© Borgis - Postępy Fitoterapii 3-4/2005, s. 91-97
Olaf Kalisz1, Tadeusz Wolski2, 3, Marek Gerkowicz1
Terapia zaburzeń krążenia obwodowego i mózgowego przy użyciu preparatów z miłorzębu dwuklapowego ( Ginkgo biloba)
Peripheral and cerebral circulatory disturbances therapy and administration of ginkgo biloba preparations
1II Klinika Okulistyki Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Marek Gerkowicz
2Katedra i Zakład Farmakognozji z Pracownią Roślin Leczniczych Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry i Zakładu: prof. dr hab. n. farm. Kazimierz Głowniak
3Katedra Warzywnictwa i Roślin Leczniczych Akademii Rolniczej w Lublinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. Jan Dyduch
Summary
Ginkgo biloba - a plant used for many years in traditional Chinese medicine, due to its properties, has attracted the attention and interest of physicians of various specialties. The results of clinical trials carried out recently seem to justify considerable interest in this raw material and confirm the purposefulness of using Ginkgo biloba extract in the treatment of such pathologies as: disturbances of peripheral and cerebral circulation, Alzheimer´s diseasse, vascular dementia, peripheral claudication and tinnitus of vascular origin. There are reports accounting for favourable therapeutic effect of Ginkgo biloba extract in patients with glaucoma. The most important properties of the extract containing, among others, flavonoids and terpenoids include: neuroprotective and antioxidant action, membrane stabilization, inhibition of platelet-activating factor as well as apoptosis inhibition. Ginkgo biloba extract also causes endothelium relaxation mediated by inhibition of 3´,5´-cyclic GMP and protects nervous cells counteracting nitric oxide toxic damage.
Charakterystyka rośliny
Miłorząb japoński – ( Ginkgo biloba, miłorząb dwuklapowy) jest przedstawicielem klasy Ginkgopsida z podgromady Gymnospermae. Jest on jednym z najstarszych gatunków drzew ciągle obecnych w przyrodzie. Roślina ta pochodzi z Chin, a do Europy i Ameryki Północnej trafiła w 18 wieku. Pierwsze okazy miłorzębu zostały sprowadzone do Europy z Japonii w roku 1727 i posadzone w ogrodzie botanicznym w Utrechcie. Drzewa mogą osiągać do 40 m wysokości i charakteryzują się długowiecznością – dożywają nawet 1500 lat.
Korona młodych okazów jest wąskocylindryczna, u starszych wąskostożkowa. Pień prosty, „strzałowaty”, u starszych egzemplarzy korowina głęboko spękana. Średnica starych drzew może dochodzić do 5 m. Gałęzie osadzone na pniu prostopadle. Gałązki zróżnicowane na żółtawopopielate długopędy i gęsto ustawione na nich krótkopędy, o charakterystycznych wałeczkach, będących pozostałościami po opadłych łuskach i liściach (do ok. 4 cm długości). Długopędy roczne często grubsze na końcu niż u nasady.
Liście ustawione skrętolegle na długopędach, na krótkopędach gęsto skupione po 3-5. Kształt szerokowachlarzowaty, blaszka skórzasta, twarda, o unerwieniu równoległym, rozgałęziającym się dychotomicznie; jesienią przebarwiają się na kolor jaskrawożółty.
Roślina jednopienna, choć kwiaty rozmieszczone są dwupiennie. Męskie – zebrane w zwisające kotki, zaś żeńskie na długich szypułach o dwóch zalążkach.
Zazwyczaj rozwija się tylko jeden zalążek kwiatu żeńskiego. Owoc jest barwy żółtej, na długiej szypule, otoczony mięsistą osnówką. Przypomina śliwkę o średnicy około 2,5-3 cm. Miłorząb jest bardzo odporny na mróz. Jest rośliną światłolubną.
Substancje biologicznie aktywne
Wyciąg z Ginkgo biloba zawiera ponad 60 bioaktywnych składników (1). Najistotniejsze są jednak dwie główne grupy składników – flawonoidy i terpenoidy. Większość wyciągów z Ginkgo biloba zawiera około 24% flawonoidów i około 6% terpenoidów. Frakcja flawonoidów składa się z glikozydów kwercetyny, kemferolu i izorametyny (2, 3, 4). W skład flawonoidów wchodzą także biflawony. Frakcja terpenoidowa składa się z ginkgolidów A, B, C, J i M (około 2,8-3,4%), oraz z bilobalidu (2,6-3,2%). Wyciąg z Ginkgo biloba zawiera także kwas ginkgolowy, będący alergenem i wywołujący również działanie neurotoksyczne (5-9). Standardowy wyciąg z Ginkgo biloba nie może zawierać więcej niż 0,0005% kwasu ginkgolowego (10). Wyciąg zawiera także kwasy organiczne, np. kwas kynurenowy, kwas 6-hydroksykynurenowy, kwas wanilinowy oraz kwas glukuronowy. Zawiera on także proantocyjanidyny, garbniki, sitosterole, karotenoidy, polisacharydy, glukozę i inne składniki (2).
Działanie lecznicze
Mechanizm działania Ginkgo biloba (Gb) wynika z jego funkcji neuroprotekcyjnych, antyoksydacyjnych, stabilizatora błony komórkowej i inhibitora czynnika płytkowego (11-14). Wyciąg z Ginkgo biloba chroni przed uszkodzeniami związanymi z działaniem wolnych rodników (15, 16). Za antyoksydacyjny efekt działania i wymiatanie wolnych rodników odpowiedzialne są flawonoidy. Potencjał oksydacyjny Ginkgo biloba jest porównywalny z kwasem askorbinowym, glutationem, a-tokoferolem i octanem retinolu (16-18).
Wyciąg z Ginkgo biloba chroni metabolizm mitochondrialny i wytwarzanie adenozyno-trifosforanu w wielu tkankach, a także zapobiega częściowo zmianom morfologicznym i uszkodzeniom oksydacyjnym związanym z procesem starzenia się mitochondriów (12, 19-22).
Ginkgo biloba hamuje działanie syntazy tlenku azotu (iNOS) (23) oraz czynnika aktywującego płytki (24, 25). Za hamowanie czynnika aktywującego płytki (PAF) odpowiedzialne są ginkgolidy.
Ginkgo biloba wykazuje także działanie ochronne, zapobiegając neurotoksycznemu efektowi działania glutaminianów (26, 27). Ginkgo biloba zapobiega uszkodzeniu związanemu z reperfuzją po niedokrwieniu mózgu (28) oraz serca (29-31), wykazuje neuroprotekcyjne działanie i hamuje apoptozę w hodowlach komórkowych (32-36). W badaniach na gerbilach wykazano, że ekstrakt z miłorzębu – Egb 761 wywiera działanie ochronne na uszkodzenia neuronalne spowodowane niedokrwieniem (37).
Ginkgo biloba poprawia zarówno krążenie obwodowe, jak i krążenie mózgowe (38), zmniejszając lepkość krwi (39) i hamując agregację płytek (40, 41) oraz formowanie skrzepu (42).
Ginkgo biloba charakteryzuje także efekt farmakologiczny, polegający na relaksacji (rozkurczu) endotelium wywoływanym przez hamowanie 3´,5´-cyklicznej GMP (2, 43) oraz stymulacji wychwytu choliny przez hipokampus (44, 45). W badaniu przeprowadzonym na szczurach wykazano, że mechanizm wazodylatacyjny Gb wynika także z hamowania napływu jonów wapnia przez kanały wapniowe oraz z aktywacji uwalniania NO (46).
Miłorząb japoński wykazuje także działanie hamujące monoaminooksydazę A i B. Hamuje on poza tym tworzenie się złogów b-amyloidu (47).
Działanie neuroprotekcyjne
Neuroprotekcyjne działanie Gb zostało wykazane zarówno in vivo jak i in vitro (14). W badaniach in vitro wyciąg EGb 761 wykazywał działanie ochronne na hodowle komórkowe neuronów poddane destrukcyjnemu działaniu hipoksji (48), nadtlenku wodoru (35, 49-54), glutaminianu (55, 56), b-amyloidu (33, 57), tlenku azotu (34) i cyjanków (55). W badaniach in vivo redukcję neuronalnego uszkodzenia przez wyciąg EGb 761 zaobserwowano przy przejściowym zamknięciu tętnicy środkowej mózgu (MCAO) u szczurów (28, 55), hipoksji (58), a także narażeniu na ciepło lub zimno (59, 60).
Wyciąg z Gb redukuje apoptozę (32) indukowaną przez różne czynniki: staurosporynę (32), grupy hydroksylowe (35, 49, 53, 61), przecięcie nerwu węchowego (62) i MCAO u szczurów (28). Działanie zapobiegające apoptozie zostało oznaczone za pomocą fragmentacji DNA (28, 32) oraz za pomocą elektroforezy żelowej (32, 49, 53).
EGb 761 powoduje także zwiększenie przepływu krwi, głównie w naczyniach obwodowych. Potwierdzają to prace na zwierzętach (63, 64). W badaniu na szczurach wykazano, że EGb 761 powodował zmniejszenie hipoperfuzji mózgowej po 10-minutowym, uogólnionym niedokrwieniu. Efekt ten był widoczny po 15 i 45 min niedokrwienia (55). Dodatkowym efektem działania EGb 761 jest wpływ na uwalnianie z przestrzeni wewnątrzkomórkowej katecholamin, co wywołuje pośredni efekt sympatykomimetyczny (65, 66). Zaobserwowano także wzrost poziomu monoamin biogennych w pewnych regionach mózgu u szczurów po podaniu EGb 761 (67).
Istotną właściwością EGb 761 związaną z działaniem antyoksydacyjnym jest zapobieganie utlenianiu lipoprotein frakcji LDL, co poprawia funkcjonowanie śródbłonka i wpływa na spowolnienie miażdżycy (68).
EGb 761 powoduje także zwiększenie poziomu NO poprzez aktywację śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (69). EGb 761 hamuje cykliczną GMP fosfodiesterazę, wydłużając tym samym wazodylatacyjny efekt działania NO (70).
EGb 761 wpływa również na zmniejszenie lepkości krwi, wykazując działanie antagonistyczne do czynnika aktywującego płytki (71). EGb 761 może także wpływać na zmniejszenie agregacji trombocytów poprzez zwiększanie syntezy prostacyklin (72).
Wpływ EGb 761 na uwalnianie noradrenaliny w mózgu nie jest do końca wyjaśniony. Istnieją prace wskazujące na zwiększone wydzielanie noradrenaliny po podaniu EGb 761 (73), a także prace wskazujące na obniżenie poziomu noradrenaliny (74).
W badaniach na myszach wykazano, że EGb 761 wpływa na zahamowanie degeneracji neuronów dopaminergicznych w ciele prążkowanym (75-77). Może to sugerować, że zahamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy i zahamowanie aktywności oksydazy monoaminy może się wiązać z neuroprotekcyjnym mechanizmem działania EGb 761.
EGb 761 wpływa na zmniejszenie związanej z wiekiem redukcji liczby receptorów serotoninowych typu 1A u szczurów (78). W strukturach hipokampa bilobalid zwiększa poziom kwasu g-aminomasłowego (GABA) – badanie przeprowadzone na myszach (79).
Stres oksydacyjny jest ważnym czynnikiem wielu chorób neurodegeneracyjnych oraz udaru, a stosowanie antyoksydantów stanowi ważny element terapii tych chorób (80). Istnieją prace potwierdzające właściwości antyoksydacyjne EGb 761 (81) oraz jego ochronne działanie zapobiegające uszkodzeniom neuronalnym wywołanym stresem oksydacyjnym (35, 49, 50, 52, 53).
Oddziaływanie na poziom tlenku azotu
Tlenek azotu (NO) jest czynnikiem odpowiedzialnym za uszkod?enie wielu tkanek, w tym tkanki mózgowej i oka (82-86). W ośrodkowym układzie nerwowym NO jest odpowiedzialny za rozwój wielu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, czy stwardnienie rozsiane. W modelach zwierzęcych chorób neurodegeneracyjnych NO może wykazywać, w zależności od stężenia, działanie zarówno neurodegeneracyjne, jak i neuroprotekcyjne. Niskie stężenie NO może wywoływać ochronne działanie na tkankę nerwową (87), jednak podwyższone stężenie NO, interakcja z rodnikami tlenowymi, może oddziaływać toksycznie na tkankę nerwową.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Deng Q.: Chinese medicine: the dawn, the founders, and the first pharmacopeia. Drug News Perspect. 1988, 1, 57. 2.De Feudis F.V.: Ginkgo biloba excract (EGb 761): pharmacological activities and clinical applications. Elsevier, Paris 1991, 1. 3.Haag-Berurrier M., et al.: Kaempferol coumaroyl glucorhamnoside from Ginkgo biloba. Phytochemistry 1986, 25, 770. 4.Haag-Berurrier M., et al.: Quercetin coumaroyl glucorhamnoside from Ginkgo biloba. Phytochemistry 1987, 26, 2869. 5.Ahlemeyer B., et al.: Ginkgolic acids induce neuronal death and activate protein phosphatase type 2C. Eur. J. Pharmacol. 2001, 430, 1. 6.Hausen B.M.: The sensitizing capacity of ginkgolic acids in guinea pigs. Am. J. Contact Dermat. 1998, 9: 146. 7.Siegers C.P.: Cytotoxicity of alkylphenols from Ginkgo biloba. Phytomedicine 1999, 6, 281. 8.Koch E., et al.: Evidence for immunotoxic effects of crude Ginkgo biloba L. leaf extracts using the popliteal lymph node assay in the mouse. Int. J. Immunopharmacol. 2000, 22, 229. 9.Westendorf J., Regan J.: Induction of DNA strandbreaks in primary rat hepatocytes by ginkgolic acids. Pharmazie 2000, 55, 864. 10.Ahlemeyer B., Krieglstein J.: Neuroprotective effects of Ginkgo biloba extract CMLS. Cell. Mol. Life Sci. 2003, 60, 1779. 11.Oberpichler H., et al.: PAF antagonist ginkgolide B reduces postischemic neuronal damage in rat brain hippocampus. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990, 10, 133. 12.Sasrte J., et al.: Ginkgo biloba extract (EGb 761) prevents mitochondrial aging by protecting against oxidative stress. Free Radic. Biol. Med. 1998, 24, 298. 13.Van Beek T., et al.: Ginkgo biloba L. Fitoterapia 1998, 69, 195. 14.Ahlemeyer B., Kriegelstein J.: Neuroprotective effects of Ginkgo biloba extract. In: Lawson L.D., Bauer R. Phytomedicines of Europe: chemistry and biological activity. Waschington, D.C. : American Chemical Society, 1998, 210. 15. Marcocci L., et al.: The nitric oxide-scavenging properties of Ginkgo biloba extract EGb 761. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 201, 748. 16. Marcocci L., et al.: Antioxidant action of Ginkgo biloba extract EGb 761. Methods Enzymol. 1994, 234, 462. 17. Kose K., Dogan P.: Lipoperoxidation induced by hydrogen peroxide in human erythrocyte membranes. 1. Protective effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761). J. Int. Res Med. 1995, 23, 1. 18. Seif-El-Nasr M., El-Fattah A.A.: Lipid peroxide, phospholipids, glutathione levels and superoxide dismutase activity in rat brain after ischemia: effect of Ginkgo biloba extract. Pharmacol. Res. 1995, 32, 273. 19. Janssens D., et al.: Protection by bilobalide of the ischemia-induced alterations of the mitochondrial respiratory activity. Fundam. Clin. Pharmacol. 2000, 14, 193. 20.Tendi E.A., et al.: Ginkgo biloba extract EGb 761 and bilobalide increase NADH dehydrogenase mRNA level and mitochondrial respiratory control ratio in PC12 cells. Neurochem. Res. 2002, 27, 319. 21.Du G., et al.: EGb 761 protects liver mitochondria against injury induced by in vitro anoxia/reoxygenation. Free Radic. Biol. Med. 1999, 27, 596. 22.Fitzl G., et al.: The influence of hypoxia on the myocardium of experimentally diabetes rats with and without Ginkgo biloba extract. III. Ultrastructural investigations on mitochondria. Exp. Toxicol. Pathol. 2001, 52, 557. 23.Cheung F., et al.: Inhibitory effect of Ginkgo biloba extract on the expression of inducible nitric oxide synthase in endothelial cells. Biochem. Pharmacol. 1999, 58, 1665. 24. Braquwt P., et al.: BN 52021 and related compounds: a new series of highly specific PAF-acether receptor antagonists isolated from Ginkgo biloba. Blood Vessels 1985, 16, 559. 25. Akisu M., et al.: Platelet-activating factor is an important mediator in hypoxic ischemic brain injury in the newborn rat. Flunarizine and Ginkgo biloba extract reduce PAF concentration in the brain. Biol. Neonate 1998, 74, 439. 26. Zhu L., et al.: Antagonistic effects of extract from leaves of Ginkgo biloba on glutamate neurotoxicity. Zhongguo Yao Li Xue Bao 1997, 18, 344. 27. Kobayashi M.S., et al.: Antioxidants and herbal extracts protect HT-4 neuronal cells against glutamate-induced cytotoxicity. Free Radic. Res. 2000, 32, 115. 28. Zhang W.R., et al.: Protective effect of ginkgo extract on rat brain with transient middle cerebral artery occlusion. Neurol. Res. 2000, 22, 517. 29. Punkt K., et al.: Changes of enzyme activities in the rat myocardium caused by experimental hypoxia with and without Ginkgo biloba extract EGb 761 pretreatment. A cytophotometrical study. Acta Histochem. 1995, 97, 67. 30. Haines D.D., et. al.: Cardioprotective effects of the calcineurin inhibitor FK506 and the PAF receptor antagonist and free radical scavenger, EGb 761, in isolated ischemic/reperfused rat hearts. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 37. 31.Liebgott T., et al.: Complementary cardioprotective effects of flavonoid metabolites and terpenoid constituents of Ginkgo biloba extract (EGb 761) during ischemia and reperfusion. Basic Res. Cardiol. 2000, 95, 368. 32. Ahlemeyer B., et al.: Inhibition of serum deprivation- and staurosporine-induced neuronal apoptosis by Ginkgo biloba extract and some of its constituents. Eur. J. Pharmacol. 1999, 367, 423. 33.Bastianetto S., et al.: The Ginkgo biloba extract (EGb 761) protects hippocampal neurons against cell death induced by b-amyloid. Eur. J. Neurosci. 2000,12,1882. 34.Bastianetto S., et al.: The Ginkgo biloba Extract (EGb 761) protects and rescues hippocampal cells against nitric oxide-induced toxicity: involvement of its flavonoid constituents and protein kinase C. J. Neurochem. 2000,74, 2268. 35.Guidetti C., et al.: Prevention of neuronal cell damage induced by oxidative stress in vitro: effect of different Ginkgo biloba extracts. J. Pharmacol. 2001, 53, 387. 36. Wei T., et al.: Hydrogen peroxide-induced oxidative damage and apoptosis in cerebellar granule cells: protection by Ginkgo biloba extract. Pharmacol. Res. 2000, 41, 427. 37.Chandrasekaran K., et al.: Neuroprotective effects of bilobalide, a component of the Ginkgo biloba extract (EGb 761), in gerbil global brain ischemia. Brain Res. 2001, 922, 282. 38.Chang J.Y., Chang M.N.: Medicinal uses of Ginkgo biloba. Today´s Therapeutic trends. 1997, 15, 63. 39.Erdincler D.S., et al.: The effect of Ginkgo biloba glycoside on the blood viscosity and erythrocyte deformability. Clin. Hemorheol. 1996, 16, 271. 40. Akiba S., et al.: Inhibitory effect of the leaf extract of Ginkgo biloba L. on oxidative stress-induced platelet aggregation. Biochem. Mol. Biol. Int. 1998, 46, 1243. 41.Dutta-Roy A.K., et al.: Inhibitory effect of Ginkgo biloba extract on human platelet aggregation. Platelets 1999, 10, 298. 42.Kim Y.S., et al.: Antiplatelet and antithrombotic effects of a combination of ticlopidine and Ginkgo biloba ext. (EGb 761). Thromb. Res. 1998, 91, 33. 43.World Health Organization. WHO monographs on selected medicinal plants. Vol. 1, Ch. 16. Folium Ginkgo. Geneva: World Health Organization 1999, 154. 44.Blumenthal M.: German Federal Institute for drugs and Medical Devices. Commission E. Herbal medicine: expanded Commission E. The complete German Commission E monographs: therapeutic guide to herbal medicines. Austin, Tex.: American Botanical Council 1998, 11. 45.De Feudis F.V.: Ginkgo biloba extract (EGb 761) from chemistry to the clinic. Wesbaden: Ullstein Medical 1998. 46.Nishida S., Satoh H.: Mechanisms for the vasodilations induced by Ginkgo biloba extract and its main constituent, bilobalide, in rat aorta. Life Sci. 2003, 72, 2659. 47. Watanabe C.M., et al.: The in vivo neuromodulatory effects of the herbal medicine Ginkgo biloba. Proc. Natl. Acad. Sci. 2001, 98, 6577. 48.Klein J., et al.: Phospholipid breakdown and choline release under hypoxic conditions: inhibition by bilobalide, a constituent of Ginkgo biloba. Brain Res. 1997, 755, 347. 49.Ni Y., et al.: Preventive effect of Ginkgo biloba extract on apoptosis in rat cerebellar neuronal cells induced by hydroxyl radicals. Neurosci. Lett. 1996, 214, 115. 50.Oyama Y., et al.: Ginkgo biloba extract protects brain neurons against oxidative stress induced by hydrogen peroxide. Brain Res. 1996, 712, 349. 51. Chen C., et al.: Different effects of the constituents of Egb 761 on apoptosis in rat cerebellar granule cells induced by hydroxyl radicals. Biochem. Mol. Biol. Int. 1999, 47, 397. 52. Song W., et al.: Protective effect of bilobalide against nitric oxide-induced neurotoxicity in PC12 cells. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21, 415. 53.Xin W., et al.: Mechanisms of apoptosis in rat cerebellar granule cells induced by hydroxyl radicals and the effects of Egb 761 and its constituents. Toxicology 2000, 148, 103. 54. Zhou L.J., Zhu X.Z.: Reactive oxygen species-induced apoptosis in PC12 cells and protective effect of bilobalide. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 982. 55.Krieglstein J., et al.: Neuroprotective effects of Ginkgo biloba constituents. Eur. J. Pharm. Sci. 1995, 3, 39. 56. Zhu L., Zhang Z.X.: Neuron degeneration induced by verapamil and attenuated and Egb 761. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 1997, 8, 301. 57.Zhu L., Chen X.F.: Protective effect of bilobalide on amyloid b-peptide 25-35-induced PC12 cells cytotoxicity. Acta Pharmacol. 2000, 8, 301. 58.Oberpichler H., et al. Effects of Ginkgo biloba constituents related to protection against brain damage caused by hypoxia. Pharmacol. Res. Commun. 1988, 20, 349. 59. Sharma H.S., et al.: Role of nitric oxide in blood brain barrier permeability, brain edema and cell damage following hyperthermic brain injury. An experimental study using Egb 761 and ginkgolide B pretreatment in the rat. Acta Neurochir. Suppl. 2000, 76, 81. 60.Bolanos-Jimenez F., et al.: Stress-induced 5-HT1A receptor desensitization: protective effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761). Fundam. Clin. Pharmacol. 1995, 9, 169. 61.Rapin J.R., et al.: In vitro and in vivo effects of an extract of Ginkgo biloba (Egb761), ginkgolide B and bilobalide on apoptosis in primary cultures of rat hipocampal neurons. Drug. Dev. Res. 1998, 45, 23. 62.Didier A., et al.: Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on apoptosis and regeneration of primary olfactory neurons following target lesioning in rats. In: Advances in Ginkgo biloba extract research. Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on neuronal plasticity, pp. 45, Christen Y., Droy-Lefaix M.T., Macias-Nunez J.F. (eds) Elsevier, Paris 1996. 63.Peter H., et al.: Zur Pharmakotherapie der wirkstoffe von Ginkgo biloba. Drug Res. 1966, 16, 719. 64.Krieglstein J., et al.: Influence of an extract of Ginkgo biloba on cerebral blood flow and metabolism. Life Sci. 1986, 39, 2327. 65. Auguet M., et al.: Effects of Ginkgo biloba on arterial smooth muscle responses to vasoactive stimuli. Gen. Pharmacol. 1982, 13, 169. 66.Auguet M., et al.: Effects of Ginkgo biloba extract on rabbit isolated blod vessels. In: Cerebral ischemia, pp. 347, Bes. A., Braquet P., Paoletti R., Sjesjo B.K. (eds). Elsevier, Amsterdam 1984. 67.Morier-Tessier E., et al.: Changes in the levels of catecholamines, indolamines and their metabolites in the brain of mice and rats following acute and chronic administration of a Ginkgo biloba leaf extract. Bioamines 1987, 4, 351. 68.Maitra I., et al.: Peroxyl radical scavenging activity of Ginkgo biloba extract EGb 761. Biochem. Pharmacol. 1995, 49, 1649. 69.Li Z., et al.: K(Ca) channel-opening activity of Ginkgo biloba extracts and ginsenosides in cultured endothelial cells. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001, 28, 441. 70. Ruckstuhl M., et al.: Flavonoids are selective cyclic GMP phosphodiesterase inhibitors. Biochem. Pharmacol. 1979, 28, 535. 71. Touvay C., et al.: Proof of the involvement of platelet-activating factor (PAF-acether) in pulmonary complex immune system using a specific PAF acether receptor antagonist: BN 52021. Prog. Lipid Res. 1986, 25, 97. 72.Chatterjee S.S.: Effect of Ginkgo biloba extract on cerebral metabolic processes. In: Effects of Ginkgo biloba on cerebral impairments, pp. 5, Agnoli A., Rapin J.R., Scapagnini V., Weitbrecht W.V. (eds). John Libbey, London 1985. 73. Brunello N., et al.: Effects of an extract of Ginkgo biloba on noradrenergic systems of rat cerebral cortex. Pharmacol. Res. Commun. 1985, 17, 1063. 74. Petkov V.D., et al.: Memory effects of standardized extracts of Panax ginseng (G115), Ginkgo biloba (GK 501) and their combination Gincosan (PHL-00701). Planta Med. 1993, 59, 106. 75.Yang S.F., et al.: Protective effect and mechanism of Ginkgo biloba leaf extracts for Parkinson disease induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Acta Pharmacol. Sin. 2001, 22, 1089. 76. Ramassamy C., et al.: Prevention by a Ginkgo biloba extract (GBE 761) of the dopaminergic neurotoxicity of MPTP. J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42, 785. 77.Wu W.R., Zhu X.Z.: Involvement of monoamine oxidase inhibition in neuroprotective and neurorestorative effects of Ginkgo biloba extract against MPTP-induced nigrostriatal dopaminergic toxicity in C57 mice. Life Sci. 1999, 65, 157. 78.Huguet F., et al.: Decreased cerebral 5-HT1A receptors during ageing: reversal by Ginkgo biloba extract (EGb 761). J. Pharm. Pharmacol. 1994, 46. 316. 79.Sasaki H., et al.: Effects of bilobalide on gamma-aminobutyric acid levels and glutamid acid decarboxylase in mouse brain. Eur. J. Pharmacol. 1999, 367, 165. 80.Cotman C.W., Anderson A.J.: A potential role for apoptosis in neurodegeneration and Alzheimers disease. Mol. Neurobiol. 1995, 10, 19. 81.Pincemail J., et al.: Ginkgo biloba extract inhibits oxygen species production generated by phorbol myristate acetate stimulated human leukocytes. Experientia 1987, 43, 181. 82. Dawson V.L., Dawson T.M.: Nitric oxide actions in neurochemistry Neurochem. Int. 1996, 29, 97. 83.Dawson V.L., Dawson T.M.: Nitric oxide actions in neuronal degeneration Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1996, 211, 33. 84.Dawson V.L., et al.: Mechanisms of nitric oxide-mediated neurotoxicity in primary brain cultures. J. Neurosci. 1993, 13, 2651. 85.Samdani A.F., et al.: Nitric oxide synthase in models of focal ischemia. Stroke 1997, 28, 1283. 86.Goldstein I.M., et al.: Nitric oxide: A review of ist role in retinal function and disease. Vision Res. 1996, 36, 2979. 87.Kashii S., et al.: Dual actions of nitric oxide in N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in cultured retinal neurons. Brain Res. 1996, 711, 93. 88. Cheung F., et al.: Inhibition by ginkgolides and bilobalide of the production of nitric oxide in macrophages (THP-1), but not in endothelial cells (HU-VECs). Biochem. Pharmacol. 2001, 61, 503. 89.Kostka-Trabka E.: Ordynator Leków 2002, 2, 2. 90.Dawson V.L., et al.: Nitric oxide mediates glutamate neurotoxicity in primary cortical cultures. Proc. Natl. Acad. Sci. 1991, 88, 6368. 91.Zhang J., et al.: Nitric oxide activation of poly (ADP-ribose) synthetase in neurotoxicity. Science 1994, 263, 687. 92.Heneka M.T. et al.: Induction of nitrite oxide synthase and nitric oxide-mediated apoptosis in neuronal PC12 cells after stimulation with tumor necrosis factor- alpha/lipopolysaccharides. J. Neurochem. 1998, 71, 88. 93.Beckman J.S., et al.: Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proc. Natl. Acad. Sci. 1990, 87, 1620. 94.Calapai G., et al.: Neuroprotective effects of Ginkgo biloba extract in brain ischemia are mediated by inhibition of nitric oxide synthesis. Life Sci. 2000, 67, 2673. 95. Shen J., et al.: Effects of Egb 761 on nitric oxide and oxygen free radicals, myocardial damage and arrythmia in ischemia-reperfuzion injury in vivo. Biochem. Biophys. Acta 1998, 1406, 228. 96.Wadsworth T.L., Koop D.R.: Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) and quercetin on lipopolysaccharide-induced release of nitric oxide. Chem. Biol. Interact. 2001, 137, 43. 97.Kobuchi H., et al.: Ginkgo biloba extract (EGb 761): inhibitory effect on nitric oxide production in the macrophage cell line RAW 264.7. Biochem. Pharmacol. 1997, 53, 897. 98.Du Z.Y., Li X.Y.: Effects of ginkgolides on interleukin-1, tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide production by rat microglia stimulated with lipolpolysaccharides in vitro. Arzneimittelforschung/Drug Res. 1998, 48, 1126. 99.Kennedy D.O., et al.: The dose-dependent cognitive effects of acute administration of Ginkgo biloba to healthy young volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2000, 151, 416. 100.Le Bars P.L., et al.: Influence of the severity of cognitive impairment on the effect of the Ginkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer´s disease. Neuropsychobiology 2002, 45, 19. 101.De Feudis F.V., Drieu K.: Ginkgo biloba extract (EGb 761) and CNS functions: basic studies and clinical applications. Curr. Drug Targets 2000, 1, 25. 102.Maurer K., et al.: Clinical efficacy of Ginkgo biloba special extract EGb 761 in dementia of the Alzheimer type. J. Psychiatr. Res. 1997, 31, 645. 103.Le Bars P.L., et al.: A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. North American EGb Study Group. JAMA 1997, 278, 1327. 104.Oken B.S., et al.: The efficacy of Ginkgo biloba on cognitive function in Alzheimer disease. Arch. Neurol. 1998 55, 1409. 105.Vesper J., Hansgen K.D.: Efficacy of Ginkgo biloba in 90 outpatients with cerebral insufficiency caused by old age. Result of a placebo controlled double blind trial. Phytomedicine 1994, 1, 9. 106.Hopfenmuller W.: Nachweis der therapeutischen wirsamskeit eines Ginkgo biloba Spezialextraktes. Meta-analyse von 11 klinischen studien bei patienten mit Hirnleistungsstorungen im alter. Arzneimittelforschung 1994, 44, 1005. 107.Pittler M.H., Ernst E.: Ginkgo biloba extract for the treatment of intermittent claudication: a meta-analysis of randomized trials. Am. J. Med. 2000, 108, 276. 108.Schweizer J., Hautmann C.: Comparison of two dosages of Ginkgo biloba extract EGb 761 in patients with peripheral arterial occlusive disease Fontaine´s stage IIb. A randomised, double-blind, multicentric clinical trial. Arzneimittelforschung 1999, 49, 900. 109.Abeck D., et al.: Topical application of a platelet-activating factor (PAF) antagonist in atopic dermatitis. Acta Dem. Venereol. 1997, 77, 449. 110.Castelli D., et al.: Pretreatment of skin with a Ginkgo biloba extract/sodium carboxymethyl-beta-1,3-glucan formulation appears to inhibit the elicitation of allergic contact dermatitis in man. Contact Dermatitis 1998, 38, 123. 111.Quaranta L., et al.: Effect of Ginkgo biloba extract on preexisting visual field damage in normal tension glaucoma. Ophthalmology 2003, 110, 359. 112.Kanowski S., et al.: Proof of efficacy of the Ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry 1996, 29, 47. 113.Hofferberth B.: The efficacy of EGb 761 in patients with senile dementia of the Alzheimer type, a double-blind, placebo-controlled study on different levels of investigation. Hum. Psychopharmacol. 1994, 9, 215. 114.Wesnes K., et al.: A double-blind, placebo-controlled trial of Tanakan in the treatment of idiopathic cognitive of impairment in the elderly. Hum. Psychopharmacol. 1987, 2, 159. 115.Rogers S.L., et al.: A 24-week double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer disease. Donepezil study group. Neurology 1998, 50, 136. 116.Wettstein A.: Cholinesterase inhibitors and ginkgo extracts - are they comparable in the treatment of dementia? Comparison of published placebo-controlled efficacy studies of at least six months´ duration. Phytomedicine 2000, 6, 393. 117.Ernst E., Pittler M.H.: Ginkgo biloba for dementia. A systematic review of double-blind, placebo-controlled trials. Clin. Drug Invest. 1999, 17, 301. 118.Kleijnen J., Knipschild P.: Ginkgo biloba for cerebral insufficiency. Br. J. Clin. Pharmacol. 1992, 34, 352. 119.Solomon P.R., et al.: Ginkgo for memory enhancement: a randomized controlled trial. JAMA 2002, 21, 288, 835. 120.Mix J.A., Crews W.D. Jr.: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of Ginkgo biloba extract EGb 761 in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological findings. Hum. Psychopharmacol. 2002, 17, 267. 121.Peters H., et al.: Demonstration of the efficacy of Ginkgo biloba special extract Egb 761 on intermittent claudication - a placebo controlled, double blind multicenter trial. Vasa 1998, 27, 106. 122.Bauer U.: 6-Month double blind randomised clinical trial of Ginkgo biloba extract versus placebo in two parallel groups in patients suffering from peripheral arterial insufficiency. Arzneimittelforschung 1984, 34, 716. 123. Kazuyuki H., et al.: The Ginkgo biloba extract (EGb 761) provides a neuroprotective effect on retinal Ganglion cells in a rat model of chronic glaucoma. Current Eye Research. 2004, 28, 153. 124.Kim S.Y., et al.: The protection of the retina from the ischemic injury by the free radical scavenger EGb 761 and zinc in the cat retina. Ophthalmologica 1998, 212, 268. 125.Baudouin C., et al.: Inhibition of preretinal proliferation by free radical scavengers in an experimental model of tractional retinal detachment. Exp. Eye Res. 1994, 59, 697. 126.Droy-Lefaix M.T., et al.: Protective effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on free radical-induced changes in the ERG of isolated rat retina. Drugs Exp. Clin. Res. 1991, 17, 571. 127.Clairambault P., et al.: Effect de l´extrait de Ginkgo biloba sur les lesions induites par une photocoagulation au laser a l´argon sur la retine de lapin. Sem. Hop. (Paris) 1986, 62, 57. 128.Droy-Lefaix M.T., et al.: Free radical scavenger properties of EGb 761 on functional disorders induced by experimental diabetic retinopathy. In: Cutler R.G., Packer L., Bertram J., Mori A. (eds.) Oxidative stress and aging. Birkhauser, Boston 1996, 277. 129.Ranchon I., et al.: Functional protection of photoreceptors from light-induced damage by dimethylthiourea and Ginkgo biloba extract. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999, 40, 1191. 130.Raabe A., et al.: Therapeutic follow-up using automatic perimetry in chronic cerebroretinal ischemia in eldery patients. Protective double blind study with graduated dose Ginkgo biloba treatment. Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 1991, 199, 432. 131.Cohen A.J., Bartlik B.: Ginkgo biloba for antidepressant-induced sexual disfunction. J. Sex Marital Ther. 1998, 24, 139. 132.Evans J.R.: Ginkgo biloba extract for age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst. Rev. 2000, CD001775. 133.Li M., et al.: Clinical observation of the therapeutic effect of ginkgo leaf concentrated oral liquor on bronchial asthma. Chinese Journal of Integrative Medicine 1997, 3, 264. 134.Schaffler K., Reeh P.W.: Double blind study of the hypoxia protective effect of a standardized Ginkgo biloba preparation after repeated administration in healthy subjects Arzneimittelforschung 1985, 35, 1283. 135.Rosenblatt M., Mindel J.: Spontaneous hyphema associated with ingestion of Ginkgo biloba extract. N. Engl. J. Med. 1997, 10, 336, 1108. 136.Tyler V.E.: The Honest Herbal: A sensible guide to the use of herb and related remedies (3rd edn.). Pharm.Prod. Press, New York 1996. 137.Rowin J., Lewis S.L.: Spontaneous bilateral subdural hematomas associated with chronic Ginkgo biloba ingestion. Neurology 1996, 46, 1775. 138.Gilbert G.J.: Ginkgo biloba. Neurology 1997, 48, 1137. 139.Vale S.: Subarachnoid haemorrhage associated with Ginkgo biloba. Lancet 1998, 352, 36. 140.Matthews M.K.: Association of Ginkgo biloba with intracerebral hemorrhage. Neurology 1998, 50, 1933.
