© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 1/2006, s. 11-16
*Romuald Lango1, Piotr Siondalski2, Paweł Mroziński1, Maria Dudziak3, Wiesława Łysiak-Szydłowska4, Jan Rogowski2, Ryszard Smoleński5, Maria Wujtewicz1
Wpływ propionylo-L-karnityny na funkcję układu krążenia i metabolizm serca w okresie okołooperacyjnym u chorych z cukrzycą poddanych operacji pomostowania naczyń wieńcowych w krążeniu pozaustrojowym*
Effects of propionyl-L-carnitine on hemodynamics and myocardial metabolism in diabetic patients scheduled for coronary artery bypass grafting
1Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM w Gdańsku
kierownik: prof. dr hab. n. med. M. Wujtewicz
2Klinika Kardiochirurgii AM w Gdańsku
kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Rogowski
3Zakład Diagnostyki Chorób Serca i Naczyń Instytutu Kardiologii AM w Gdańsku
kierownik: dr hab. n. med. M. Dudziak
4Zakład Żywienia Klinicznego AM w Gdańsku
kierownik: prof. dr hab. W. Łysiak-Szydłowska
5Zakład Biochemii AM w Gdańsku
kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Świerczyński
Summary
Background.L-carnitine transports long-chain free fatty acids into the mitochondria. Administration of L-carnitine during ischemia-reperfusion results in an increase in glucose oxidation and a reduction of the elevated intracellular concentration of free fatty acids. Propionyl-L-carnitine is an L-carnitine derivative which enters cardiac myocytes more readily and provides a substrate for the tri-carboxylic acids cycle. The results of experimental and clinical studies indicate that L-carnitine and propionyl-L-carnitine may improve cardiac performance after coronary bypass surgery. The aim of this study was to assess the effect of L-carnitine and propionyl-L-carnitine on myocardial metabolism in the ischaemic/reperfused heart, and on haemodynamic function after cardiopulmonary bypass surgery.
Methods. Seventy diabetic patients with decreased ejection fraction, scheduled for coronary bypass surgery, were randomized to receive either L-carnitine, propionyl-L-carnitine, or placebo in a double-blind manner. The lactate to pyruvate concentration ratio in coronary sinus blood was determined to assess the effect of L-carnitine and propionyl-L-carnitine on myocardial metabolism. Haemodynamic parameters were analyzed in 57 patients – 13 patients in whom postoperative myocardial infarction occurred, or who required intra-aortic balloon counterpulsation were excluded.
Results. The lactate to pyruvate ratio decreased during the early reperfusion phase in patients who received propionyl-L-carnitine, but not those who received L-carnitine or placebo, indicating improved myocardial metabolism. Propionyl-L-carnitine significantly increased cardiac output and oxygen delivery, and reduced pulmonary artery pressure during the early postoperative period.
Conclusion. Propionyl-L-carnitine administration can be regarded as a useful supportive therapy in high-risk diabetic patients after coronary bypass surgery.
Operacyjne leczenie choroby wieńcowej serca u osób ze współistniejącą cukrzycą związane jest z podwyższonym ryzykiem wystąpienia powikłań pooperacyjnych [1]. Zaburzenia metaboliczne w sercu podczas operacji kardiochirurgicznej są współodpowiedzialne za przemijające pogorszenie jego kurczliwości [2]. Wśród substancji korzystnie działających w zaburzeniach metabolizmu energetycznego serca, obok glukozy z insuliną, wymienia się L-karnitynę i jej pochodne, do których należy propionylo-L-karnityna. Zasadniczą funkcją L-karnityny jest udział w transporcie aktywowanych kwasów tłuszczowych przez wewnętrzną błonę mitochondrium [3]. Ponieważ w cukrzycy występuje niedobór L-karnityny, jej podanie wywiera szczególnie korzystny wpływ na funkcję serca podczas reperfuzji [4]. Poprawa funkcji serca pod wpływem karnityny podczas niedokrwienia-reperfuzji polega na zwiększeniu metabolizmu glukozy i mleczanu, na ograniczeniu toksycznego wpływu podwyższonych stężeń długołańcuchowych kwasów tłuszczowych wewnątrz miocytów, a także na ograniczeniu powstawania reaktywnych form tlenu, poprawie mikrokrążenia i stabilizacji błon komórkowych [5, 6]. Propionylo-L-karnityna, która penetruje do miocytów szybciej niż L-karnityna, wywiera podczas reperfuzji dodatkowy korzystny efekt metaboliczny związany z przemianą propionianu do szczawiooctanu, będącego substratem cyklu kwasów trójkarboksylowych [7].
Celem pracy było zbadanie wpływu przedoperacyjnej infuzji L-karnityny i propionylo-L-karnityny na metabolizm serca i parametry funkcji układu krążenia w okresie okołooperacyjnym u chorych z cukrzycą i obniżoną frakcją wyrzutową, poddanych operacji pomostowania naczyń wieńcowych ( coronary artery bypass grafting – CABG) w krążeniu pozaustrojowym (KPU).
Metodyka
Prospektywne, podwójnie ślepe, randomizowane badania objęły chorych z cukrzycą, zakwalifikowanych do operacji CABG z zastosowaniem KPU. Po uzyskaniu akceptacji Terenowej Komisji Etyki Badań Naukowych przy Akademii Medycznej w Gdańsku, do oceny kwalifikowano chorych w wieku poniżej 80 lat, z cukrzycą typu drugiego, leczonych insuliną lub doustnymi środkami przeciwcukrzycowymi, ze stabilną lub niestabilną dławicą piersiową i z frakcją wyrzutową lewej komory w zakresie 25-50%. Zawał mięśnia sercowego w okresie 2 miesięcy poprzedzających operację, konieczność wykonania zabiegu w trybie pilnym oraz współistnienie przewlekłej niewydolności nerek stanowiły kryteria wykluczające. Po wyrażeniu świadomej zgody, chorych przydzielano w sposób losowy do jednej z trzech grup. Chorzy z grupy A otrzymywali przed zabiegiem roztwór 2 g L-karnityny (L-karnityna, Polfa Kutno, Polska) w 500 ml 0,9% roztworu soli kuchennej, z grupy B – 2,4 g propionylo-L-karnityny (Dromos, Sigma-Tau, Włochy) w 500 ml 5% roztworu glukozy wraz z 10 j. insuliny (Actrapid, Novo Nordisk, Dania) i 1 g KCl, a chorzy z grupy C – 10 ml 0,9% soli kuchennej jako placebo w 500 ml 5% roztworu glukozy wraz z 10 j. insuliny i 1 g KCl. W ciągu 12 h poprzedzających zabieg wszyscy otrzymywali dożylnie 5 ml kg-1 odpowiedniego roztworu.
U chorych z frakcją wyrzutową> 35% do indukcji znieczulenia stosowano propofol (Diprivan, Astra-Zeneca, GB) w dawce 1,0-1,5 mg kg-1, a u chorych z frakcją wyrzutową Ł 35% etomidat (Hypnomidate, Janssen Pharmaceutica, Belgia) w dawce 0,3 mg kg-1. Wszyscy chorzy podczas indukcji znieczulenia otrzymywali także 2 mg kg-1 fentanylu (Fentanyl, Polfa W-wa, Polska). W celu zwiotczenia mięśni stosowano 0,08 mg kg-1 pankuronium (Pavulon, Organon Teknika, Holandia). Do znieczulenia podtrzymującego u chorych z frakcją wyrzutową> 35% stosowano propofol w dawce 1-4 mg kg-1 h-1, a u chorych z frakcją wyrzutową Ł 35% znieczulenie podtrzymywano midazolamem (Dormicum, Roche, Szwajcaria) w dawce 0,1-0,4 mg kg-1 h-1. Łączna dawka fentanylu mieściła się w granicach 25-40 mg kg-1. Wszyscy chorzy otrzymywali po indukcji znieczulenia 1 mg kg-1 deksametazonu (Dexaven, Jelfa, Polska) a podczas operacji i przez pierwsze doby po zabiegu u wszystkich stosowano też dożylny wlew 40% roztwór glukozy i insuliny. Początkowa szybkość wlewu, która wynosiła: glukoza – 15 ml h-1, insulina – 4 j. h-1, była następnie regulowana celem utrzymywania stężenia glukozy we krwi w zakresie 4,4-8,3 mmol l-1. Stężenie glukozy oznaczano co 2 h podczas operacji i co 6 h po jej zakończeniu.
Operacje przeprowadzano w hipotermii 32-34°C. Niepulsacyjny przepływ w aparacie do KPU wynosił podczas normotermii 2,4 l m-2 min-1. W celu ochrony mięśnia sercowego przed niedokrwieniem stosowano 500 ml antegrade i 500 ml retrograde zimnej krystaloidowej kardioplegii potasowej ( St. Thomas II), którą uzupełniano co 30 min.
Bezpośrednio przed założeniem zacisku poprzecznego na aortę i po upływie 10 min po jego usunięciu pobierano próbki krwi z zatoki wieńcowej do enzymatycznego oznaczenia stężenia mleczanu i pirogronianu [8]. Pomiar rzutu serca metodą termodilucji, przy użyciu cewnika Swann-Ganza, wykonywano w pięciu punktach czasowych: przed KPU, a także 45 min oraz 6, 12 i 18 h po KPU. W każdym punkcie czasowym analizie poddano średnie wartości z pięciu pomiarów, po uprzednim odrzuceniu wartości odbiegających od średniej o ponad 10%. Wyliczenia parametrów hemodynamicznych: wskaźnika sercowego, wskaźnika objętości wyrzutowej, wskaźnika pracy wyrzutowej lewej komory, wskaźnika oporu naczyniowego systemowego, wskaźnika oporu naczyniowego płucnego, a także minutowego transportu tlenu przeprowadzono posługując się standardowymi wzorami [9].
Po zakończeniu KPU, jeśli średnie ciśnienie tętnicze utrzymywało się poniżej 65 mm Hg, pomimo wartości ośrodkowego ciśnienia żylnego wyższej niż 10 mm Hg, w pierwszej kolejności stosowano dopaminę (Dopaminum hydrochloricum, Polfa W-wa, Polska). Przez pierwszą dobę po operacji chorzy otrzymywali dożylnie nitroglicerynę (Perlinganit, Shwarz-Pharma, Niemcy) w dawkach od 0,5 do 2 mg h-1. Badanie EKG wykonywano bezpośrednio po operacji oraz, jednocześnie z oznaczeniem kinazy kreatynowej serca, po kolejnych 18 h. Z analizy parametrów hemodynamicznych wyłączono chorych, u których rozpoznano okołooperacyjny zawał serca według kryteriów American College of Cardiology [10], a także tych, u których zastosowano mechaniczne wspomaganie krążenia przy użyciu kontrpulsacji wewnątrzaortalnej.
Parametry jakościowe porównano testem Pearsona c2. Parametry oceniane na podstawie pojedynczych pomiarów porównano pomiędzy grupami za pomocą jednoczynnikowej, a parametry oceniane na podstawie wielokrotnych pomiarów – dwuczynnikowej analizy wariancji ( ANOVA, czynniki: grupa i czas). Wartości liczbowe przedstawiono jako średnie arytmetyczne i standardowy błąd średniej (SEM). Przy wartości p <0,05 różnice interpretowano jako znamienne. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu Statistica 6.0 (Stat Soft. Inc.).
Wyniki
Spośród 70 chorych, u których podjęto badania, dwoje z grupy B wyłączono z analizy, ponieważ nie otrzymali całej wyliczonej dla nich objętości roztworu propionylo-L-karnityny. Nie obserwowano znamiennych statystycznie różnic pomiędzy grupami w zakresie liczby badanych, ich danych demograficznych i parametrów określających stan chorych przed operacją, zabieg operacyjny i znieczulenie (tab. I).
Tab. I. Parametry demograficzne i wybrane wskaźniki charakteryzujące stan chorych przed zabiegiem oraz operację i znieczulenie
| Badany parametr | Grupa |
| A (n=23) | B (n=21) | C (n=24) | p |
Płeć (M/K)
Wiek (lata)
Frakcja wyrzutowa lewej komory (%)
Liczba chorych leczonych insuliną
Nadciśnienie tętnicze
Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie
Dusznica stabilna/niestabilna
Czas krążenia pozaustrojowego (min)
Czas zaciśnięcia aorty (min)
Liczba zespoleń dystalnych
Liczba zespoleń t. piersiową wewnętrzną
Anestetyk dożylny (Midazolam/Propofol) | 15/8
61,3?1,6
39,6?1,3
8
16
18
14/9
83,9?2,9
42,1?2,0
3,1?0,2
17
9/14 | 16/5
62,7?1,8
38,8?1,3
12
14
21
13/8
92,6?4,6
48,0?3,1
3,5?0,2
16
8/13 | 13/11
64,3?1,2
41,8?1,2
10
16
19
14/10
90,0?5,0
6,2?2,8
3,0?0,2
19
9/15 | 0,30
0,35
0,32
0,31
0,97
0,07
0,97
0,52
0,49
0,61
0,61
0,97 |
Pomiary stężenia mleczanu i pirogronianu przeprowadzono u 65 chorych: 23 z grupy A, 19 z grupy B i u 23 z grupy C. Stosunek stężenia mleczanu do stężenia pirogronianu we krwi zatoki wieńcowej nie różnił się istotnie pomiędzy grupami. Zaobserwowano natomiast znamienną różnicę dla obu analizowanych czynników – grupy i czasu łącznie (p<0,05). W grupach A i C średni stosunek stężeń mleczanu do pirogronianu w zatoce wieńcowej po 10 min reperfuzji wykazywał wartość wyższą niż przed niedokrwieniem, podczas gdy w grupie B efektu tego nie obserwowano (ryc. 1).
Ryc. 1. Stosunek stężenia mleczanu do stężenia pirogronianu w zatoce wieńcowej przed niedokrwieniem i po 10 min reperfuzji (x±SEM).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Cohen Y, Raz I, Merin G, Mozes B:Comparison of factors associated with 30-day mortality after coronary artery bypass grafting in patients with versus without diabetes mellitus. Am J Cardiol 1998; 81: 7-11.
2. Lango R:Regulacja metabolizmu w sercu: możliwości i zastosowania w kardiochirurgii. Kardiol Pol 2003; 50 (Suppl. II): 95-106.
3. Bremer J:Carnitine – metabolism and functions. Physiol Rev 1983; 63: 1420-80.
4. Rodrigues B, Xiang H, McNeill JH:Effect of L-carnitine treatment on lipid metabolism and cardiac performance in chronically diabetic rats. Diabetes 1988; 37: 1358-64.
5. Liedtke AJ, Vary TC, Nellis SH, Fultz CW:Properties of carnitine incorporation in working swine hearts. Effects of coronary flow, ischemia, and excess fatty acids. Circ Res 1982; 50: 767-74.
6. Fritz IB, Arrigoni-Martelli E: Sites of action of carnitine and its derivatives on the cardiovascular system: interactions with membranes. Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 355-60.
7. Tassani V, Cattapan F, Magnanimi L, Peschechera A:Anaplerotic effect of propionyl carnitine in rat heart mitochondria. biochem. Biophys Res Commun 1994; 199: 949-53.
8. Bucher T:Methoden der enzymatishen Analyse Verlag Chemie. Bergmeyer, HU, 1962.
9. Grossman W: Cardiac catheterization and angiography. Lea&Febiger, Philadelphia; 1986.
10. A Report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Data Standards (Acute Coronary Syndromes Writing Committee): American College of Cardiology Key Data Elements and Definitions for Measuring the Clinical Management and Outcomes of Patients With Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 2114-30.
11. Pastoris O, Dossena M, Foppa P, Catapano M, Arbustini E, Bellini O, Dal Bello B, Minzioni G, Ceriana P, Barzaghi N:Effect of L-carnitine on myocardial metabolism: results of a balanced, placebo-controlled, double-blind study in patients undergoing open heart surgery. Pharmacol Res 1998; 37: 115-22.
12. Muraki K Imaizumi Y:A novel action of palmitoyl-l-carnitine in human vascular endothelial cells. J Pharmacol Sci 2003; 92: 252-8.
13. Mishima M, Kodama K, Nanto S, Hirayama A, Asada S:Serial transcardiac lactate metabolism in post-reperfused stunned myocardium in evolving myocardial infarction. Jpn Circ J 1991; 55: 930-5.
