W dniach 9-11 grudnia 2002 roku odbyła się w Bazylei 10 Konferencja Europejskiej Federacji Nauk Farmaceutycznych. Tematem konferencji było: „Optymalizacja metod badania leku. Zasady doboru dawki leku”.

Konferencja obradowała w ramach siedmiu sesji:

– Sesja I – Aktualne problemy

– Sesja II – Nowe metody badania leków i ocena zależności dawka-odpowiedź na lek

– Sesja III – Klasyczne oraz nowe metody oceny działania terapeutycznego leków

– Sesja IV – Perspektywiczne metody oceny leków

– Sesja V – Wykorzystanie przedklinicznych danych na temat zależności dawka-odpowiedź na lek dla ustalenia dawek klinicznych

– Sesja VI – Zastosowanie modeli dawka-odpowiedź na lek w klinice

– Sesja VII – Biomarkery a wielkość dawki leku

Poniżej najważniejsze aspekty obrad, które mogą dotyczyć także leku roślinnego.

1. Lewis B. Sheiner z Ośrodka Biofarmaceutycznych Nauk UCSF w San Francisco przedstawił współczesny pogląd na temat minimalnej efektywnej dawki. Uważa on, że selekcja pierwotnego dawkowania jest bieżącym standardem minimalnej dawki efektywnej (MED). Na wybór nie wpływa wyraźna granica między korzyścią i ryzykiem. Teoria decyzji utrzymuje, że decyzja maksymalizuje oczekiwaną przydatność. Przydatność uzyskanego wyniku jest wartością tego wyniku. Oczekiwana przydatność decyzji jest średnią przydatnością wszystkich możliwych wyników. Decyzja w różny sposób oddziaływuje na prawdopodobieństwa (nie na przydatność) możliwych wyników. Przydatność jest zasadniczo subiektywna, podczas gdy prawdopodobieństwa wyników są obiektywne. Dlatego cel empirycznych badań nad odpowiednią dawką powinien dowodzić prawdopodobieństwa rozmieszczenia wyników jako funkcji dawkowania i wymaga obliczenia optymalnych decyzji. Prawdopodobny podział w tej kwestii (zogniskowanie myśli na dwóch podziałach, jednym o skutecznym działaniu z dodatnią użytecznością i drugą o toksycznym działaniu i ujemną użytecznością) jest funkcją nie tylko dawkowania (ilość, uzgodnienie w czasie) ale także uwarunkowań klinicznych np. czynniki działające indywidualnie PK/DP (wiek, płeć, funkcja G, ciężkość choroby itp.). Mie można wymagać jedynie empirycznego określenia dawki.

Określenie wielkości dawki wymaga przedstawienia wyników praktycznego dawkowania we wszystkich klinicznych okolicznościach. Dawkowanie powinno być oparte na jasnych i racjonalnych decyzjach i argumentach teoretycznych. Od producentów leków i dystrybutorów regulujących obrotem leków należy oczekiwać zdolności określenia konsensusu zasad racjonalnej selekcji dawkowania.

2. Hubert G.M. Leufkens z Utrechtu, członek komisji farmakoepidemiologii, przedstawił pracę pt. „Nasilenie działań niepożądanych w zależności od dawki”.

Działania niepożądane leków (ADRs) są działaniami ubocznymi leczenia farmakologicznego. Są one przyczyną znaczącej zachorowalności i śmiertelności. Oprócz kosztów „czysto” ludzkich, ADRs są znaczącym ekonomicznym obciążeniem społeczeństwa oraz służby zdrowia. Szacując i oceniając ilościowo zależne od dawki oraz niezależne od niej powikłania, jest bardzo ważnym rozróżnieniem pomiędzy typem A (działanie leków), typem B (reakcja pacjenta) oraz typem C (statystyka) działań niepożądanych. Typ A reakcji, wynika z definicji działania niepożądanego zależnego od dawki. Nieprawidłowe ustalenie dawki w fazie badań klinicznych, „zły” marketing, nieprawidłowe dawkowanie przez lekarzy, interakcje leków, genotyp wpływający na farmakokinetykę, odstępstwa od prawidłowego dawkowania, mogą być przyczyną zwiększonego ryzyka ADRs.

Prof. Carl C. Peck z Centrum Naukowego Rozwoju Leku w Waszyngtonie przedstawił dane nt. „Incorporation of exposure – response information into drug development” „Wcielenia informacji działania na powstanie leku”.

Dane dotyczące odpowiedzi na działanie leków (w badaniach klinicznych lub biomarkerach) odgrywają obecnie istotną rolę w rozwoju leków, jak również mają duży wpływ na dalsze badania.

Dane dotyczące odpowiedzi na działanie leków uzyskane w badaniach przedklinicznych na zwierzętach mogą stanowić podstawę dla ustalenia bezpiecznego dawkowania leków podczas pierwszych badań na ludziach.

W I fazie badań klinicznych dane dotyczące ekspozycji na leki mogą być wykorzystane do wyznaczania najlepiej tolerowanych stężeń leków. Jednakże, nieczęsto podejmowane badania dotyczące odpowiedzi zależnej od stężenia leku podczas I-szej fazy jego badania, mogą być bardziej dokładnie analizowane za pomocą znanych metod farmakometrycznych, celem ustalenia modelu populacji, na której można określić dawkowanie leku i jego stężenie terapeutyczne. Taki model zapewnia solidną podstawę bezpiecznego planowania skutecznej II fazy badań dotyczących odpowiedzi na lek. Dane II fazy badania, szczególnie dotyczące oceny farmakokinetycznej i analizy farmakometrycznej mogą dostarczyć modelu populacyjnego służącego za podstawę III fazy badań klinicznych. W niektórych przypadkach połączenie danych dotyczących określenia leków uzyskanych podczas II i III fazy badań może służyć za podstawę określenia ostatecznej efektywności działania leku.

Prof. Mats O. Karlsson z Wydziału Farmacji z Uniwersytetu Uppsali przedstawił referat pt.: „Optymalizacja strategii dawkowania dla określonych celów terapeutycznych”.

Prawidłowe ustalenie dawki leku, a ściślej strategii dawkowania, wymaga określenia celu, przeciw któremu można porównać konkurencyjne strategie. Taki cel powinien opierać się na wymiernej zależności pomiędzy korzystnymi i ubocznymi efektami działania leku. W najprostszym przypadku, kiedy rozpatrujemy wielkość pojedynczej dawki dla całej populacji („jedna dawka jest zawsze odpowiednia dla wszystkich”), konkurencyjne wartości dawki mogą być stosunkowo łatwo ocenione poprzez symulację. Jednakże, częściej zdarza się, że pacjenci otrzymują różne dawki na początku leczenia (indywidualizacja a priori), ustalone na przykład na podstawie charakterystyki choroby, czy też ich spodziewanej zdolności do eliminacji leku lub po obserwacji odpowiedzi na początkową dawkę standardową (indywidualizacja a posteriori lub poprzez sprzężenie zwrotne). W takich przypadkach wiele czynników (na przykład niska, wysoka dawka i wartość odcinająca zmiennej indywidualizacji) musi być optymalizowanych równocześnie, co czyni symulację niepraktyczną.

Prof. Harry Lemmens ze Stanfordu (USA) przedstawił pracę pt.: „Wzbogacenie strategii celem optymalizacji dawki – odpowiedź dla skuteczności”.

Wybór grupy kontrolnej jest bardzo ważną decyzją w planowaniu badań klinicznych. Wybór ten ma wpływ na wnioski jakie mogą być wyciągnięte z badań, stopień ich wiarygodności, rodzaj rekrutowanych pacjentów, rodzaj rekrutacji, końcowe wyniki analiz. Grupa kontrolna pozwala na wyodrębnienie wyników, będących rezultatem badań nad danym lekiem, od innych czynników, np.: postępu choroby, przyjmowania innych leków czy oczekiwań pacjenta lub „badacza”. Wybór grupy kontrolnej może być dokonany na drodze randomizacji (placebo, grupa pacjentów nieleczonych, grupa zależna od dawki, aktywna/pozytywna) lub przez wybór populacji kontrolnej z populacji badanej, np.: ocena retrospektywna.

Aby lepiej zrozumieć zachowanie „ulepszonego” planowania wzięto za wzór komputerową symulację badań klinicznych nad lekami stosowanymi w bólu przewlekłym. Symulacje były przeprowadzane na wzór badań nad anestetykami z randomizowaną, podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo.

Ta symulacja ujawniła bardzo ważny czynnik. Wynik badań okazał się zależny od korelacji pomiędzy leczeniem i odpowiedzią na placebo.

Korelacja pomiędzy efektem placebo i efektem leczenia rzędu od 0,75 do 0,25 powoduje różnicę w prawdopodobieństwie sukcesu badań od 50-95%.

Lawrence J. Lesko – dyrektor Food and Drug Administration – przedstawił wyniki pracy pt.: „Przykłady zastosowania zależności między dawką a odpowiedzią na lek w określaniu bezpieczeństwa i skuteczności farmaceutyków”.

Zależność między dawką podaną a odpowiedzią na lek (Exposure/Response – E/R) jest istotnym aspektem przed wdrożeniem leku do dystrybucji. Często od tego zależy podjęcie decyzji o dopuszczeniu leku do produkcji i obrotu przez FDA.

Wielkość współczynnika E/R określa przeciętne ryzyko wystąpienia korzystnych i niekorzystnych następstw stosowania leku.

Analiza danych wielkości E/R dostarcza danych na temat skutecznego i bezpiecznego ustalenia dawek leczniczych i maksymalnych dla przeciętnej populacji pacjentów. Stwarza także możliwości ich zwiększenia lub zmniejszenia w niektórych grupach leczonych osób. Informacje o właściwościach leku, zwłaszcza dane o współczynniku E/R, są podstawą do określania korzyści i ryzyka ze stosowania danego leku. Wymogi te dotychczas nie zawsze były przez przemysł farmaceutyczny respektowane i FDA kładzie duży nacisk na ich przestrzeganie, co ma ważne znaczenie dla bezpieczeństwa i skuteczności farmaceutyków. Jednakże regularne wykrywanie i nagłaśnianie tych przypadków wybitnie przyczyniło się do dostosowania dawek leku do wieku chorych, współistniejących schorzeń, a także interakcji zachodzących między różnymi farmaceutykami. Fakt ten ilustruje możliwość współdziałania przemysłu farmaceutycznego, agend rządowych w polepszeniu jakości produktów na przykładzie wykorzystania współczynnika E/R dla leków.

Prof. Gunnar Alvan – dyrektor Szwedzkiej Agencji Medycznej – wygłosił pracę pt.: „The European Perspective”.