© Borgis - Postępy Fitoterapii 4/2009, s. 239-244
*Joanna Kołodziejczyk, Barbara Wachowicz
Kurkumina jako naturalny antyoksydant chroniący układ krążenia
CURCUMIN – NATURAL POLYPHENOLIC ANTIOXIDANT IN THE PROTECTION OF CARDIOVASCULAR SYSTEM
Katedra Biochemii Ogólnej, Uniwersytet Łódzki
Kierownik Katedry: prof. dr hab. Barbara Wachowicz
Summary
There has been growing a scientific interest in the use of dietary phytochemicals (especially polyphenolic compounds) in the therapy of two most common killers in the developed world: cardiovascular disease and cancer. Curcumin (diferuloylmethane) is a polyphenolic yellow pigment present in the rhizome of turmeric (Curcuma longa, Zingiberaceae). It has been shown to possess a wide range of pharmacological activities including anti-inflammatory, anti-cancer, anti-angiogenic and also antioxidative properties. Since numerous reports have indicated that oxidative stress and inflammation play an important role in most cardiovascular diseases (including atherosclerosis), curcumin may have a potential role in the protection of the circulatory system.
Wstęp
Choroby układu krążenia, rozwijające się samodzielnie lub jako powikłania innych schorzeń oraz nowotwory stanowią główne przyczyny zgonu pacjentów. Nieustannie trwają poszukiwania nowocześniejszych i bardziej skutecznych terapii chroniących układ sercowo-naczyniowy, a jednocześnie zwraca się uwagę na znane od wieków naturalne substancje roślinne o stwierdzonym prozdrowotnym działaniu.
Kurkumina jest w takich badaniach niezwykle obiecującym związkiem ze względu na bardzo szeroki zakres działania biologicznego. Jest ona naturalnym związkiem polifenolowym pochodzącym z kłącza kurkumy (ostryż, szafranica, żółcień, Curcuma longa), popularnej rośliny należącej do rodziny imbirowatych ( Zingiberaceae), z której uzyskuje się przyprawy (curry, kurkuma) stosowane w kuchni orientalnej. Dostępne dane dowodzą jednak, że polifenol ten wykazuje bardzo różnorodną aktywność biologiczną. Stwierdzono m.in. jego działanie przeciwnowotworowe, przeciwzapalne, antyangiogenne oraz antyoksydacyjne (1). Zakres biologicznego działania kurkuminy jest niezwykle szeroki, jednak mechanizmy biochemiczne obserwowanych efektów są jak dotąd nie w pełni poznane. Najwięcej badań prowadzonych nad fizjologicznym i ochronnym działaniem tego związku dotyczy jego aktywności przeciwnowotworowej (2, 3, 4). Pojawia się jednak coraz więcej informacji wskazujących, że kurkumina może mieć także istotny udział w ochronie układu krążenia.
Kurkumina oddziałuje z różnymi białkami, w tym czynnikami transkrypcyjnymi, enzymami, receptorami i czynnikami wzrostu. Jest też efektywnym antyoksydantem; ten aspekt jej biologicznego działania wydaje się być szczególnie istotny w ochronie układu krążenia. Ze względu na różnorodność szlaków biochemicznych, stanowiących element docelowy dla działania terapeutycznego kurkuminy, trudno rozgraniczyć i jednoznacznie określić, która z jej aktywności biologicznych odpowiada za dany efekt, gdyż korzystne działanie kurkuminy może być wynikiem kumulowania zarówno aktywności antyoksydacyjnej, jak i przeciwzapalnej, wpływu na układ krążenia oraz innych – jeszcze nie w pełni poznanych mechanizmów biochemicznych obserwowanych in vitro i in vivo (5).
Właściwości biochemiczne
Kurkumina (diferuilometan, (1,7-bis-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1,6 heptadien 3,5-dion)) jest organicznym związkiem chemicznym o charakterze polifenolu. Pod względem chemicznym jest bis-a, b-nienasyconym b-diketonem. W warunkach fizjologicznych wykazuje tautomerię: w pH kwasowym i obojętnym oraz w błonach komórkowych przeważa forma bis-ketonowa, która ulega enolizacji w pH powyżej 8. Jest słabo rozpuszczalna w wodzie, ale dobrze rozpuszcza się w etanolu, DMSO (sulfotlenek dimetylu, dimethylsulfoxide) i acetonie (6). W kłączach kurkumy występują także pochodne kurkuminy, a uzyskiwane z rośliny komercyjne preparaty zawierają ok. 77% kurkuminy, 17% demetylokurkuminy i 3% bisdemetylokurkuminy (ryc. 1) (7).
Ryc. 1. Kurkumina i jej pochodne.
Pomimo znanego od wieków dobroczynnego wpływu kurkuminy na organizm człowieka, badania nad tym związkiem i zastosowanie go jako leku są utrudnione ze względu na słabą biodostępność stosowanych preparatów/ekstraktów. Kurkumina stanowi 6-8% kurkumy, ale charakteryzuje się słabą przyswajalnością po podaniu doustnym. Jest szybko metabolizowana, wchłaniana w jelitach podlega szybkim przemianom i jest usuwana z żółcią. Pod względem farmakologicznym związek ten jest bezpieczny nawet w dawce 8 g/dobę. Z uwagi na swój lipofilny charakter, kurkumina najpierw oddziałuje z błoną komórkową oraz białkami błonowymi, a następnie jest przemieszczana do wnętrza komórki. Jak wykazano w wielu badaniach, kurkumina wykazuje bardzo różnorodne działanie biologiczne. Może wpływać na wiele biocząsteczek, w tym na białka, takie jak czynniki transkrypcyjne, czynniki wzrostu, receptory, cytokiny i enzymy, m.in. kinazy (tab. 1).
Tabela 1. Wybrane białka będące celem dla biologicznej aktywności kurkuminy (wg 2 i 4).
| Grupa białek | Skrót | Nazwa |
| Czynniki wzrostu | EGF | naskórkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor) |
| VEGF | czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor) |
| PDGF | czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi (platelet-derived growth factor) |
| TGF-b | czynnik transformujący b (transforming growth factor b) |
| Czynniki transkrypcyjne | NF-kB | jądrowy czynnik transkrypcyjny kB (nuclear factor kB) |
| AP-1 | czynnik transkrypcyjny aktywowany w odpowiedzi na sygnały zewnątrzkomórkowe (activator protein 1) |
| STAT-3 | czynnik transkrypcyjny (signal transducer and activator of transcription 3) |
| HIF-1 | czynnik transkrypcyjny indukowany w stanie niedotlenienia (hypoxia-inducible factor-1) |
| Kinazy | PKB | kinaza białkowa B (protein kinase B) |
| ERK | kinaza regulująca sygnały zewnątrzkomórkowe (Extracellular Signal-regulated Kinases) |
| MAPK | kinazy białkowe aktywowane przez mitogeny (mitogen-activated protein kinases) |
| Enzymy (oprócz kinaz) | iNOS | indukowalna syntaza tlenku azotu (inducible nitric oxide synthase) |
| COX-2 | cyklooksygenaza-2 (cyclooxygenase 2) |
| LOX-12 | lipooksygenaza-12 (lipooxygenase 12) |
| MMP | metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (matrix metalloproteinases) |
| Cytokiny prozapalne | interleukiny | IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18 |
| TNF | czynnik martwicy nowotworu (tumour necrosis factor) |
| Inne białka | Bcl2 | białko antyapoptyczne Bcl2 (B-cell leukemia/lymphoma 2) |
| Hsp70 | białko szoku cieplnego Hsp70 (70 kilodalton heat shock proteins) |
We krwi natomiast głównym białkiem pełniącym funkcję nośnika dla kurkuminy jest albumina, w której zidentyfikowano 2 miejsca wiązania tego związku (8). W warunkach in vitro wewnątrzkomórkowe stężenie kurkuminy wynosi około 10-100 mM, brak jest jednak danych dotyczących ustalenia dawki terapeutycznej efektywnej w warunkach in vivo (9). Cheng i wsp. (10) w badaniach in vivo zastosowali kurkuminę w dawkach 4, 8 i 12 g, po ich podaniu stężenie kurkuminy we krwi wynosiło odpowiednio: 0,51±0,11 mM, 0,63±0,06 mM i 1,77±1,87 mM. W badaniach klinicznych Shoba i wsp. (11) podawali 2 g czystej kurkuminy w postaci proszku osobom będącym na czczo. Po godzinie od suplementacji uzyskiwano poziom polifenolu w osoczu krwi poniżej 10 ng/ml. Natomiast spożycie kurkuminy wraz z 20 mg pieprzu zawierającego 1-piperoilopiperydynę zwiększało ok. 20-krotnie jej przyswajanie.
Aktywność antyoksydacyjna kurkuminy
Do prawidłowego funkcjonowania organizmu niezbędne jest utrzymanie stanu równowagi pomiędzy szybkością wytwarzania reaktywnych form tlenu (w tym wolnych rodników, takich jak np. O2-–), a zdolnością mechanizmów antyoksydacyjnych do ich usuwania. Zwiększone generowanie tych czynników uszkadzających, towarzyszące m.in. różnym chorobom, może prowadzić do stresu oksydacyjnego i nieodwracalnych uszkodzeń komórek i tkanek. Istotne niekorzystne znaczenie stresu oksydacyjnego zaobserwowano w wielu jednostkach chorobowych związanych z układem naczyniowo-sercowym: m.in. miażdżycy, nadciśnieniu tętniczym, czy w stanach niedokrwienia i reperfuzji (12).
Wykazano, że kurkumina zarówno w milimolowych, jak i mikromolowych stężeniach, efektywnie usuwa m.in. O2-– i H2O2. Badania na izolowanych mitochondriach szczurów wykazały jej ochronne działanie przed oksydacyjnymi uszkodzeniami białek i lipidów (13). Doświadczenia z wykorzystaniem hodowli komórek śródbłonka oraz izolowanych z krwi lipidów frakcji LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości, low-density lipoproteins) także wskazują na wysoką aktywność antyoksydacyjną kurkuminy. Utlenione lipoproteiny LDL odgrywają istotną rolę w rozwoju miażdżycy, m.in. jako czynnik chemotaktyczny promujący napływ i gromadzenie się makrofagów. Zastosowanie kurkuminy w opisywanych badaniach chroniło lipidy przed utlenianiem katalizowanym przez jony miedzi i zahamowaniem wzrostu poziomu nadtlenków lipidów oraz przeciwdziałało spadkowi zawartości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (polyunsaturated fatty acids; PUFA) w utlenionych LDL. Ponadto komórki śródbłonka inkubowane z LDL, poddawanymi utlenianiu bez obecności kurkuminy, wykazywały zahamowanie generowania prostacykliny PGI2, ważnego czynnika rozkurczającego naczynie krwionośne, zmniejszającego ciśnienie krwi i hamującego agregację płytek krwi. W komórkach śródbłonka inkubowanych z LDL utlenianymi w obecności kurkuminy nie obserwowano natomiast zahamowania wytwarzania PGI2 (14). Oprócz przeciwdziałania skutkom obniżenia poziomu PGI2, sama kurkumina może również działać rozkurczająco na ściany naczyń wieńcowych. Wazorelaksacyjny efekt tego związku prawdopodobnie związany jest ze stymulacją wytwarzania NO z udziałem cGMP i receptorów b-adrenergicznych, a także może być wynikiem antyoksydacyjnego działania kurkuminy, zwłaszcza ochroną przed O2-– (15).
Badania na zwierzęcych modelach niedokrwienia mięśnia sercowego również dostarczają dowodów na istotne znaczenie biologiczne kurkuminy w ochronie układu krążenia. Kurkumina podawana przed i po indukcji niedokrwienia powodowała obniżenie aktywności oksydazy ksantynowej, mieloperoksydazy, a także spadek generowania O2-– i obniżenie peroksydacji lipidów, przy jednoczesnym wzroście aktywności enzymów antyoksydacyjnych: SOD (dysmutazy ponadtlenkowej, superoxide dismutase), GPx (peroksydazy glutationowej zawierającej selenocysteinę, glutathione peroxidase), S-transferazy glutationowej i katalazy (16). Prace Nirmala i Puvanakrishnana (17) dotyczące potencjalnej ochronnej roli kurkuminy w zawale mięśnia sercowego wykazały, że związek ten znacznie ogranicza stopień uszkodzeń serca po zawale. Stwierdzono m.in. zmniejszenie peroksydacji lipidów, a badania histopatologiczne ujawniły także zmniejszenie rozmiaru zmian nekrotycznych w tkance serc szczurów, którym podawano kurkuminę.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Suresh D, Gurudutt KN, Srinivasan K. Degradation of bioactive spice compound: curcumin during domestic cooking. Eur Food Res Technol 2009; 228:807-12. 2. Hatchera H, Planalpb R, Chob J i wsp. Curcumin: From ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci 2008; 65:1631-52. 3. Shishodia S, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Role of curcumin in cancer therapy. Curr Probl Cancer 2007; 31:243-305. 4. Aggarwal BB, Sundaram C, Malani N i wsp. Curcumin: the Indian solid gold. Adv Exp Med Biol 2007; 595:1-75. 5. Wolanin K, Piwocka K. Kurkumina – od medycyny naturalnej do kliniki. Kosmos 2008; 1-2:53-65. 6. Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumin: the story so far. Eur J Cancer 2005; 41:1955-68. 7. Jayaprakasha GK, Rao LJ, Sakariah KK. Antioxidant activities of curcumin, demethoxycurcumin and bisdemethoxycurcumin. Food Chem 2006; 98:720-24. 8. Priyadarsini KI. Photophysics, photochemistry and photobiology of curcumin: studies from organic solutions, bio-mimetics and living cells. J Photochem Photobiol C 2009; 10:81-95. 9. Ireson C, Orr S, Jones DJ i wsp. Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in human and rat hepatocytes and in the rat in vivo, and evaluation of their ability to inhibit phorbol ester-induced prostaglandin E2 production. Cancer Res 2001; 61:1058-64. 10. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK i wsp. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res 2001; 21:2895-900. 11. Shoba G, Joy D, Joseph T. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med 1998; 64:353-6. 12. Griendling KK, FitzGerald GA. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part I: Basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS. Circulation 2003; 108:1912-16. 13. Wei Q-Y, Chen W-F, Zhou B i wsp. Inhibition of lipid peroxidation and protein oxidation in rat liver mitochondria by curcumin and its analogues. Biochim Biophys Acta 2006; 1760:70-77. 14. Mahfouz MM, Zhou SQ, Kummerow FA. Curcumin prevents the oxidation and lipid modification of LDL and its inhibition of prostacyclin generation by endothelial cells in culture. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009; 90:13-20. 15. Xu P-H, Long Y, Dai F i wsp. The relaxant effect of curcumin on porcine coronary arterial ring segments. Vascul Pharmacol 2007; 47:25-30. 16. Manikandan P, Sumitra M, Aishwarya S i wsp. Curcumin modulates free radical quenching in myocardial ischaemia in rats. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36:1977-90. 17. Nirmala C, Puvanakrishnan R. Protective role of curcumin against isoproterenol induced myocardial infarction in rats. Mol Cell Biochem 1996; 159:85-93. 18. Ramírez-Boscá A, Soler A, Carrión Gutiérrez MA i wsp. Antioxidant curcuma extracts decrease the blood lipid peroxide levels of human subjects. Age 1995; 18:167-9. 19. Ramírez-Boscá A, Carrión Gutiérrez MA, Soler A i wsp. Effects of the antioxidant turmeric on lipoprotein peroxides: implications for the prevention of atherosclerosis. Age 1997; 20:165-8. 20. Levi M, van der Poll T. Two-way interactions between inflammation and coagulation. Trends Cardiovasc Med 2005; 15:254-9. 21. van Hinsbergh VWM. The endothelium: vascular control of haemostasis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 95:198-201. 22. Nesheim M. Myocardial infarction and the balance between fibrin deposition and removal. Ital Heart J 2001; 2:641-5. 23. Orford JL, Selwyn AP, Ganz P i wsp. The comparative pathobiology of atherosclerosis and restenosis. Am J Cardiol 2000; 86(Suppl):6H-10H. 24. Castrillo A, Joseph SB, Marathe C i wsp. Liver X receptor-dependent repression of matrix metalloproteinase-9 expression in macrophages. J Biol Chem 2003; 273:10443-9. 25. de Konig ABL, Werstuck GH, Zhou J i wsp. Hiperhomocysteinemia and its role in the development of atherosclerosis. Clin Biochem 2003; 36:431-41. 26. Ramaswami G, Chai H, Yao Q i wsp. Curcumin blocks homocysteine-induced endothelial dysfunction in porcine coronary arteries. J Vasc Surg 2004; 40:1216-22. 27. Quiles JL, Mesa MD, Ramírez-Tortosa CL i wsp. Curcuma longa extract supplementation reduces oxidative stress and attenuates aortic fatty streak development in rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:1225-31. 28. Massberg S, Brand K, Grüner S i wsp. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation. J Exp Med 2002; 196:887-96. 29. Huo Y, Ley KF. Role of platelets in the development of atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 2004; 14:18-22. 30. Srivastava KC, Bordia A, Verma SK. Curcumin, a major component of food spice turmeric ( Curcuma longa) inhibits aggregation and alters eicosanoid metabolism in human blood platelets. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1995; 52:223-7. 31. Ammon H P, Wahl MA. Pharmacology of Curcuma longa. Planta Med 1991; 57:1-7. 32. Birtle AJ. Anthracyclines and cardiotoxicity. Clin Oncol 2000; 12:146-52. 33. Anand P, Sundaram C, Jhurani S i wsp. Curcumin and cancer: An ´´old-age” disease with an ´´age-old” solution. Cancer Lett 2008; 267:133-64. 34. Gururaj AE, Belakavadi M, Venkatesh DA i wsp. Molecular mechanisms of anti-angiogenic effect of curcumin. Biochem Biophys Res Commun 2002; 297:934-42. 35. Doroshow JH. Doxorubicin-induced cardiac toxicity. N Engl J Med 1991; 324:808-15. 36. Venkatesan N. Curcumin attenuation of acute adriamycin myocardial toxicity in rats. Br J Pharmacol 1998; 124:425-7.
