booij i Crul ogłosili swoisty „dekalog” zwiotczenia mięśni szkieletowych:

Cechy idealnego środka zwiotczającego:

– niedepolaryzacyjny mechanizm działania,

– szybki początek zwiotczenia,

– krótki czas trwania, szybkie ustępowanie działania,

– brak kumulacji w ustroju,

– brak aktywnych metabolitów,

– brak niepożądanego wpływu na układ sercowo – naczyniowy,

– nieuwalnianie histaminy,

– odwracanie działania przez inhibitory esterazy choinowej,

– znaczna siła działania.

Klasyczny podział środków zwiotczających mięśnie szkieletowe wyróżniał:

Środki depolaryzujące: dekametonium, suksametonium.

Środki niedepolaryzujące: d-tubokuraryna, mefenezyna (Tolserol), dwumetyloeter d-tubokuraryny, sześciometylenokarbaminocholina (Imbretil), toksyferyna, alkuronium (Alloferyna), gallamina (Flaksedil).

Churchill-Davidson dokonał istotnych badań styku nerwowo-mięśniowego; wyróżnił i stworzył charakterystyczne cechy wywołanego bloku:

Cechy bloku depolaryzacyjnego:

– drżenia pęczkowe,

– jednakowe przewodzenie bodźca przy niskiej i wysokiej częstotliwości stymulacji,

– brak torowania potężcowego,

– potęgowanie bloku przez leki antycholinesterazowe.

Cechy bloku niedepolaryzacyjnego:

– brak drżeń pęczkowych,

– wygaszanie przy dużej i małej częstotliwości stymulacji,

– torowanie potężcowe,

– odwracanie bloku przez leki antycholinesterazowe.

Churchill-Davidson określił również czynniki, które decydują o kolejności porażenia mięśni:

– dawka środka zwiotczającego,

– wielkość jednostki ruchowej – im mniejsza, tym szybciej,

– ukrwienie,

– umiejscowienie anatomiczne mięśni – im bliżej aorty, tym szybciej,

– różnice wrażliwości mięśni – mięśnie tzw. czerwone są mniej wrażliwe [8].

Obecnie podział na środki depolaryzujące i niedepolaryzujące pozostaje aktualny, ale w tej ostatniej grupie istotne znaczenie ma budowa chemiczna. Stosowane środki zwiotczające należą do dwóch grup: aministeroidów i benzyloizochinolonów [9].

Aminosteroidy: pankuronium (Pavulon), wekuronium (Norcuron) dakuronium, rokuronium (Esmeron), terkuronium, rapakuronium (Raplon).

Benzyloizochinolony: atrakurium (Tracrium), miwakurium (Miwacron), doksakurium, cisatrakurium (Nimbex),

W klinicznej ocenie środków zwiotczających uwzględnia się ich farmakokinetykę i farmakodynamikę [10, 11]. Czas działania i stopień blokady określane są na podstawie relaksografii i akceleromiografii. W charakterystyce danego środka istotne są:

– parametry farmakologiczne:

ED₉₀ lub ED₉₅ – dawka środka wywołująca zmniejszenie odpowiedzi na bodziec skurczowy w 90 lub 95%,

Vdss – objętość dystrybucji – objętość płynów i tkanek, do których dociera środek,

Cl – klirens – objętość osocza, jaka „oczyszcza się” z danego związku w czasie 1 min,

Cpss(50) – stężenie środka w osoczu, przy którym wielkość skurczu mięśnia w odpowiedzi na bodziec wynosi 50%,

T_1/2b – półokres działania – odzwierciedla zmniejszenie stężenia w osoczu w następstwie rozkładu i wydalania preparatu,

T0 – czas wystąpienia działania – od podania środka do osiągnięcia maksymalnego bloku,

T₁ – czas działania – od wystąpienia maksymalnego bloku do ustąpienia zwiotczenia w 25% (TOF25),

Ts – czas działania dawek dodatkowych,

RI_75-25 – czas pomiędzy ustąpieniem bloku w 75% a ustąpieniem w 25% na podstawie akceleromiografii (TOF_75-25)

RI_90-25 – czas pomiędzy ustąpieniem bloku w 90% i w 25% na podstawie akceleromiografii (TOF_90-25);

– stopień zwiotczenia mięśniowego – brane są pod uwagę między innymi: warunki intubacji oraz wskaźnik bloku nerwu X czyli stosunek dawki środka zwiotczającego wywołującej przyspieszenie czynności serca do dawki zwiotczającej,

– objawy uboczne,

– drogi eliminacji,

– produkty przemiany i ich działanie.

Przy wyborze środka zwiotczającego rozważyć należy przede wszystkim jego zalety i wady, a także wiek i stan ogólny chorego, rodzaj i czas trwania zabiegu, leki i środki stosowane podczas anestezji oraz przyjmowane przewlekle.

Dekametonium – opisane przez Barlowa i Inga oraz Patona i Zaimis w 1940 r., zastosowane było podczas znieczulenia przez Organe´a. Nie znalazło szerszego uznania, posłużyło natomiast Churchill-Davidsonowi do badań nad cechami bloku nerwowo-mięśniowego.

Suksametonium – opisane przez Boveta i wsp. we Włoszech oraz Philipsa w USA w 1949 r., podane po raz pierwszy w Europie w 1951 r. przez Thesleffa w Szwecji oraz Mayrhoffera w Austrii, w USA w 1952 r. przez Bourne´a i Foldera. Jest nadal powszechnie stosowane, zwłaszcza podczas szybkiego wprowadzania do znieczulenia u chorych z pełnym żołądkiem oraz w sytuacjach, gdy przewidywane są trudności w intubacji [12, 13]. Jego niepożądane cechy są jednak tak znaczące, że według opinii światowych ekspertów, zsyntetyzowane obecnie nie znalazłoby miejsca w praktyce anestezjologicznej.

Zalety:

– doskonałe zwiotczenie,

– szybki początek działania,

– krótki czas uzyskania pełnego zwiotczenia,

– krótki czas trwania działania,

– samoistne ustępowanie bloku.

Wady:

– drżenia pęczkowe i ich następstwa: bóle mięśni, wzrost ciśnienia śródbrzusznego, wzrost ciśnienia śródgałkowego,

– uwalnianie potasu (znacznie wzmożone w oparzeniach, zmiażdżeniach, kwasicy, polineuropatiach, niedowładach),

– zwolnienie czynności serca wskutek pobudzenia nerwu X i receptorów muskarynowych,

– wzrost ciśnienia śródczaszkowego,

– uwalnianie histaminy (niewielkie),

– możliwość wystąpienia hipertermii złośliwej,

– ampułkowanie w postaci suchej – konieczność rozcieńczania.

– przedłużone działanie w przypadku:

– bloku II fazy (miastenia),

– nieprawidłowych esteraz osoczowych (wada genetyczna),

– niskiego poziomu esteraz (choroby wątroby, niedożywienie),

– akumulacji sukcynylomonocholiny po dawkach powtarzanych.

Stanowią podstawowy arsenał środków stosowanych podczas anestezji. W ciągu wielu lat syntetyzowano i opisywano coraz to nowe substancje w dążeniu do uzyskania preparatu o zadowalających cechach farmakologicznych. Większość ma znaczenie jedynie historyczne m.in: metokuryna, mefenezyna, imbretil, fazadynium, toksyferyna, gallamina, pipekuronium, dakuronium, terkuronium, rapakuronium. Całkowicie wycofana została z użycia d-tubokuraryna, ze względu na niepożądane działanie uboczne: wahania rytmu i częstości serca, spadek (niejednokrotnie głęboki) ciśnienia tętniczego krwi, rzutu serca i oporu obwodowego, blokady zwojów wegetatywnych i znaczne wydzielanie histaminy potęgujące zaburzenia hemodynamiczne i odpowiedzialne za częste występowanie kurczu głośni, oskrzeli, wysypki rumieniowatej [14]. Obecnie w powszechnym użyciu pozostają aminosteroidy: pankuronium, wekuronium i rokuronium oraz benzyloizochinoliny: miwakurium, atrakurium i cisatrakurium [15, 16].

Pankuronium (Pavulon) – środek opisany w 1966 r. przez Bucketta i Bonta, zatosowany przez Bairda i Reida w 1967 r. Cieszy się wciąż uznaniem zwłaszcza kardioanestezjologów.

Zalety:

– dobre zwiotczenie,

– niewielkie wzmożenie wydzielania histaminy,

– przewidywalny, długi czas bloku nerwowo-mięśniowego, przydatny podczas długotrwałych operacji,

– wzrost rzutu serca – w opinii kardioanestezjologów korzystna stymulacja hemodynamiczna.

Wady:

– długi czas wystąpienia działania,

– przyspieszenie czynności serca wskutek zahamowania wychwytu zwrotnego amin katecholowych i słabego zahamowania czynności układu przywspółczulnego,

– wzrost ciśnienia tętniczego,

– możliwość zaburzeń rytmu serca i niemiarowości, głównie w postaci pobudzeń dodatkowych komorowych,

– wzmożone wydzielanie histaminy,

– kumulacja dawek powtarzanych,

– aktywne produkty rozpadu (3-OH pankuronium wykazuje 30% aktywności środka macierzystego),

– wydalanie metabolitów wyłącznie przez nerki,

– przedłużone zwiotczenie sięgające dni, a nawet miesięcy po przewlekłym stosowaniu.

Wekuronium (Norcuron) – opisany i zastosowany przez Booija i Crula w 1980 r. jest najczęściej stosowanym aminosteroidowym środkiem zwiotczającym.

Zalety:

– doskonałe zwiotczenie,

– przewidywalny czas trwania działania,

– wydalanie z moczem i żółcią,

– niewielki wzrost wydzielania histaminy,

– rzadkie występowania reakcji alergicznych.

Wady:

– długi czas wystąpienia zwiotczenia,

– zwolnienie czynności serca, zazwyczaj po wyż-szych dawkach,

– kumulacja dawek powtarzanych,

– znaczne, nawet 4-krotne przedłużenie czasu trwania bloku w chorobach wątroby,

– aktywne produkty rozpadu (3-dezacetylo wekuronium wykazuje 60% siły środka macierzystego),

– ampułkowanie w postaci suchej – konieczność rozcieńczania,

– reakcje alergiczne, objawy wzmożonego wydzielania histaminy – rzadko.

Rokuronium (Esmeron, Zemuron) – pochodna wekuronium, opisana przez Booijja. Zdobywa coraz więcej zwolenników [17, 18, 19].

Zalety:

– doskonałe zwiotczenie,

– czas wystąpienia działania tym krótszy, im wyż-sza dawka początkowa,

– możliwość intubacji w czasie poniżej 60 s; przydatny do „ rapid sequence intubation ”,

– wydłużenie czasu działania proporcjonalne do wysokości dawki,

– szybkie ustępowanie bloku – korzystny RI_90-75,

– dobra sterowność czasem wystąpienia i czasem trwania działania,

– brak aktywnych produktów przemiany,

– brak kumulacji po dawkach powtarzanych,