© Borgis - Nowa Pediatria 2/2009, s. 63-67
*Dominika Adamczuk, Iwona Bieroza, Maria Roszkowska-Blaim
Zespół hemolityczno-mocznicowy
Hemolytic – Uremic Syndrome
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Maria Roszkowska-Blaim
Streszczenie
This paper presents issues of hemolytic – uremic syndrome (HUS), which is known as the most common cause of acute renal failure in children below 3 years of age. HUS is a multiststem disorder characterized as a triad of hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute renal failure. Injury of the endothelial cells and microthrombi production are the crucial initiating factors of HUS. There are three types of HUS: typical, preceeded by prodromal diarrhea (D+ HUS) caused mainly by shiga – toxin producing Escherichia coli, serotype O157:H7, atypical (D-) and secondary HUS. Among of them the most common in children is D+ HUS. Acute renal failure manifests in 55-70% of cases of D+ HUS, however renal function recovers in most of them. Atypical HUS (D-) without prodromal diarrhea) is a group of heterogenic abnormalities of complement regulation and coagulation with a poor prognosis. Up to 50% of cases progress to end stage renal disease. The aim of this paper is to present the most characteristic clinical features of HUS, which enable early diagnosis and appropriate treatment of HUS. An algorithm of treatment has been presented, which is different in typical and atypical forms of HUS.
WSTĘP
Zespół hemolityczno-mocznicowy (ZHM), po raz pierwszy opisany w 1955 roku przez Gassera i wsp., uważany jest za najczęstszą przyczynę ostrej niewydolności nerek (ONN) u dzieci poniżej 3. roku życia. Charakteryzuje się triadą objawów: niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością i ONN.
ZHM wywołany jest uszkodzeniem śródbłonków małych naczyń tętniczych, w których dochodzi do powstawania mikrozakrzepów złożonych głównie z płytek krwi, fibryny i czynnika von Willebranda (1, 2).
ZHM zaliczany jest do grupy mikroangiopatii zakrzepowych, do której należy także występująca głównie u osób dorosłych zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP – trombotic trombocytopenic purpura). W piśmiennictwie często zwraca się uwagę na podobieństwo patogenetyczne obu schorzeń, przy czym w TTP dochodzi najczęściej do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego, podczas gdy ZHM równoznaczny jest z zajęciem nerek (3). Wyróżnia się 3 postacie ZHM: typowa (D+) – poprzedzona biegunką infekcyjną (”D+” od ang. diarrhoea plus), atypowa (D-) oraz wtórna (1, 4).
Postać typowa ZHM (D+) stanowi ponad 90% przypadków ZHM u dzieci poniżej 3. roku życia. ZHM poprzedzony jest prodromalną biegunką, najczęściej wywołaną przez Escherichia coli serotyp O157:H7, (70% przypadków w Europie i Ameryce Północnej), rzadziej inne typy E. coli (O111:H8, O103:H2, O121, O145, O26, 0113), Shigella dysenteriae typ1 (głównie w Azji, Afryce jako obszarach endemicznych, rzadko w krajach rozwiniętych). Opisywano też ZHM po zakażeniu Salmonella typhi, Clostridum difficile, Campylobacter jejuni, Yersinia, Bartonella bacilliformis. Podstawowym czynnikiem patogenetycznym, odpowiedzialnym za kaskadę zdarzeń w ZHM jest shigatoksyna (Stx), zwana także werotoksyną, wytwarzana przez ww. szczepy bakteryjne. Szczepy E. coli (najczęściej O157:H7), wytwarzające Stx, określane skrótem STEC, produkują również lipopolisacharydy – LPS, hemolizyny i inne toksyny (5, 6).
Naturalnym rezerwuarem wyżej wymienionych szczepów bakteryjnych jest przewód pokarmowy bydła domowego. E. coli O157:H7 występuje w jelitach u 1% zdrowego bydła. Do transmisji zakażenia dochodzi drogą pokarmową poprzez spożycie zakażonego surowego lub niedogotowanego mięsa, zanieczyszczonego podczas uboju, nieodpowiednio pasteryzowanego mleka i jego przetworów, owoców, warzyw zanieczyszczonych odchodami bydła domowego. Notowano także przypadki zakażeń w zanieczyszczonych akwenach wodnych lub poprzez bezpośredni kontakt z bydłem (1, 5, 6). Ryzyko zakażenia stwarza nieprawidłowa higiena rąk – typowa postać ZHM uważana jest za jedną z „chorób brudnych rąk”.
Po ekspozycji na szczepy wytwarzające Stx, u 38-61% osób rozwija się krwotoczna biegunka, natomiast u 3-9% pacjentów, (u 20% (w zakażeniach epidemicznych) występują objawy ZHM. Spośród dzieci poniżej 10. roku życia z krwotoczną biegunką o etiologii E. coli O157:H7, ZHM występuje u około 15% (2). Czynniki zwiększające ryzyko występowania zespołu nie są dobrze poznane, przypuszczalnie znaczenie odgrywają predyspozycje genetyczne (7). Ryzyko wystąpienia ZHM w przebiegu ekspozycji na Stx maleje wraz z wiekiem dzieci (8).
Występowanie ZHM (D+) ma charakter sezonowy z największym nasileniem w miesiącach letnich, charakteryzuje się jednak dużą zmiennością w zależności od obszaru geograficznego. Zapadalność w krajach Europy Zachodniej i Ameryki Północnej szacuje się obecnie na 2-7 przypadków/100 000 populacji/rok, w Argentynie, Urugwaju sięga do 10,5 przypadków/100 000/rok (1).
Mimo że budowa chemiczna toksyn wytwarzanych przez E. coli i S. dysenteriae jest identyczna, przebieg ZHM u pacjentów zakażonych Shigella wydaje się być znacząco cięższy (1, 8).
Sporadycznie zdarzają się przypadki ZHM o etiologii E. coli produkującej Stx bez poprzedzającej biegunki, lecz z prodromalnymi objawami zakażenia układu moczowego o tej etiologii. Ten rodzaj ZHM jest zwykle zaliczany do atypowych ZHM (4).
Objawami alarmowymi dla lekarza u pacjentów z biegunką powinny być: pogorszenie stanu ogólnego chorego, narastająca bladość, żółtaczka, pojawienie się na skórze wybroczyn, wylewów, krwawienia z miejsca wkłucia, zmniejszenie diurezy, obrzęki i nadciśnienie tętnicze.
Postać atypowa (D-) stanowi ok. 5-10% postaci ZHM, może występować w każdym wieku, stanowi większość przypadków ZHM u dzieci starszych (> 3. roku życia) i młodzieży. Nie jest poprzedzona biegunką, nie charakteryzuje się sezonowością występowania. Postać atypowa ZHM często ma charakter nawrotowy, może występować rodzinnie (> 3% atypowego ZHM). Atypowa postać ZHM w 40% przypadków jest spowodowana infekcją o etiologii Steptococcus pneumoniae.
Postać atypowa jest w rzeczywistości heterogenną grupą zaburzeń układu immunologicznego i krzepnięcia, w których dochodzi do permanentnej aktywacji układu dopełniacza. U chorych stwierdza się różne defekty np. niskie stężenie składowej C3 dopełniacza, niedobór czynnika H, I, B. Defekty te mogą być dziedziczone autosomalnie dominująco lub recesywnie. Przyczyną wrodzonych postaci atypowego ZHM może być także niedobór proteazy, rozkładającej czynnik von Willebranda. W wieloośrodkowym europejskim badaniu poszukiwano genetycznego tła tej odmiany choroby, wykazując, iż obecność mutacji genu ADAMTS 13 jest związana z niedoborem proteazy. Wiedza ta ma bardzo duże znaczenie praktyczne, gdyż zidentyfikowanie dzieci zagrożonych tą chorobą pozwala na okresowe wyprzedzające przetaczanie świeżo mrożonego osocza – źródła brakującej proteazy (2, 9).
Nawroty atypowego zespołu związane są z epizodami infekcyjnymi, ekspozycją na czynniki fizykochemiczne (1, 2). W tabeli 1 przedstawiono przyczyny atypowego ZHM.
Tabela 1. Przyczyny atypowego ZHM.
| Atypowy ZHM |
1. Zmniejszenie aktywności czynnika H (hamującego układ dopełniacza): Wrodzone - mutacje czynnika H
Autoimmunologiczne - Ig przeciw czynnikowi H (większość chorych)
2. Zmniejszenie aktywności czynnika I (hamującego układ dopełniacza)
3. Mutacje MCP (membrane cofactor protein (CD46)
4. Mutacje czynników B i C3 dopełniacza
5. Mutacje ADAMTS 13 - metaloproteinazy czynnika von Willebranda |
Opisano liczne postacie wtórne ZHM:
1. Polekowy ZHM: cytostatyki (mitomycyna – toksyczność dawki kumulacyjnej, cisplatyna, bleomycyna, gemcytabina), leki immunomodulujące (cyklosporyna A, takrolimus, OKT3, IFN), tiklopidyna, klopidogrel (przeciwciała anty-ADAMTS 13), doustne środki antykoncepcyjne, chinina, walcyklowir, acyklowir, statyny, penicylina, chinolony, sulfonamidy.
2. ZHM związany z ciążą (jako powikłanie stanu przed-rzucawkowego, zespołu HELLP).
3. W przebiegu choroby nowotworowej (zatory nowotworowe), po przeszczepieniu szpiku (w czasie reakcji „przeszczep przeciw gospodarzowi”).
4. Zespół hipereozynofilowy.
5. W przebiegu zakażenia wirusem HIV.
6. W przebiegu infekcji górnych dróg oddechowych: Mycoplasma pneumoniae, Legionella, wirusy Coxackie Ai B, pneumokoki, CMV, grypa, parwowirus B19.
7. W chorobach układowych (toczeń trzewny układowy, zespół antyfosfolipidowy, sklerodermia).
8. W niektórych postaciach kłębuszkowych zapaleń nerek.
9. Radioterapia.
10. Inne: szczepionki, choroba Castelmana.
Patogeneza
Podstawową rolę w patogenezie ZHM odgrywa uszkodzenie śródbłonka drobnych naczyń przez bakterie, wirusy, leki.
W typowej (D+) postaci ZHM szlak patogenetyczny rozpoczyna się uwolnieniem z komórek bakteryjnych shigatoksyny (Stx), która jest polipeptydem, tworzącym kompleks składający się z dwóch podjednostek: A i B. Podjednostka B – odpowiedzialna jest za połączenie Stx ze zlokalizowanym na błonie komórkowej komórki docelowej – specyficznym, glikolipidowym receptorem (Gb3). Połączenie to umożliwia wniknięcie podjednostki A do wnętrza komórki, gdzie ta, poprzez uszkodzenie rybosomalnego RNA hamuje proces translacji białek, prowadząc do śmierci komórki. Receptory Gb3 zlokalizowane są głównie na śródbłonkach tętniczek doprowadzających, włośniczek nerkowych oraz cewek proksymalnych. Występują także w obrębie innych narządów, czym tłumaczy się obecność pozanerkowych ognisk ZHM. Ekspresja receptorów Gb3 zmniejsza się z wiekiem, w związku z czym typowa postać ZHM opisywana jest głównie u dzieci młodszych. Zniszczenie oraz obrzęk komórek śródbłonka powoduje aktywację i agregację płytek krwi, zwężenie światła drobnych naczyń, z następowym mechanicznym niszczeniem erytrocytów w ich świetle. Erytrocyty ulegają fragmentacji przeciskając się przez siatkę zakrzepu. Shigatoksyna (Stx) uwrażliwia także komórki nabłonka cewek nerkowych na toksyczne działanie hemu, wyzwolonego ze zhemolizowanych erytrocytów, usposabiając w ten sposób do rozwoju niewydolności nerek w ZHM (1, 8, 10).
Istnieje także pogląd o bezpośrednim uszkodzeniu komórek krwi poprzez Stx (2, 10).
Istotą atypowego ZHM, w przypadku niedoboru lub zmniejszenia aktywności proteazy vWF (metaloproteinazy ADAMTS 13), spowodowanej defektem genetycznym lub wytwarzaniem autoprzeciwciał, jest tworzenie agregatów płytkowych przez wielkocząsteczkowe multimery vWF, wyzwalane przez uszkodzone komórki śródbłonka. W przypadku prawidłowego poziomu proteazy vWF, multimery te są szybko przez nią degradowane do peptydów, które nie aktywują płytek krwi. Ciekawym faktem jest, że w dwóch ostatnich trymestrach ciąży oraz w czasie porodu dochodzi do znacznego zmniejszenia aktywności proteazy AWF (2, 10).
Inną drogą prowadzącą do objawów ZHM jest niedobór czynnika H hamującego alternatywną drogę aktywacji dopełniacza (1, 2, 10).
Szczególną predyspozycję do występowania zmian w krążeniu nerkowym wyjaśnia zwiększona ekspozycja receptora CD36 dla płytkowej trombospondyny (Gp IV) umiejscowionej na śródbłonku naczyń nerki; co sprzyja wiązaniu płytek do powierzchni uszkodzonego śródbłonka. Przeciwciała anty-CD36 reagują krzyżowo z shigatoksyną, która wiąże się ze śródbłonkiem, uwalniając z niego multimery czynnika AWF (11).
Specyficznym rodzajem atypowego ZHM jest wystąpienie objawów ZHM po zakażeniu Streptococcus pneumoniae (zwykle zapaleniu płuc, opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniu otrzewnej). Przyczyną zespołu jest działanie neuraminidazy wytwarzanej przez bakterie, która usuwając z powierzchni krwinek kwas neuraminowy odkrywa tzw. kryptoantygeny Thomsen – Fridenreich´a (T-F) na działanie naturalnych przeciwciał IgM anty T-F, co prowadzi do aglutynacji z uszkodzeniem błon komórkowych i wystąpieniem mikroangiopatii zakrzepowej (1, 2, 10).
Objawy kliniczne: w przypadku typowego ZHM w początkowym okresie na czoło wysuwają się objawy żołądkowo-jelitowe: biegunka wodnista lub śluzowo-krwotoczna z bolesnością lub tkliwością w obrębie jamy brzusznej z nudnościami, wymiotami u 80% pacjentów oraz objawami otrzewnowymi. Około 30 do 60% chorych ma wymioty, 30% gorączkę (4, 6). W przypadkach ciężkiego przebiegu krwotocznej biegunki dochodzić może do powstania megacolon toxicum, objawów niedrożności mechanicznej lub perforacji jelita z koniecznością wykonania resekcji jelita. Po ekspozycji na E. coli objawy żołądkowo-jelitowe pojawiają się po 1-8 dniach, a biegunka o charakterze krwotocznym w 70% przypadków występuje w pierwszych 2 dniach choroby. Objawy te o 1-15 dni wyprzedzają pojawienie się pierwszych symptomów ZHM (1).
Powikłania ZHM
Do najpoważniejszych powikłań narządowych zalicza się objawy zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Częstość występowania powikłań neurologicznych w przebiegu ZHM szacuje się na ok. 20-50% (1). Do opisywanych objawów zajęcia OUN należą: drgawki, przemijające porażenia połowicze, ślepota korowa, zaburzenia orientacji psychoruchowej, śpiączka, rzadziej zaburzenia pozapiramidowe jak dystonie, choreoatetoza (12, 13). Potwierdzeniem zajęcia OUN są ogniska krwotoczne i/lub niedokrwienne oraz zajęcie zwojów podstawnych mózgu w badaniach obrazowych OUN (14). Wśród przyczyn odpowiedzialnych za objawy neurologiczne wymienia się: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia wodno-elektrolitowe, bezpośrednie toksyczne działanie werotoksyny na komórki OUN oraz występowanie mikroangiopatii w obrębie OUN (1, 12). Do czynników ryzyka w przebiegu ZHM zalicza się: wzrost poziomu LDH w surowicy>1200 IU/l/dobę, kreatyniny> 0,5 mg/dl/dobę. Do chwili obecnej nie są znane metody zapobiegania wystąpienia powikłań neurologicznych w przebiegu ZHM (12, 13).
Do opisywanych powikłań kardiologicznych ZHM należą: uszkodzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatia rozstrzeniowa, wysiękowe zapalenie osierdzia z tamponadą serca. Powikłania sercowo-naczyniowe u pacjentów z ZHM mogą być także wtórne do obecnych czynników, takich jak: przewodnienie, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia jonowe, oraz mogą stanowić jedno z ognisk aktywności procesu pierwotnego ZHM w mięśniu sercowym. Częstość występowania tych powikłań ZHM nie jest znana (15, 16, 17).
Zajęcie przez proces chorobowy trzustki może prowadzić do jej ostrego zapalenia (1% przypadków) i nietolerancji glukozy (~10%) (4).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Marczak E, Żurowska A: Zespół hemolityczno-mocznicowy [W:] Nefrologia dziecięca t. II (red.) Sieniawska M, Wyszyńska T. Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa”, Warszawa 2003; 329-347. 2. Myśliwiec M: Mikroangiopatie zakrzepowe – postępy w patogenezie, diagnostyce i leczeniu. Nefrol Dial Pol 2008; 12: 124-127. 3. Copelovitch L, Kaplan BS: The thrimbotic microangiopathies. Pediatr Nephrol 2008; 23:1761-1767. 4. Elliott JE, Robin-Browne R: Hemolytic uremic syndrome. Curr Probl Pedriatr Adolesc Health Care 2005; 35: 310-330. 5. Safdar N et al.: Risk of Hemolytic – uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 enteritis – meta-analysis. JAMA 2002; 288: 996-1001. 6. Tarr PI, Gordon CA, Handler WL: Shiga – toxin – producing Escherichia coli and hemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005; 365: 1073-1085. 7. Taranta A et al.: Genetic risk factors in typical hemolytic uremic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2009 [Epub ahead of print]. 8. Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB: Treatment and outcome of Shiga-toxin associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008; 23: 1749-1760. 9. Assink K et al.: Mutation analysis and clinical implications of von Willebrand factor-cleaving protease deficiency. Kidney Int 2003; 63: 1995-1999. 10. Myśliwec M: Zespół hemolityczno-mocznicowy i zakrzepowa plamica małopłytkowa [W:] Kłębuszkowe choroby nerek (red. Rutkowski B, Klinger M) wyd. MAKmed, Gdańsk 2003; 415-429. 11. Rock G et al.: Haemolytic uraemic syndrome is an immune – mediated disease: role of anti-CD36 anitbodies. Br J Haematol 2005; 131: 247. 12. Barnett NDP et al.: Hemolytic uremic syndrome with particular involvement of basal ganglia and favorable outcome. Pediatr Neurol 1995; 12: 155-158. 13. Roche- Martinez A et al.: Neurologic presentation in hemolytic uremic syndrome. Rev Neurol 2008; 16-31; 47 (4): 191-196. 14. Steinborn M et al.: CT and MRI in hemolytic – uremic syndrome with central nervous system involvement: distribution of lesions and prognostic value of imaging findings. Pediatr Radiol 2004; 34 (10): 805-810. 15. Thau M et al.: Cardiac ischemia during hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2003; 18: 286-289. 16. Mohammed J et al.: Cardiac tamponade in diarrhoea – positive hemolytic uremic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (2): 679-81. 17. Thomas NJ et al.: Cardiac failure in hemolytic uremic syndrome and rescue with extracorporeal life support: Pediatr Cardiol 2005; 26 (1): 104-106. 18. Tapper D et al.: Lessons learned in the management of hemolytic uremic syndrome. Journal of Pediatric Surgery 1995; 30, 2: 158-163. 19. Michael M et al.: Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review of controlled trials. Am J Kidney Dis 2009; 53(2): 259-72. 20. Fakhouri F, Deroure B, Hummel A: A new treatment for TTP? Nephrol Dial Transplant 2006; 21, 577. 21. Oakes RS et al.: Duration of oliguria and anuria as predictors of chronic renal – related sequelae in post – diarrheal hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008; 23 (8): 1303- 8. 22. Iijima K, Kamioka I, Nozu K: Management of diarrhea – associared hemolytic uremic syndrome in children. Clin Exp Nephrol 2008; 12 (1): 16-19.
