Warunkiem zachowania zdrowia organizmu jest utrzymanie równowagi układu odporności oraz eliminacja komórek autoreaktywnych, atakujących własne tkanki i mających udział w patomechanizmie chorób autoimmunizacyjnych. Etiologia tych schorzeń nie jest do końca dobrze poznana. Wśród czynników ryzyka wymienia się: obecność określonych cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej – MHC (major histocompatibility complex), poziom hormonów płciowych, zakażenia, wpływ innych czynników środowiskowych. Istnieje dobrze udokumentowany związek między ekspresją niektórych alleli HLA klasy I, a zwłaszcza klasy II i częstością występowania chorób autoimmunizacyjnych. Należy jednak pamiętać, że gen lub geny związane z określoną jednostką chorobową nie muszą być tylko allelem, ale genem lub genami umiejscowionymi w obrębie kompleksu HLA. Ekspresja danego genu nie jest przyczyną choroby, a jedynie jednym z czynników prowadzących do autoimmunizacji (1, 2, 3, 5). Zachowanie właściwej homeostazy wymaga, aby ekspansja limfocytów została zrównoważona przez ich eliminację lub śmierć. Przeżycie limfocytów regulowane jest w procesie apoptozy lub inaczej – zaprogramowanej śmierci komórki. Wszystkie linie komórek krwi podlegają procesowi apoptozy; indukowane są na różnych drogach, z udziałem różnych wewnątrzkomórkowych cząsteczek. Genetycznie uwarunkowane zaburzenia tego procesu mogą prowadzić do przeżycia komórek o wysokim potencjale autoreaktywnym. Znanych jest wiele doświadczalnych defektów apoptozy, prowadzących do chorób autoimmunizacyjnych u zwierząt. W ostatnich latach identyfikuje się ludzkie odpowiedniki tych modeli. Przykładem jest mutacja genu Fas u chorych z autoimmunizacyjnym zespołem limfoproliferacyjnym (ALPS – autoimmune lymphoproliferative syndrom), znanym również pod nazwą zespołu Canale-Smith (2, 4, 5).

Pierwsze doniesienia nt. autoimmunizacyjnego zespołu limfoproliferacyjnego – ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome) pochodzą od Canale i Smith z roku 1967, stąd inna nazwa zespół Canale i Smith (6, 7). W większości przypadków choroba ujawnia się w okresie wczesnego dzieciństwa, zazwyczaj do 5 roku życia. Na obraz schorzenia składają się objawy proliferacji tkanki limfatycznej (poliadenopatia, hepatomegalia, splenomegalia), objawy autoimmunizacji (niedokrwistość autoimmunohemolityczna, małopłytkowość, neutropenia, inne) oraz zaburzenia ze strony układu odporności (wysoka liczba limfocytów CD3, kumulacja limfocytów alfa/beta TCR+, hipergammaglobulinemia IgG, często hipergammaglobulinemia IgA, obecność autoprzeciwciał). U większości chorych obserwuje się objawy autoimmunizacji, u niektórych dochodzi do rozwoju chłoniaka. Rozróżnia się postać ciężką choroby, ujawniającą się w okresie prenatalnym lub noworodkowym oraz postać umiarkowaną z póniejszym początkiem objawów. ALPS dotyczy obu płci i wielu ras, nie określono dotychczas częstości jego występowania (4, 5, 6, 7).

Molekularne podstawy autoimmunizacyjnego zespołu limfoproliferacyjnego zostały zidentyfikowane w 1995 roku jako mutacja genu kodującego Fas (8, 9). Fas jest powierzchniowym receptorem białkowym, należącym do rodziny receptorów TNF (tumor necrosis factor), biorącym udział m.in. w programowej śmierci komórki czyli apoptozie. W procesie apoptozy współdziała z ligandem Fas-FasL. Drugie spotkanie aktywnych i proliferujących limfocytów z antygenem powoduje ekspresję receptora CD 95 i jego ligandu CD95L, a to z kolei uruchamia wewnątrzkomórkowe molekularne mechanizmy prowadząc do zmian w błonie komórkowej, fragmentacji DNA i śmierci (3, 6). Prawidłowe funkcjonowanie układu Fas-FasL jest podstawą zachowania homeostazy limfocytów. Na początku lat 90-tych wysunięto hipotezę dotyczącą korelacji między mutacją genu kodującego CD95/Fas a występowaniem ALPS, a następnie udokumentowano to (8, 9,10,). Kolejne lata przyniosły określenie innych mutacji genu TNFRSF6. Jednocześnie okazało się, że mutacja genu Fas nie występuje we wszystkich przypadkach ALPS. Stwierdza się ją u około 83% chorych z ALPS. U pozostałych 17% rozpoznaje się mutację genu dla FasL lub kaspazy 10, bąd też nie stwierdza się żadnej mutacji (11). Z drugiej strony u wielu krewnych chorych z ALPS rozpoznaje się mutacje genu Fas, pomimo braku jakichkolwiek objawów klinicznych. Potwierdzeniem rozpoznania ALPS, oprócz kryteriów klinicznych i laboratoryjnych, jest stwierdzenie in vitro defektu apoptozy. Defekt ten może wynikać z mutacji w zakresie genu dla Fas, FasL lub kaspazy 10.

W zależności od rodzaju mutacji dla poszczególnych genów, lub jej braku, wyróżnia się kilka typów ALPS. Choroba może dziedziczyć się w sposób autosomalny dominujący lub recesywny, u części chorych opisywane są mutacje de novo (5, 6, 11). Kryteria diagnostyczne i klasyfikację ALPS przedstawił Strauss i wsp. (12):

Bezwzględne:

1. Przewlekła niezłośliwa limfoproliferacja.

2. Defekt apoptozy in vitro.

3. Nieprawidłowy odsetek komórek TCR alfa/beta+ CD4-CD8- (DNT) we krwi obwodowej i/lub obecność komórek DNT w tkankach limfatycznych.

Względne:

4. Autoprzeciwciała.

5. Mutacja genu TNFRSF6, FasL lub kaspazy 10:

– ALPS Ia – mutacja genu TNFRSF6,

– ALPS Ib – mutacja genu ligandu Fas (FasL),.

– ALPS II – mutacja genu dla kaspazy 6,

– ALPS III – ALPS bez zdefiniowanej przyczyny genetycznej.

Manifestacja kliniczna może dotyczyć wielu układów i narządów, pełną listę objawów przedstawia tabela 1 (za 12). Nie stwierdzono dotychczas korelacji genotyp-fenotyp u chorych z ALPS (4, 9).

Opisano przypadek 7-letniego chłopca z cechami limfoproliferacji i autoimmunizacji oraz mutacją genu dla Fas.

Obecnie 7-letni chłopiec rodziców młodych, zdrowych, niespokrewnionych, urodzony siłami natury w stanie dobrym po trwającej 39 tygodni ciąży I, podtrzymywanej, z masą ciała 3000g rozwijał się prawidłowo do 10 miesiąca życia. W 10 miesiącu życia dziecko zostało przyjęte do szpitala rejonowego w stanie ogólnym ciężkim, z zaburzeniami świadomości, gorączkujące do 39^oC, po trwających kilka godzin wymiotach. Na podstawie odchyleń w badaniu przedmiotowym (obniżone napięcie mięśniowe, nadwrażliwość na dotyk, tętniące ciemię przednie), odchyleń w badaniach dodatkowych (podwyższenie wykładników stanu zapalnego, ropny płyn mózgowo-rdzeniowy, dodatnie posiewy krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego – Haemophilus influenzae) rozpoznano ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i posocznicę. Zastosowano antybiotykoterapię zgodną z antybiogramem i leczenie wspomagające z dobrym efektem.

Kolejne zachorowanie i hospitalizacja miała miejsce w 14 miesiącu życia. Chłopiec trafił wówczas do szpitala z powodu stanów gorączkowych, wymiotów i kaszlu; badaniem przedmiotowym stwierdzono wówczas hapatosplenomegalię (odpowiednio +3 cm oraz +2 cm) i powiększenie obwodowych węzłów chłonnych (podżuchwowych, szyjnych, karkowych, pachowych i pachwinowych). Na podstawie badań dodatkowych (podwyższenie wykładników stanu zapalnego, niedokrwistość, dodatnie posiewy krwi, wymaz spod nagłośni, z gardła i nosa – Streptococcus pneumoniae) rozpoznano uogólnione zakażenie, leczone zgodnie z antybiogramem z dobrym efektem. Wykonane wówczas badanie w kierunku mononukleozy zakanej wypadło ujemnie.

W wieku 15 miesięcy wobec utrzymującego się powiększenia wątroby, śledziony i węzłów chłonnych oraz kolejnego zakażenia układu oddechowego, chłopca przekazano do Kliniki Immunologii IP CZD w Warszawie celem dalszych badań diagnostycznych i leczenia.

W dniu przyjęcia chłopiec był w stanie dobrym, z odchyleń stwierdzono: niedobór masy ciała (poniżej 3 centyla), skazę alergiczną na skórze kończyn i tułowia, uogólnione powiększenie obwodowych, dostępnych badaniu palpacyjnemu węzłów chłonnych (o średnicy maksymalnie 2-2,5 cm), powiększoną wątrobę (+ 3 cm poniżej łuku żebrowego) i śledzionę (+ 4-4,5 cm). Ze względu na dotychczasowy ciężki przebieg kliniczny i lokalizację zakażeń wysunięto podejrzenie wrodzonego defektu odporności. Przeprowadzono szczegółowe badania laboratoryjne w kierunku niedoborów odporności oraz w kierunku chorób infekcyjnych i rozrostowych.

W badaniach układu odporności obserwowano wysokie wartości IgG i IgA (tab. 2), brak izohemaglutynin grupowych (dziecko ma grupę krwi A), brak swoistych przeciwciał poszczepiennych przeciw krztuścowi, błonicy (3-krotnie szczepiony), anty-Hbs, przeciw otoczkowym antygenom polisacharydowym H. influenzae i Str. pneumoniae w klasie IgG.