© Borgis - Nowa Pediatria 2/2008, s. 28-34
Helena Ziółkowska1, *Maria Roszkowska-Blaim1, Piotr Skrzypczyk1, Dominika Adamczuk1, Anna Majcher2, Irena Bałasz-Chmielewska3, Katarzyna Zachwieja4, Maria Szczepańska5, Anna Kałużyńska6, Renata Bednorz7, Jacek Zachwieja8, Grzegorz Siteń9, Ryszard Grenda10, Beata Pacanowska11, Hanna Kipigroch12, Halina Borzęcka13, Walentyna Zoch-Zwierz14, Ewa Pałuba15
Leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu niskorosłych dzieci z przewlekłą chorobą nerek w Polsce (1994-2008)
Recombinant human growth hormone treatment in short-statured children with chronic kidney disease in Poland (1994-2008)
1 Klinika Pediatrii i Nefrologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Maria Roszkowska-Blaim
2 Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa
Kierownik Kliniki: dr med. Beata Pyrżak
3 Klinika Chorób Nerek i Nadciśnienia Dzieci i Młodzieży, Akademia Medyczna, Gdańsk
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Aleksandra Żurowska
4 Oddział Dializ Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Ordynator Oddziału: prof. dr hab. med. Jacek A. Pietrzyk
5 Klinika Pediatrii, Nefrologii, Endokrynologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Antoni Dyduch
6 Klinika Nefrologii i Dializoterapii Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki, Łódź
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Nowicki
7 Klinika Nefrologii Pediatrycznej Akademii Medycznej, Wrocław
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Danuta Zwolińska
8 Klinika Kardiologii i Nefrologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Aldona Siwińska
9 Ośrodek Dializoterapii, Szpital Wojewódzki nr 2, Rzeszów
Kierownik Ośrodka: dr med. Grzegorz Siteń
10 Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego IP-CZD, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ryszard Grenda
11 Oddział Pediatrii, Nefrologii ze Stacją Dializ i Toksykologii SSP ZOZ nad Dzieckiem i Młodzieżą, Szczecin
Ordynator Oddziału: dr med. Dariusz Runowski
12 Poradnia Nefrologiczna WSzDz, Toruń
Kierownik Poradni: dr med. Roman Stankiewicz
13 Klinika Nefrologii Dziecięcej, Lubelski Uniwersytet Medyczny, Lublin
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Małgorzata Zajączkowska
14 Klinika Pediatrii i Nefrologii, Białostocki Uniwersytet Medyczny, Białystok
Kierownik Kliniki: orif. dr hab. med. Walentyna Zoch-Zwierz
15 Oddział Nefrologii Dziecięcej, SPZZOZ Sandomierz
Ordynator Oddziału: lek. med. Rajmunda Sikorska
Streszczenie
Growth retardation in children with chronic kidney disease (CKD) is treated with recombinant human growth hormone (rhGH), in Poland since 1994.
Aim: Aim of the study is to evaluate growth of short-statured children with CKD treated with rhGH.
Material and methods: In years 1994-2008 215 children with CKD aged 1.25-17.8 years (mean age 10.81±3.48 years), 73 girls, 142 boys were treated with rhGH. Out of them 89 children had CKD stages 2-4, 120 children had CKD stage 5, 6 children were after kidney transplantation (KTx). Following data were evaluated: cause of CKD, growth velocity in the first and in the second year of treatment, cause of discontinuation of the treatment and complications. Body height was expressed in cm and SDS (standard deviation score).
Results: The most common cause of CKD in children treated with rhGH were urinary system malformations. At the start of the treatment mean height SDS was -3.03±1.03 in all children, -2.85±1.07 in children with CKD stages 2-4; -3.124±0.99 in children with CKD stage 5; -3.68±0.7 in children after KTx. Mean duration of rhGH treatment was 20.3±17.7 months. Growth velocity in children with CKD stages 2-4 was significantly higher than in children with CKD stage 5 and after KTx (p<0.001). In children with CKD stages 2-4 and with CKD stage 5 growth velocity in the second year of the treatment was significantly lower: in children with CKD stages 2-4 8.86±2.26 and 7.4±1.7 (p<0.005), and in children with CKD stage 5 – 7.81±2.07 and 6.27±2.36 cm/year (p<0.001).
Conclusions: The highest growth velocity in short statured uremic children treated with rhGH was found in predialysis stage in the first year of the treatment. In the second year of the treatment the differences in growth velocity were non-significant.
Wstęp
Niedobór wzrostu jest jednym z poważnych problemów dzieci z przewlekłą chorobą nerek (PChN) i powinien być oceniany systematycznie przez pediatrę/nefrologa. U około 50% chorych, u których przewlekła choroba nerek rozpoczęła się w dzieciństwie, ostateczny wzrost nie przekracza 3 centyla (1). Wg badań amerykańskich (NAPRTCS – North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study) z roku 2005 niedobór wysokości ciała dotyczy 36,6% dzieci z PChN w stadium 2-4 (PChN 2-4), 47% w stadium 5 (PChN 5) i 43% dzieci po przeszczepie nerki (2). Niedobór wzrostu jest tym większy, im wcześniej pojawia się choroba nerek (3). Przeszczep nerki przyśpiesza wzrastanie, ale aż ponad 70% dorosłych, którzy uzyskali przeszczep przed 15. rokiem życia, osiąga ostateczny wzrost poniżej 3 centyla (1). Zaburzenia wzrastania w chorobach nerek mają etiologię wieloczynnikową. Wśród przyczyn wymienia się: niedożywienie białkowo-kaloryczne, osteodystrofię nerkową, zaburzenia wodno-elektrolitowe, kwasicę metaboliczną, niedokrwistość, przewlekły stan zapalny, stosowanie glikokortykosteroidów oraz zaburzenia hormonalne, wśród których za najistotniejsze uważa się zaburzenia osi somatotropowej (3).
Charakterystyczną cechą zaburzeń wzrastania w PChN jest znaczna oporność tkanek docelowych na hormon wzrostu GH (growth hormon), na skutek defektu układu GH/IGF-1/IGF-1/IGFBP3 (growth hormon/insulin like growth factor/insulin like growth factor binding protein). W PChN dochodzi do obniżenia ekspresji receptora dla hormonu wzrostu w tkankach docelowych (4) i obniżenia produkcji wątrobowej insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1 oraz dysfunkcji układu JAK2-STAT (Janus Kinase 2-Signal Transducer and Activator of Transcription) przekazującego sygnał od receptora hormonu wzrostu do jądra komórkowego (5). Stężenie IGF-1 w surowicy jest prawidłowe, ale zmniejszona biodostępność IGF-1 zależy od związania z białkami wiążącymi BPs -1, 2, 3, 4, 6 (binding proteins); szczególnie BP-3, których stężenie zwiększa się proporcjonalnie do stopnia postępu PChN (4).
W roku 1988 opublikowano pierwsze doniesienie opisujące korzystny efekt podawania hormonu wzrostu u dzieci z PChN (6). Stosowanie rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (recombinant human growth hormon – rhGH) jest obecnie uznaną metodą leczenia niskorosłości we wszystkich stadiach PChN oraz, wciąż kontrowersyjną, po przeszczepie nerki (7, 3, 8). W Polsce dzieci z niskorosłością w przebiegu PChN leczone są rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu od roku 1994.
Celem pracy jest ocena wzrastania polskich dzieci z karłowatością mocznicową leczonych rhGH.
Pacjenci i metody
W latach 1994-2008 do leczenia rhGH zakwalifikowano z terenu całej Polski 215 dzieci z przewlekłą chorobą nerek w wieku od 1,25 do 17,8 lat (średnio 10,81±3,48 lat). W tej grupie były 73 (34%) dziewczynki w wieku od 2,3 do 17,5 lat (średnio 10,96±3,23 roku) i 142 chłopców (66%) w wieku od 1,25 do 17,8 lat (średnio 10,74±3,6 lat). Wiek chłopców i dziewcząt nie różnił się między sobą istotnie statystycznie. Przewlekłą chorobę nerek w stadium 2-4 (PChN 2-4) stwierdzono u 89 (41,4%) dzieci w wieku od 1,25 do 16,2 lat (średnio 10,54±3,5 lat), a przewlekłą chorobę nerek w stadium 5 (PChN 5) u 120 (55,8%) dzieci w wieku od 2,17 do 17,5 lat (średnio 10,87±3,42 lat), po przeszczepie nerki (KTx – kidney transplantation) leczono 6 dzieci (2,8%) w wieku od 12,4 do 17,8 lat (średnio 14,53±2,0 lat). Dzieci leczone rhGH po przeszczepie nerki były znamiennie (p <0,05) starsze w porównaniu do dzieci z dwóch pozostałych grup. Przyczyny przewlekłej choroby nerek u dzieci zakwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu przedstawiono w tabeli 1. Najczęstszymi przyczynami PChN w grupie dzieci leczonych rhGH, zarówno u chłopców, jak i u dziewcząt były wady wrodzone układu moczowego, które rozpoznano u 55,8% dzieci oraz kłębuszkowe zapalenia nerek u 17,2% dzieci. Wskazaniem do rozpoczęcia leczenia rhGH był wzrost poniżej -1,88 SDS (standard deviation score) dla płci i wieku metrykalnego. Rekombinowany ludzki hormon wzrostu firm Pfizer, Serono i Novo Nordisk podawano codziennie podskórnie wieczorem w dawce 1-1,1 j/kg mc/tydzień. Pomiary wzrostu wykonywano co 3 miesiące przy użyciu stadiometru. Długość ciała wyrażano w cm i w postaci odchylenia standardowego (SDS). SDS wzrostu określano w oparciu o siatki centylowe Instytutu Matki i Dziecka (9). Wskazaniem do zaprzestania leczenia w latach 1994-2008 było uzyskanie co najmniej 10 centyla wzrostu dla płci i wieku lub zamknięcie nasad kości długich.
Tabela 1. Przyczyny przewlekłej choroby nerek u dzieci zakwalifikowanych do leczenia rhGH.
| Choroba nerek | Chłopcy | Dziewczynki | Pacjenci |
| Wady układu moczowego | 84 (59,3%) | 36 (49,3%) | 120 (55,8%) |
| Kłębuszkowe zapalenia nerek | 24 (16,9%) | 13 (17,8%) | 37 (17,2%) |
| Zespół hemolityczno-mocznicowy | 9 (6,3%) | 0 (0%) | 9 (4,2%) |
| Nefronoftyza | 3 (2,1%) | 1 (1,4%) | 4 (1,9%) |
| Cystynoza | 3 (2,1%) | 1 (1,4%) | 4 (1,9%) |
| Ziarniniak Wegnera | 3 (2,1%) | 0 (0%) | 3 (1,4%) |
| Wrodzony zespół nerczycowy | 2 (1,4%) | 3 (4,1%) | 5 (2,3%) |
| Śródmiąższowo-cewkowe zapalenia nerek | 1 (0,7%) | 2 (2,7%) | 3 (1,4%) |
| Zespół paznokciowo-rzepkowy | 1 (0,7%) | 1 (1,4%) | 2 (0,9%) |
| Inne | 2 (1,4%) | 1 (1,4%) | 3 (1,4%) |
| Przyczyna nieznana | 10 (7%) | 15 (20,5%) | 25 (11,6%) |
| Razem | 142 (100%) | 73 (100%) | 215 (100%) |
Analizę rozkładu zmiennych badano testem Shapiro-Wilka. Uzyskane wyniki przedstawiono jako wartości średnie ± odchylenie standardowe. Do badania różnic między wartościami średnimi dwóch grup zastosowano test t-Studenta dla prób niezależnych. Do porównań wartości średnich więcej niż 2 grup zastosowano analizę wariancji ANOVA z testem Scheffego jako testem po fakcie (post hoc). Dla porównania tempa wzrastania w pierwszym i drugim roku leczenia rhGH zastosowano test t-Studenta dla prób zależnych. Za granicę znamienności statystycznej przyjęto p <0,05.
Wyniki
W grupie 215 niskorosłych dzieci z PChN zakwalifikowanych do leczenia rhGH średnia wartość SDS dla wzrostu wynosiła -3,03±1,03 i była statystycznie nieznamienna między grupą chłopców i dziewczynek (-3,08±1,03 vs. -2,93±1,02). Średnia wartość SDS dla wzrostu w grupie dzieci z PChN w stadium 2-4 – przedschyłkowym, wynosiła -2,85±1,05, w stadium PChN 5 – schyłkowym -3,13±1,01, w grupie po przeszczepie nerki -3,7±0,7. Dzieci z PChN 2-4 miały istotnie statystycznie (p <0,05) mniejsze opóźnienie wzrastania wyrażone wartościami SDS dla wzrostu w porównaniu z dziećmi z PChN 5 i dziećmi po przeszczepie nerki.
Średni czas leczenia rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu wszystkich dzieci wynosił 20,3±17,7 miesięcy; w grupie dzieci z PChN 2-4 25,0±20,8 miesięcy; w grupie dzieci z PChN 5 16,9±14,0 miesięcy; w grupie dzieci po przeszczepie nerki 19,0±20,6 miesięcy. Nieprzerwane leczenie 12-miesięczne ukończyło 138 pacjentów, 24-miesięczne – 50 pacjentów; powyżej 4 lat leczono tylko 15 dzieci.
Średnie tempo wzrastania 138 dzieci w pierwszych 12 miesiącach leczenia wyrażone w cm i SDS dla wzrostu przedstawiono w tabeli 2. Wykazano, że średnia wartość SDS dla wzrostu, przed rozpoczęciem leczenia rhGH, była najwyższa w grupie dzieci PChN 2-4 choć różnica była niezamienna w porównaniu do średnich wartości w grupie PChN 5 i po przeszczepie nerki. Średnie tempo wzrastania było najszybsze w tej grupie, znamiennie wyższe (p <0,001) w porównaniu z grupą dzieci ze schyłkową niewydolnością nerek i po przeszczepie. Nie stwierdzono znamiennych różnic w tempie wzrastania u dzieci dializowanych w porównaniu z grupą dzieci po przeszczepie. Ocena tempa wzrastania wyrażona w SDS dla wzrostu nie wykazała znamiennych różnic między badanymi grupami. Średnia wartość SDS dla wzrostu po 12 miesiącach leczenia uległa znamiennemu podwyższeniu w grupie dzieci z PChN 2-4 i PChN 5, nie stwierdzono różnic u dzieci po przeszczepie nerki w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia.
Tabela 2. Tempo wzrastania (cm, SDS) niskorosłych dzieci z PChN leczonych rhGH przez 12 miesięcy.
Grupa
n = 138 | SDS H
"0" | DH 0-12
[cm] | DSDS H
0-12 | SDS H
"12" |
PChN 2-4
n = 66 | -2,92?1,01,5 | 9,23?2,452 | 0,56?0,553 | -2,41?1,124 |
PChN 5
n = 68 | -3,22?0,9 | 7,54?2,39 | 0,33?0,61 | -2,80?0,88 |
KTx
n = 4 | -3,87?0,81 | 7,63?2,50 | 0,43?0,64 | -3,45?1,07 |
H – wzrost, ΔH 0-12-tempo wzrastania w 1 roku leczenia [cm]
ΔH 0-24-tempo wzrastania w 2 roku leczenia [cm]
ΔSDS H 0-12 tempo wzrastania w 1 roku leczenia
SDS H „0”, SDS H „12” – odchylenie standardowe dla wzrostu przed i po 12 miesiącach leczenia rhGH
1SDS H „0” PChN 2-4 vs PChN 5 vs KTx (NS)
2ΔH 0-12 PChN 2-4 vs PChN 5 (p <0,001), PChN 2-4 vs KTx (p <0,001), PChN 5 vs KTx (NS)
3ΔSDS H 0-12 PChN 2-4 vs PChN 5 vs KTx (NS)
4SDS H „12” PChN 2-4 vs PChN 5 vs KTx (p <0,05)
5SDS H „0” vs SDS H „12” PChN 2-4, PChN 5 (p <0,01); KTx (NS)
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Hokken-Koelega ACS, Van Zaal Mae, Van Bergen W: Final height and its predictive factors in patients who underwent renal transplantation in childhood. Pediatr Res 1994: 36; 323. 2. Seikaly MG, Salhab N, Warady BA, Stablein D: Use of rhGH in children kidney disease: lessons from NAPRTCS. Pediatr Nephrol 2007: 22; 1195-1204. 3. Mahan JD Applying the Growth Failure in CKD Consensus Conference: Evaluation and treatment algorithm in children with chronic kidney disease. Growth Hormone & IGF Research 2006: 16; 68-78. 4. Tonshoff B et al.: Reduced hepatic growth hormone (GH) receptor gene expression and increased plasma GH binding protein in experimental uremia. Kidney Int 1994: 45; 1085-1092. 5. Rabkin R et al.: Growth hormone resistance in uremia, a role for impaired JAK/STAT signaling. Pediatr Nephrol 2005: 20; 313-318. 6. Lippe BM et al.: Accelerated growth following treatment of children with chronic renal failure with recombinant human growth hormone (Somaterm): a preliminary report. Acta Paediatr. Scand. 1988: 343; 127. 7. Berard E et al.: Recombinant human growth hormone treatment of children on hemodialysis. Pediatr Nephrol 1998: 12; 304. 8. Hokken-Koelega AC et al.: Placebo-controlled, double-blind, cross-over trial of growth hormone treatment in prepubertal children with chronic renal failure. Lancet 1991; 338: 585. 9. Palczewska I, Niedźwiecka Z: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Medycyna Wieku Rozwojowego 2001; 5, (2), supl. 1. 10. Kuizon BD, Salusky IB: Growth retardation in children with chronic renal failure. J. Bone Miner. Res. 1999: 14; 1680-1690. 11. Nissel R et al.: Factors predicting Th near-final height in growth hormone-treated children and adolescents with chronic kidney disease. J Clin Endocrinol Metabl 2008; 93(4); 1359-1365. 12. Rees L, Maxwell H: Factors influencing the response to growth hormone in children with renal disease. Pediatr Nephrol 1996; 10: 337-339. 13. Haffner D et al.: Factors predictive of the short- and long-term efficacy of growth hormone treatment in prepubertal children with chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 1998: 8; 1899-1907. 14. Mehls O, Broyer M, on behalf of the European/Australian Study Grup: Growth response to recombinant human growth hormone in short prepubertal children with chronic renal failure with or without dialysis. Acta Paediatr. 1994: 399; 81-87. 15. Toenshoff B et al.: Reduced concentration of serum growth (GH)-binding protein in children with chronic renal failure: correlation with GH insensitivity. The European Study Group for Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. The German Study Group for Growth Hormone Treatment in Chronic Renal Failure. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1007-1013. 16. Fine RN et al.: Five years experience with recombinant human growth hormone treatment of children with chronic renal failure. J Pediatr Endocrinol, 1994; 7, 1. 17. Mehls O, Broyer M. European/Austrian Study Group Growth response to recombinant human growth hormone in short prepubertal children with chronic renal failure with or without dialysis. Acta Pediatr., 1994; 83; 399; 81. 18. Joss E et al.: Final height of patients with pituitary growth failure and changes in growth Variable after long term hormonal therapy. Pediatr Res 1982; 17; 676. 19. Rosenfeld RG et al.: Three year results of randomized prospective trial of methionyl human growth hormone and oxandrolone in Turner syndrome. J Pediatr 1988; 113; 393. 20. Maxwell H et al.: Effects of recombinant human growth hormone on renal function in children with renal transplants. J Pediatr 1996; 128: 177-183. 21. Fine RN, Stablein D: Long-term use of recombinant human growth hormone in pediatric allograft recipients: a report of the NAPRTCS Tranplant Registry. Pediatr Nephrol 2005; 20: 404-4080. 22. Fine RN, Stablein D, Cohen AH et al. Recombinant human growth hormone post-renal transplantation in children: a randomized controlled study of the NAPRTCS. Kidney Int 2002: 62; 688-696. 23. Maxwell H, Rees L: Randomised controlled trial of recombinant human growth hormone in prepubertal and pubertal renal transplant recipients. British Association for Pediatric Nephrology. Arch Dis Child. 1998; 79: 481-487. 24. Guest G et al.: Effects of growth hormone in short children after renal transplantation. French Society of Pediatric Nephrology. Pediatr Nephrol. 1998; 12: 437-46. 25. Mahan JD, Warady BA on behalf on Consensus Committee. Assessment and treatment of short stature in pediatric patients with chronic kidney disease: a consensus statement. Pediatr Nephrol 2006; 21: 917-930. 26. Sieniawska M i wsp.: Wyniki leczenia rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu niskorosłości dzieci ze schyłkową niewydolnością nerek. Pol. Merk. Lek. 2001: 58; 263-266. 27. Pańczyk-Tomaszewska M et al.: Vitamin D metabolite requirements in dialysed children receiving recombinant human growth hormone. Nephrol Dial Transplant 2000: 15; 375-378.
otrzymano: 2008-02-22
zaakceptowano do druku: 2008-02-26
Adres do korespondencji:
*Maria Roszkowska-Blaim
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
tel.: (0-22) 522-73-79
e-mail: nefrologia@litewska.edu.pl
Nowa Pediatria 2/2008Strona internetowa
czasopisma Nowa PediatriaPozostałe artykuły z numeru 2/2008:
