© Borgis - Postępy Fitoterapii 3/2000, s. 2-9
Wojciech Dymowski
Zasady rejestracji nowych leków pochodzenia naturalnego w Polsce*
Rules for marketing authorization of herbal medicinal products in Poland
Instytut Leków w Warszawie
Summary
Lecture presented for members of Polish Academy of Science approximating current Polish regulations concerning quality, toxicological, pharmacological and clinical documentations which must accompany application for authorization to place herbal medicinal products on the market. There were also presented administrative licensing procedures applied for herbal medicinal products. Presented lecture describes also different platforms of activity where problems concerning quality of herbal medicinal products are discussed and harmonized at the european level.
1. Używane określenia
Leki roślinne (środki farmaceutyczne pochodzenia roślinnego) - produkty lecznicze, które zawierają jako główne składniki czynne surowce zielarskie lub przetwory roślinne. Należą do nich leki ziołowe, zawierające tkanki roślinne o różnym stopniu rozdrobnienia i preparaty roślinne, zawierające przetwory roślinne.
Leki zawierające wyizolowane substancje czynne pochodzenia roślinnego nie są traktowane jako leki roślinne.
W Polsce tradycyjnie lekami roślinnymi nazywa się wszystkie środki farmaceutyczne, w skład których wchodzą leki ziołowe lub preparaty roślinne, bez względu na to, czy decydują one o działaniu leczniczym preparatu, czy stanowią składniki pomocnicze.
Z uwagi na to, że wiele stosowanych w Polsce preparatów galenowych zawiera zarówno przetwory roślinne jak też wyizolowane substancje pochodzenia roślinnego, o zakwalifikowaniu preparatu w Biurze Rejestracji decyduje zawartość substancji czynnej lub składnika czynnego (np. w przypadku preparatu, który zawiera zarówno syntetyczną kofeinę, jak też guaranę, o jego zakwalifikowaniu decyduje ilość kofeiny syntetycznej albo pochodzącej z guarany).
Europejskie określenie herbal medicinal products, przyjęte dla produktów leczniczych, zawierających jako składniki czynne wyłącznie leki ziołowe lub przetwory zielarskie pozostawiłoby poza kompetencjami Zespołu do Spraw Leków Roślinnych część prostych leków galenowych, zawierających dodatki wyizolowanych substancji roślinnych. Z tego powodu kwalifikuje się jako leki roślinne np. syropy, które zawierają niewielkie dodatki środków wykrztuśnych lub przeciwkaszlowych.
Dawka terapeutyczna leku ziołowego - taka dawka pojedynczego surowca zielarskiego, przy której występuje działanie lecznicze tego surowca u dorosłego człowieka. Podaje się dawki dzienne lub jednorazowe ziół pojedynczych, a czasami ich popularnych przetworów, np. nalewek. W przypadku kiedy referencyjne Monografie leku roślinnego nie podają dawkowania przetworu, uzyskanego z pojedynczego surowca zielarskiego, należy je odnieść do dawki terapeutycznej leku ziołowego.
Przykład: Curcumae longae rhizoma. Średnia dawka dobowa surowca 1,5-3,0 g dziennie. Dawka Curcumae longae extr. fluidum 3 x dziennie 0,5-1,0 g będzie odpowiednia, ponieważ zgodnie z Farmakopeą Polską extr. fluidum jest przygotowywane w proporcji (1:1). Dawka Curcumae longae tinctura 3 x dziennie 0,5-1,0 będzie zbyt mała, ponieważ zgodnie z FP nalewki przygotowywane są w proporcji (1:5).
Obecnie w Polsce przyjmuje się za referencyjne dawki określone Monografiami leku roślinnego przygotowywanymi przez ESCOP i przez Komisję E (publikowane w Bundesanzeiger) do czasu ich przyjęcia przez CPMP jako referencyjne w Europie. W ciągu ostatnich 3 lat KRŚFiMM przyjęła również kilka uchwał ogólnych dotyczących leków roślinnych, stanowiących aneksy do ww. Monografii (10-14). Wynikają one z różnych poglądów ekspertów Komisji na pewne zagadnienia medyczne zastosowań leczniczych niektórych surowców roślinnych oraz z innej tradycji medycznej społeczeństwa.
Leki ziołowe (zioła, herbal drugs) - wysuszone surowce zielarskie przygotowywane do celów leczniczych, odważone i odpowiednio oznakowane, zawierające wyłącznie tkanki lub struktury roślinne rozdrobnione, ale nie przetworzone. Wyróżniamy pojedyncze leki ziołowe (zioła pojedyncze), mieszanki ziołowe (species) i preparaty ziołowe o różnym stopniu rozdrobnienia, pocięte, sproszkowane, mikronizowane. Leki ziołowe mogą być przygotowywane w postaciach ziół pojedynczych, mieszanek (species) lub torebek do zaparzania (tzw. fixów, ang. tea-bags, infusion bags), służących do przyrządzania naparów, odwarów lub maceracji. Preparaty mogą występować w postaci proszków, przyjmowanych per se, granulatów, kapsułek lub tabletek ziołowych.
Monografia leku roślinnego - pod tym terminem przyjmuje się Monografie ESCOP dla pojedynczych leków ziołowych, zaproponowane do przyjęcia w krajach Wspólnoty Europejskiej, Monografie Komisji E dla pojedynczych leków ziołowych lub stałych zestawień leków ziołowych, a w zakresie farmaceutycznym, Monografie Farmakopei Polskiej dla leków roślinnych, opisywanych przez FPIV i FPV oraz Monografie Farmakopei Europejskiej dla leków roślinnych stosowanych w Europie.
Preparaty roślinne (herbal drug preparations) - to takie produkty, które zawierają jako główny lub jedyny składnik przetwory roślinne.
Przetwory roślinne - przetworzone surowce roślinne używane do receptury lub wytwarzania preparatów roślinnych. Należą tu ekstrakty roślinne (płynne, gęste, suche), frakcje ekstraktów, oleje roślinne, soki wyciśnięte z roślin, olejki lotne itp.
Składniki o znanej aktywności terapeutycznej (constituents with known therapeutic activity) dzieli się w Polsce na:
- składniki czynne (grupy związków chemicznych, odpowiedzialnych za aktywność terapeutyczną preparatu lub leku roślinnego, mających podobne właściwości chemiczne lub fizykochemiczne, np. garbniki - różnorodna grupa związków polifenolowych wykazujących właściwości ściągające i garbowania skór, saponiny - grupa związków terpenoidowych wykazujących zdolność obniżania napięcia powierzchniowego w roztworach wodnych i pienienia, śluzy - polisacharydy wyróżniające się zdolnością tworzenia koloidów, ciągliwością roztworów wodnych i inne),
- składniki kierunkowe mieszanek ziołowych (surowce, zawarte w mieszankach ziołowych odpowiedzialne za jej główny kierunek aktywności farmakologicznej lub właściwości lecznicze,
- substancje czynne (związki chemiczne występujące w roślinach i powszechnie uznane za odpowiedzialne za działania farmakologiczne lub działanie lecznicze).
Leki zawierające wyizolowane związki chemiczne nie są zaliczane do leków roślinnych, są traktowane jak leki syntetyczne.
Przykłady substancji: Menthol Crystals U.S.P., escyna krystaliczna; przykłady związków chemicznych: (+) kamfora, L-mentol, sacharoza, protoescygenina. Leki zawierające wyizolowane z roślin związki chemiczne nie są zaliczane do leków roślinnych.
W praktyce do Działu Leków Pochodzenia Naturalnego Biura Rejestracji Środków Farmaceutycznych i Materiałów Medycznych są kierowane te środki farmaceutyczne, które nie zawierają syntetycznych składników leczniczych (czyli leków z farmakologicznego punktu widzenia), ale zawierają składniki pochodzenia naturalnego, czasem bez względu na to, czy ich zawartość jest istotna farmakologicznie.
Uwaga: termin vegetable drugs, przyjęty w krajach Wspólnoty Europejskiej, obejmuje również rozdrobnione lub sproszkowane surowce roślinne.
2. Podział produktów roślinnych
Istniejące w Polsce ustawodawstwo wyróżnia trzy kategorie środków:
- środki farmaceutyczne, podlegające przepisom Ustawy o środkach farmaceutycznych (1);
- żywność, podlegająca przepisom higienicznym,
- kosmetyki, podlegające również odpowiednim przepisom higienicznym i ocenom dermatologicznym.
Ustawa o środkach farmaceutycznych zwalnia z obowiązku rejestracji:
- leki recepturowe, określone przez MZ leki gotowe, w tym: leki, w których skład wchodzą pojedyncze, nie przetworzone surowce farmaceutyczne oraz leki będące preparatami galenowymi, płynami dyfuzyjnymi, wytwarzanymi w zakładach opieki zdrowotnej lub lekami złożonymi,
- surowce farmaceutyczne,
- leki homeopatyczne,
- inne środki farmaceutyczne i materiały medyczne określone przez Ministra Zdrowia.
Dotychczas w Polsce nie ma ustawodawstwa dotyczącego dopuszczania preparatów stosowanych w medycynie alternatywnej, nie ma też specjalnych przepisów na temat "parafarmaceutyków".
3. Problem "food supplements"
W Polsce, podobnie jak w innych krajach europejskich, problem legislacyjny stanowią preparaty, które zawierają lecznicze surowce roślinne, dopuszczane w niektórych krajach podobnie jak żywność, ale nie licencjonowane jako produkty medyczne ani nie podlegające kontroli i Inspekcji Farmaceutycznej (6).
Do naszego kraju w ostatnim okresie trafia wiele produktów, które w krajach gdzie są wytwarzane mają status dodatków do żywności, ale zawierających surowce zielarskie stosowane w celach profilaktycznych lub leczniczych, czyli według dyrektywy 65/65 EEC (3) są produktami medycznymi. Wskazuje na to skład tych produktów. Niestety zawartość składników czynnych jest tam dość niska, kompozycja zaś świadczy o tym, że ich autorami mogli być dietetycy, nie posiadający wykształcenia medycznego, farmaceutycznego czy farmakologicznego. Wymienione produkty z reguły nie spełniają wymagań właściwego dawkowania, gwarantującego efekt terapeutyczny. Dopuszczenie tych środków do obrotu wymaga decyzji administracyjnej, który z Instytutów powinien zająć się dopuszczeniem preparatu. Klasyfikacją tych środków zajmuje się Zespół do Spraw Kwalifikacji Preparatów w Instytucie Leków. W jego skład wchodzą przedstawiciele Instytutu Żywności i Żywienia, Państwowego Zakładu Higieny i Instytutu Leków w Warszawie.
W przypadku środków typu "food supplement" nie mamy także dowodów czy długotrwałe ich przyjmowanie jest w pełni bezpieczne. W przypadku niektórych środków, docierających z Ameryki Południowej brak jest danych na temat bezpieczeństwa stosowania, dlatego ich stosowanie bez ograniczeń może stwarzać ryzyko narażenia na działania niepożądane (części roślin: Tabebuia impetiginosa Martius et DC, Uncaria tomentosa Willd. D.C.). Część produktów, które w Ameryce Północnej są powszechnie dopuszczane do obrotu, niesie ze sobą również ryzyko nadużycia (Ehedra spp.), nielicencjonowane produkty zawierające synefrynę pochodzenia naturalnego). Dotychczas te produkty nie są dopuszczane w Polsce. W krajach europejskich dodatki żywnościowe zawierające składniki roślinne obarczone ryzykiem nie zawsze są oceniane przez kompetentne władze medyczne, dlatego mogą one przeniknąć do obrotu pomimo informacji w Unii Europejskiej o stwarzanym przez nie zagrożeniu (7).
Ostatnio w Komisji Rejestracji powstał Zespół do Spraw Środków Uzupełniających Terapię, który zajmuje się środkami, które charakteryzują się znacznym bezpieczeństwem przy długotrwałym stosowaniu i zawierają środki, w których skład wchodzą produkty o możliwym działaniu leczniczym. Do tej grupy zaliczono między innymi preparaty zawierające ubichinon, przetwory z cebuli i czosnku, preparaty Panax ginseng radix.
4. Uwagi na temat przepisów
W zakresie przepisów międzynarodowych przyjmujemy w naszym kraju europejską definicję produktu medycznego (wg Council Directive 65/65 EEC): jako produkty medyczne traktujemy wszystkie środki, które służą do leczenia, profilaktyki i diagnostyki (3). Polska Ustawa o środkach farmaceutycznych (1) wyróżnia: leki, surowce farmaceutyczne i środki antykoncepcyjne.
Lekami wg Ustawy są: surowce farmaceutyczne oraz ich mieszaniny, które w drodze procesu technologicznego zostały przygotowane w postaci nadającej się do stosowania w leczeniu, zapobieganiu, diagnostyce chorób ludzi i zwierząt, a także w celu poprawy użytkowych cech zwierząt, z wyjątkiem preparatów stosowanych poza organizmem żywym.
Lekami gotowymi wg Ustawy są:
leki wytwarzane przez uprawnionych wytwórców.Surowcami farmaceutycznymisą substancje oraz ich mieszaniny i przetwory przeznaczone do produkcji i sporządzania leków.5. Wymagania dotyczące dokumentacji rejestracyjnej
Ustawa z 10 października 1991 r. o środkach farmaceutycznych, materiałach medycznych, aptekach, hurtowniach i Inspekcji Farmaceutycznej (1), nie wyróżnia środków farmaceutycznych pochodzenia naturalnego jako odrębnej grupy. Środki farmaceutyczne pochodzenia roślinnego muszą zatem tak jak inne podlegać wymaganiom określonym w rejestrze. Wymagania ogólne, określone w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej z dnia 15 grudnia 1993 r., w sprawie rejestru środków farmaceutycznych i materiałów medycznych (2), są takie same jak dla innych środków farmaceutycznych. Wg § 8.9 wniosek powinien zawierać dane i dokumenty w zakresie wskazującym na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.
Jak wynika z obowiązującej w Polsce Ustawy wnioskodawca ubiegający się o rejestrację w Polsce środka farmaceutycznego powinien przedstawić dane i dokumenty wykazujące jego odpowiednią jakość, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Na mocy obowiązujących rozporządzeń za jakość środków farmaceutycznych odpowiada Instytut Leków w Warszawie. Wymagania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania środków farmaceutycznych są określane przez Komisję Rejestracji w oparciu o odpowiednie przepisy międzynarodowe. Wykaz dokumentacji niezbędnej do zarejestrowania nowego środka farmaceutycznego zawiera Załącznik nr 1 Rozporządzenia w sprawie rejestru środków farmaceutycznych i materiałów medycznych z dnia 15 grudnia 1994 r. (2).
5.1. Wymagania administracyjne
W zakresie administracyjnym wymagane są podstawowe dokumenty istotne dla prowadzenia rejestracji (upoważnienie od firmy do prowadzenia spraw związanych z rejestracją, oświadczenie firmy, że zaproponowana nazwa handlowa preparatu nie jest zastrzeżona na rzecz innej, oświadczenie o zgodzie na dostarczenie próbek do badań analitycznych, oświadczenie na temat proponowanej ceny zbytu produktu). Najważniejszymi dokumentami są: poświadczona kopia świadectwa dopuszczenia do obrotu w kraju producenta, świadectwo na temat dobrych praktyk wytwarzania produktu (GMP), kopie świadectw dopuszczenia do obrotu w innych krajach.
Do wniosku należy dołączyć kopie tekstów oznakowania, najlepiej w szacie graficznej przewidywanej na opakowane bezpośrednie i opakowanie zewnętrzne oraz kopie ulotki informacyjnej dla pacjenta (4). Ważnym dokumentem, który jest zatwierdzany przez Komisję Rejestracji ŚFiMM jest Charakterystyka Środka Farmaceutycznego (Summary of Products Characteristics). Wszystkie informacje podane we wniosku o wpis do rejestru i informacje podane w dokumentacji farmakologiczno-toksykologicznej, dokumentacji klinicznej i Charakterystyce Środka Farmaceutycznego powinny sobie odpowiadać.
5.2. Wymagania dotyczące jakości
Dokumentacja chemiczno-farmaceutyczna
Wszystkie leki roślinne w Polsce, dopuszczane przez MZ* są licencjonowane i ich dokumentacja (Normy, Specyfikacje jakościowe produktu końcowego) podlegają ocenie przez odpowiednie Zakłady Instytutu Leków w Warszawie. W przypadku leków roślinnych zazwyczaj Zakładem wiodącym w Instytucje Leków jest Zakład Leków Pochodzenia Naturalnego. Pozwala to utrzymać wysokie standardy analityczne dla wszystkich leków roślinnych dopuszczanych do obrotu w Polsce. Obecnie od wszystkich preparatów roślinnych, zgłaszanych do rejestracji, wymagana jest standaryzacja lub normalizacja na zawartość składnika czynnego lub markera. W niewielu przypadkach ZLPN zgadza się na odstępstwo od tej zasady, ale wyłącznie gdy użycie innych metod analitycznych pozwala na zagwarantowanie odpowiedniej jakości leku i zawartości składnika czynnego. W krajach EC dopiero w sierpniu ubiegłego roku, w propozycjach WORKING GROUP ON HERBAL MEDICINAL PRODUCTS EMEA (5) pojawiła się propozycja wprowadzenia takiej zasady. Podobnie wysokie wymagania stawiane są zawartości metali w lekach roślinnych.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Ustawa z 10 października 1991 r. o środkach farmaceutycznych, aptekach, hurtowniach i Inspekcji Farmaceutycznej. Dz.U. Nr 105, poz. 452, 1991, wraz z uzupełnieniami. 2. Rozporządzenie Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej z 15 grudnia 1993 r., w sprawie rejestru środków farmaceutycznych i materiałów medycznych. Dz.U. Nr 6, poz. 24, 17 stycznia 1994 r. 3. Council Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approximation of provisons laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products. EudraLex. Vol. 1 Pharmaceutical Legislation. Medicinal products for human use. The rules governing medicinal products in the European Union. 1998, Chapter I. Definitions and scope. Art. 1, 2, str. 3. 4. Rejestracja Środków Farmaceutycznych i Materiałów Medycznych w Polsce. Warszawa, marzec 1997. 5. Emea working party on herbal medicinal products. Compilation of documents prepared in 1997-1998-1999, emea/hmpwp/1/100. 6. Supplement Health and Education Act. DSHEA, Public Law 103-417, October 25, 1994. 7. Committee for Proprietary Medicinal Products. Listing of herbs and herbal derivatives withdrown for safety reasons. Herbal drugs with serious risks. Commission of the European Communities, Brussels, 26.10.92, Annex 2. 8. WHO, 3 March 2000. Alert No. 96. Hypericum perforatum (St John´s Wort) - interactions with medicines (EMEA, Canada, Malaysia, Netherlands, Sweden, UK, USA). 9. Council Directive 65/65/EEC, Chapter II, Art. 7.1. 10. Uchwała KRŚFiMM z dnia 8 września 1998 r. dotycząca wskazań do stosowania kwiatostanu głogu i jego przetworów, zmieniająca dotychczas stosowaną Monografię leku roślinnego Crataegus. 11. Uchwała KRŚFiMM z 3 listopada 1998 w sprawie dopuszczenia do obrotu ziela świetlika jako środka uzupełniającego terapię oraz możliwości bezpiecznego stosowania ziela świetlika, zmieniająca dotychczas stosowaną Monografię leku roślinnego Euphrasie herba. 12. Uchwała KRŚFiMM z 8 września 1998 r. w sprawie miodów leczniczych, syropów miodowo-ziołowych oraz środków farmaceutycznych zawierających poniżej 25% miodu oraz ziołomiodów. 13. Uchwała z 3 listopada 1998 r. w sprawie preparatów zawierających wyciągi suche z owoców borówki czernicy, zastępująca dotychczas używaną Monografię leku roślinnego Myrtilli fructus. 14. Uchwała z 12 marca 1998 r. w sprawie preparatów propolisowych.
