© Borgis - Nowa Pediatria 4/2008, s. 67-70
*Joanna Kałużna-Czaplińska1, Wioletta Grys1, Anna Szymańska2, Jacek Rynkowski1
Rola stresu oksydacyjnego w autyzmie
Role of oxidative stress in autism
1Instytut Chemii Ogólnej i Ekologicznej, Wydział Chemiczny Politechniki Łódzkiej
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. Jacek Rynkowski
2NZOZ „NAVICULA-CENTRUM” Poradnia dla Dzieci i Młodzieży z Autyzmem Dziecięcym
Dyrektor NAVICULA-CENTRUM: dr n. med Anna Szymańska
Streszczenie
Autism is a neurodevelopmental and multifactorial disorder with the onset prior to 3 years of age. Autism is a behaviourally defined disorder which involves a combination of impairments in communication, reciprocal social interactions, and stereotyped patterns of interest/behavior.
Increasing evidence suggests the role of oxidative stress in the development and clinical manifestation of autism. In normal conditions there is a dynamic equilibrium between the production of reactive oxygen species and the antioxidant capacity of the cell. Reactive oxygen species includes superoxide, hydroxyl, peroxyl, alkoxy, and nitric oxide free radicals. Superoxide is the first reduction product of molecular oxygen, and it is an important source of hydroperoxides and deleterious free radicals.
The oxidative stress in autism may be caused by an imbalance between the generation of reactive oxygen species by endogenous/exogenous pro-oxidants and the defence mechanism against reactive oxygen species by antioxidants. Levels of major antioxidant serum proteins, namely transferrin (iron-binding protein) and ceruloplasmin (copper-binding protein), are decreased in children with autism. There is a positive correlation between reduced levels of these proteins and loss of previously acquired language skills in children with autism. New studies have suggested alterations in the activities of antioxidant enzymes such as superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and catalase in autism.
Wstęp
Autyzm to całościowe zaburzenia rozwojowe okresu wczesnodziecięcego, które charakteryzują się upośledzeniem interakcji społecznych, brakiem mowy lub zaburzeniami jej rozwoju oraz powtarzalnymi, stereotypowymi wzorcami zachowań i zainteresowaniami dotyczącymi szczególnie obiektów nieożywionych (1).
Etiologia tej choroby nie jest znana. Szacuje się, że jedno dziecko na 250 cierpi na zaburzenia należące do spektrum autystycznego, a ostatnie badania epidemiologiczne przeprowadzone w USA sugerują, że objawy tej choroby dotykają jedno na 150 dzieci. Autyzm może być leczony (farmakologicznie i behawioralnie), ale na dzień dzisiejszy nie jest wyleczalny. Wczesna diagnoza i działanie są niezbędne w celu zapewnienia jak najlepszego, wczesnego rozwoju dziecka. Istnieją liczne dowody potwierdzające udział stresu oksydacyjnego w patogenezie różnych schorzeń (2, 3, 4).
Stres oksydacyjny jest określany jako wzmożone wytwarzanie reaktywnych form tlenu, przekraczające wydolność fizjologicznych układów antyoksydacyjnych. W tych warunkach ujawnia się uszkadzające działanie reaktywnych form tlenu wobec związków organicznych, głównie lipidów i białek, czego konsekwencją są zaburzenia strukturalne i czynnościowe na poziomie molekularnym i komórkowym. Wzrasta liczba dowodów, że stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę w rozwoju klinicznych objawów autyzmu (5, 6, 7).
Obciążenie tlenowe organizmu w autyzmie
U dzieci autystycznych stwierdza się zmienione poziomy endogennych przeciwutleniaczy. Stężenia głównych białkowych antyoksydantów: transferyny (białko wiążące żelazo) i ceruloplazminy (białko wiążące miedź) występują na niższym poziomie w osoczu u części chorych. Istnieje związek między obniżoną zawartością tych protein a utratą nabytych zdolności mowy u pacjentów cierpiących na zaburzenia należące do spektrum autystycznego. Chorzy, którzy nie utracili umiejętności mowy mają podobne poziomy transferyny i ceruloplazminy, jak dzieci zdrowe (8). Transferyna redukuje zawartość wolnych jonów żelaza (II), które przyczyniają się do obciążenia tlenowego organizmu, gdyż katalizują przemianę nadtlenku wodoru do wysoce toksycznych rodników hydroksylowych w reakcji Fentona. Ceruloplazmina hamuje proces utleniania błon komórkowych, chroniąc wielonienasycone kwasy tłuszczowe przed atakiem aktywnych rodników tlenowych. Zmienione poziomy tych antyutleniaczy mogą powodować zaburzenia w metabolizmie żelaza i miedzi u autystyków (9). Zmianie ulegają również aktywności enzymatycznych antyutleniaczy: dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), katalazy (CAT) oraz peroksydazy glutationowej (GSH-Px). SOD selektywnie usuwa rodniki ponadtlenkowe, hamuje utlenianie tłuszczów przez katalizowanie przemiany ponadtlenków do nadtlenku wodoru i tlenu. CAT z kolei przemienia nadtlenek wodoru do wody i tlenu cząsteczkowego, ograniczając ilość tworzenia wolnych rodników hydroksylowych. GSH-Px także katalizuje m.in. reakcję przekształcania uszkadzającego komórki nadtlenku wodoru do wody (8). Enzymy te wykazują więc wzajemnie uzupełniającą się aktywność w przeciwutleniającym mechanizmie obronnym organizmu, jako że H2O2, będący produktem reakcji katalizowanej przez dysmutazę ponadtlenkową, jest również substratem dla katalazy i peroksydazy glutationowej (10). Część uczonych stwierdza niską aktywność peroksydazy glutationowej oraz dysmutazy ponadtlenkowej w osoczu autystyków (8). Inne wyniki badań doświadczalnych wskazywały na znaczący wzrost aktywności SOD w erytrocytach i płytkach krwi oraz spadek aktywności CAT w erytrocytach (10). Dzieci są bardziej podatne na stres oksydacyjny niż dorośli ze względu na ich naturalnie niski poziom glutationu w okresie niemowlęctwa oraz wczesnego dzieciństwa. Glutation spełnia rolę czynnika odtruwającego, działającego w ustroju jako układ oksydo-redukcyjny, chroniący grupy sulfhydrylowe białek (SH) przed utlenieniem. Obniżone stężenia tego antyoksydantu dodatkowo pogłębiają występujący w autyzmie stres oksydacyjny (11, 12, 13).
U pacjentów cierpiących na spektrum zaburzeń autystycznych, endogenne proutleniacze tj.: homocysteina, oksydaza ksantynowa (XO), syntaza NO oraz monoaminooksydaza (MAO), występują na wyższych poziomach. Badania donoszą, iż poziom homocysteiny w osoczu dzieci autystycznych jest wyższy w porównaniu z osobami zdrowymi. Ten pochodzący z wnętrza organizmu aminokwas siarkowy powstaje w wyniku demetylacji metioniny pochodzącej ze spożywanego białka. U autystyków stwierdza się zachwianie równowagi w metabolizmie homocysteiny i metioniny. Badania wskazują na niższe stężenia metioniny w osoczu. W grupie dzieci autystycznych odnotowano silną ujemną korelację między poziomem homocysteiny a aktywnością peroksydazy glutationowej, wskazującą na powiązanie pomiędzy wysoką zawartością homocysteiny a stresem tlenowym, który ma miejsce w autyzmie (9). Oksydaza ksantynowa jest endogennym prooksydantem, umiejscowionym we wszystkich zawierających jądro komórkach ludzkiego ciała. Enzym ten produkuje rodniki ponadtlenkowe podczas przemiany ksantyny do kwasu moczowego (10). Wzrost aktywności XO zaobserwowano w czerwonych komórkach krwi u autystyków. Zwiększona aktywność syntazy tlenku azotu także przyczynia się do pogłębienia stresu oksydacyjnego u dzieci z neurologicznym zaburzeniem rozwojowym. Podniesiony poziom tlenku azotu w erytrocytach chorych sugeruje, iż enzym ten może być nadmiernie aktywowany. NO jest wytwarzany niemal we wszystkich komórkach i bierze udział w regulacji różnych procesów, do których zalicza się neurotransmisja, czy obrona przed szkodliwymi drobnoustrojami. Tlenek azotu (II) jest jednak również szkodliwym wolnym rodnikiem i w przypadku zachwiania równowagi między układami prooksydantów i przeciwutleniaczy, co ma miejsce w autyzmie, może on reagować z anionem ponadtlenkowym i tworzyć cytotoksyczne jony nadtlenoazotanowe (ONOO-) (9). Monoaminooksydaza, obecna w obrębie cytoplazmy neuronów, powoduje przekształcenie neuroprzekaźników katecholaminowych do wysoce reaktywnych aldehydowych produktów pośrednich. Dla przykładu metabolit dopaminy, DOPAL(3,4-dihydroksyfenyloetanol) jest jednym z aldehydowych półproduktów, tworzonych przez MAO i jest on potencjalnym neurotoksycznym prooksydantem.
Alternatywne metody leczenia pacjentów z neurodegeneracyjnymi zaburzeniami, takimi jak autyzm dziecięcy, polegające na metylacji i detoksyfikacji organizmu, wychodzą z założenia, że środowisko także może być źródłem neurotoksycznych proutleniaczy (14, 15, 16).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. London EA: The environment as an etiologic factor in autism: a new direction for research, Environ. Health Perspect. 2000; 108: 401-404. 2. Ozaras R et al.: N-acetylcysteine attenuates alcohol-induced oxidative stress in rats. World J Gasttoenterol 2003; 9: 791-4. 3. Halliwell B: Role of free radicals in neurodegenerative diseases: therapeutic implications for antioxidant treatment. Drugs Aging 2001; 18: 685-716. 4. Pratico D et al.: Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer´s disease. Arch Neurol 2002; 59: 972-6. 5. Yao JK, Reddy RD, van Kammen DP: Oxidative damage and schizophrenia: an overview of the evidence and its therapeutic implications, CNS Drugs 2001; 15: 287-310. 6. Abdalla DSP et al.: Activities of superoxide dismutase and glutathione peroxidase in schizophrenic and manic-depressive patients, Clin. Chem. 1986; 32: 805-807. 7. Bilici M et al.: Antioxidative enzyme activities and lipid peroxidation in major depression: alterations by antidepressant treatments, J. Affect. Disord. 2001; 64: 43-51. 8. Chauhan A et al.: Oxidative stress in autism: Increased lipid peroxidation and reduced serum levels of ceruloplasmin and transferrin-the antioxidant protein. Life Sciences 2004; 75: 2539-49. 9. Chauhan A, Chauhan V: Oxidative stress in autism. Pathophysiology 2006; 13: 171-81. 10. Zoroglu SS et al.: Increased oxidative stress and altered activities of erythrocyte free radical scavenging enzymes in autism. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004; 254: 143-7. 11. Maddipati KR, Marnett LJ: Characterization of the major hydroperoxide-reducing activity of human plasma. Purification and properties of a selenium-dependent glutathione peroxidase, J. Biol. Chem. 1987; 262: 17398-17403. 12. Sogut S et al.: Changes in nitric oxide levels and antioxidant enzyme activities may have a role in the pathophysiological mechanisms involved in autism, Clin. Chim. Acta. 2003; 331: 111-117. 13. Sweeten TL et al.: High nitric oxide production in autistic disorder: a possible role for interferongamma, Biol. Psychiatry 2004; 55: 434-437. 14. NeuroScience. Autism and neurotoxins. www.neuroscienceinc.com. 15. Nakasato A: Swim stress exaggerates the hyperactive mesocortical dopamine system in a rodent model of autism. Brain Res 2008; 1193: 128-35. 16. Finegold SM: Therapy and epidemiology of autism-clostridial spores as key elements. Med. Hypotheses 2008; 70: 508-11. 17. McGinnis WR: Could oxidative stress from psychosocial stress affect neurodevelopment in autism? J Autism Dev Disord 2007; 37: 993-4. 18. McGinnis WR: Oxidative stress in autism, Altern. Ther. Health Med. 2004; 10: 22-36. 19. Granot ER, Kohen: Oxidative stress in childhood – in health and disease states, Clin. Nutr. 2004; 23: 3-11. 20. Horvath K, Perman JA: Autism and gastrointestinal symptoms, Curr. Gastroenterol. Rep. 2002; 4: 251-258.
