Uszkodzenia wątroby indukowane lekami spowodowane są poprzez koniugaty białko/fragmenty leku powstające w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie. Wywieraja one albo bezpośredni efekt cytotoksyczny albo działają jako immunogenny.

Indukcja odpowiedzi immunologicznej na koniugaty białko-lek (immunogen) wymaga prezentacji immunogenu przez komórki prezentujące antygen limfocytom T. Prezentacja wymaga dwóch sygnałów, tj. antygenowo swoistego sygnału I generowanego przez interakcję receptora limfocytów T z antygenem oraz sygnału II, kostymulacyjnego, który jest antygenowo niespecyficzny. Reakcja odpornościowa na lek może być zwrócona albo przeciwko składnikowi leku (hapten) albo przeciwko jego białkowemu nośnikowi. Odpowiedź immunologiczna może przebiegać z przewaga syntezy przeciwciał (humoralna) lub z aktywacją komórek (limfocyty T i inne komórki).

Koniugaty białko/lek powstają w wyniku ekspozycji na lek u wszystkich osób, lecz reakcje odpornościowe indukowane są najczęściej u osób z chorobami wątroby lub/i szczególnie predysponowanych do występowania reakcji uczuleniowych (wywiad alergiczny, zaburzenia odporności, itp.). Hepatotoksyczne reakcje immunologiczne indukowane lekami wywoływane są przede wszystkim immunogennym działaniem białek mikrosomalnych; czynnikiem docelowym jest przede wszystkim cytochrom P450. Cholestazy indukowane lekami zwiaązane są głównie z działaniem przeciwciał o swoistości zwróconej przeciwko wielu intracelularnym składnikom białkowym (1, 2).

Reakcje uboczne na leki i środki chemiczne można podzielić na dwie grupy: A) wywołane bezpośrednim toksycznym działaniem, B) reakcje pośrednie spowodowane nadwrażliwością (idiosynkrazja) na lek. Reakcje grupy A wywołane są przez bezpośrednie lub pośrednie działanie farmakologiczne składników leku, są zależne od dawki i występują u wszystkich osób pobierających lek, niezależnie od czynników ustroju gospodarza. Przeciwnie reakcje grupy B występują jedynie u niewielkiej grupy osób, są zasadniczo niezależne od dawki, lecz w znacznym stopniu zależne od czynników ustrojowych gospodarza. Reakcje tej grupy związane są z wysoką śmiertelnością i powodują około 18% przypadków ostrej niewydolności wątroby w Stanach Zjednoczonych. Tego typu reakcje są niewykrywalne podczas prób przedklinicznych i klinicznych testowania nowych leków.

Wiele reakcji nadwrażliwości na leki ma podłoże immunologiczne – reakcje na kompleks lek/białko lub składniki komórkowe zmienione przez lek. Predyspozycja do występowania immunologicznych reakcji polekowych ma charakter wieloczynnikowy i zależy od uwarunkowań farmakogenetycznych, immunogenetycznych i środowiskowych.

Immuno-hepatotoksyczne działanie leków ma podłoże metaboliczne i uczuleniowe (indukcja immunologicznych stanów nadwrażliwości).

Większość komponent leków ma charakter lipofilny (tj. rozpuszczalny w tłuszczach). Biotransformacja lipofilnych komponentów powoduje powstanie metabolitów rozpuszczalnych w wodzie (hydrofilnych), co jest warunkiem ich usuwania z ustroju, zapobiega bioakumulacji i skraca czas ekspozycji, działa protekcyjnie. Biotransformacja przebiega w dwóch fazach. W fazie I powstają metabolity nieznacznie rozpuszczalne w wodzie. Następnie ulegają one procesowi koniugacji z białkami (faza II biotransformacji), co powoduje powstanie produktów rozpuszczalnych w wodzie, które ulegają usuwaniu z żółcią i moczem. Metabolizm większości leków jest procesem wieloetapowym (koniugacji i aktywacji). Bioaktywacja (faza I metabolizmu) powoduje powstanie form pośrednich, które albo są eliminowane przez mechanizmy detoksykacyjne komórki lub wchodzą w reakcje z komponentami komórkowymi. Wiązanie kowalencyjne metabolitów leku ze składnikami komórkowymi związane jest albo z bezpośrednim działaniem cytotoksycznym lub idiosynkrazją (nadwrażliwością na działanie innych czynników). Wiązanie się metabolitów leku z określonymi białkami komórek powoduje zaburzenia ich homeostazy i prowadzi do apoptozy lub nekrozy. Połączenia lek/białko (wolne lub związane z błoną komórkowa) działają jak immunogeny, powodując indukcję odpowiedzi immunologicznej.

Reakcje bioaktywacji zależą przede wszystkim od enzymów cytochromu P 450, które zlokalizowane są w retikulum endoplazmatycznym; poziom ekspresji tych enzymów jest szczególnie wysoki w komórkach wątroby, lecz także występuje w komórkach innych narządów (jelit, nerek, płuc i skóry). Polimorfizm genetyczny kontrolujący ekspresję enzymów wywołujących procesy bioaktywacji i detoksykacji leków jest przyczyną powstawania olbrzymiej różnorodności powstających metabolitów, co leży u podstaw występowania osobniczych różnic powstawania reakcji ubocznych na leki, w tym również o podłożu immunologicznym (3, 4).