Udar mózgu w miarę poznawania jego mechanizmu dostarcza nam coraz więcej informacji na temat różnorodności czynników odgrywających istotną rolę w jego etiologii. Choroba ta nie jest domeną tylko ludzi starych. Co roku obserwujemy wiele incydentów udarowych wśród dzieci i młodzieży i ludzi młodych do 40 roku życia. Istnieje bardzo silny związek z czynnikami genetycznymi predysponującymi do występowania chorób naczyniowych mózgu, zwłaszcza w grupie chorych z wczesnym wystąpieniem udaru i predyspozycją rodzinną do tego typu schorzeń (tabela 1).

Do sztandarowych przykładów genetycznego uwarunkowania występowania udaru należą: dziedziczona autosomalnie dominująco arteriopatia z podkorowym udarem – CADASIL oraz encefalomiopatia mitochondrialna z towarzyszącą kwasicą mleczanową i incydentami udaropodobnymi MELAS.

CADASIL – (skrót pochodzi od angielskiej opisowej nazwy schorzenia cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) po raz został pierwszy został pod tą nazwą opisany przez Tournier-Lasserve i wsp. w 1993 (1).

Dotyczył wcześniej opisywanych przypadków wrodzonego wieloogniskowego niedokrwiennego otępienia. Autorzy stwierdzili, w 1993, że locus dla tej choroby znajduje się na chromosomie 19.

Trzy lata później Joutel i wsp. stwierdzili, że za chorobę odpowiedzialna jest mutacja genu notch3 (2). Był to ogromny przełom w diagnostyce tego schorzenia. Do 1999 było znanych około 300 rodzin na całym świecie. Liczba ta stale wzrasta w miarę upowszechniania badań genetycznych, neuroobrazujących i świadomości neurologów o rzadkich uwarunkowanych genetycznie schorzeniach, w których udar mózgu jest częstym ich powikłaniem. Objawy kliniczne zespołu CADASIL obejmują (3) następujące odchylenia:

– średni wiek wystąpienia pierwszych objawów jest pomiędzy 45 a 50 rokiem życia,

– pierwszymi objawami CADASIL są najczęściej ataki migreny z aurą (około 40%),

– u kilku chorych opisywano nietypowe ataki o ostrym przebiegu połączone z zaburzeniami świadomości, gorączką i śpiączką,

– udary mają charakter nawracający (84%),

– otępienie (31%),

– stany depresyjn– (20%).

W przypadkach występowania napadów migrenowych z aurą do najczęstszych objawów aury należą:

– deficyty wzrokowe, czuciowe, mowy,

– mogą wystąpić objawy deficytu w zakresie unaczynienia tętnicy podstawnej,

– objawy porażenia połowiczego.

Częstość ataków migrenowych bywa bardzo różna nawet do kilku w czasie miesiąca.

Udar jest najbardziej częstą kliniczną manifestacją choroby. Około 85% pacjentów dotkniętych tą mutacją zgłasza objawy przemijających ataków ischemicznych (Transient Ischemic Atak – TIA) lub dokonuje się u nich udar niedokrwienny mózgu.

Udar występuje najczęściej w wieku około 49 lat, ale opisywano przypadki pierwszych udarów w 27 roku życia jak i 65 roku życia. Dwie trzecie chorych prezentuje typowe objawy udaru lakunarnego. Do charakterystycznych objawów neurologicznych poza deficytem ruchowym lub czuciowym należą:

– dyzartria,

– afazja dynamiczna,

– izolowana ataksja,

– zespół rzekomoopuszkowy,

– niedowidzenie połowicze.

W czasie diagnozowania przyczyn udaru bardzo często stwierdza się brak czynników ryzyka

Otępienie, będące skutkiem choroby, ma charakter postępujący lub skokowy, związany z kolejnymi incydentami udarowymi.

W zespole CADASIL dominują objawy zespołu czołowego i zaburzenia pamięci. Zawsze towarzyszą mu objawy ogniskowego uszkodzenia oun. Oczywiście poza badaniami genetycznymi stwierdzającymi obecność genu Notch 3 zlokalizowanego na chromosomie 19, istotne są badania neuroobrazujące. Podstawą jest badanie metodą rezonansu magnetycznego (NMR) (4). W badaniu tym zawsze występują zmiany u tych chorych, u których są już stwierdzane objawy chorobowe.

U chorych bezobjawowych często można stwierdzić nieprawidłowy obraz. Zmiany występujące w obrazie NMR mają różny stopień nasilenia. Generalnie uważa się, że po 35 roku życia wszyscy chorzy mający nieprawidłowy gen mają stwierdzane zmiany w obrazie NMR (3).

Do charakterystycznych zmian w obrazie NMR należą:

– różnokształtne zmiany hypodensyjne w czasie T1 w jądrach podstawy oraz istocie białej,

– w czasie T2 zmiany hyperdensyjne hyperdensyjne w istocie białej (nierzadko niewidoczne w czasie T1),

– intensywność zmian rośnie proporcjonalnie do wieku.

Po 40 roku życia zmiany są już zazwyczaj stwierdzane symetryczne, głównie w okolicy okołokomorowej i w centrum semiovale. W miarę upływu czasu zmiany stają się coraz bardziej rozlane i mogą obejmować całą istotę białą, struktury podkorowe, jądra podstawy, pień mózgu (głównie most). Zmiany w móżdżku i korze są wyjątkowe. Badanie dopplerowskie jest w tej chorobie zazwyczaj prawidłowe, nie wykazuje zmian w naczyniach. Podobnie zazwyczaj prawidłowy jest wynik angiografii. Rzadko stwierdza się niewielkie przewężenia w obrębie małych naczyń tętniczych. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego jest zazwyczaj prawidłowe, aczkolwiek rzadko można stwierdzić syntezę białka oligoklonalnego i podwyższoną pleocytozę (5).

Według ostatnio obowiązujących standardów przypadki ewidentne klinicznie, a niepotwierdzone badaniami genetycznym powinny mieć wykonywaną biopsję skóry.

W materiale biopsyjnym pobranym od tych chorych, w mikroskopie elektronowym obserwujemy typową arteriopatię z depozytami granulocytarnymi w medii tzw. granular osmiophilic material (GOM), który gromadzi się wokół mięśni gładkich naczynia i obecnie jest uważany za czuły wskaźnik choroby (6, 7). Metodą immunofluorescencji stwierdza się wzrost ilości naczyń zwężonych przez nagromadzony fibrynogen i immunoglobuliny. Zmiany takie są stwierdzane w małych naczyniach mózgowych jak również w skórze (6). Niestety brak skutecznego leczenia i choroba prowadzi do ciężkiego inwalidztwa i w efekcie do niepomyślnego zakończenia.

Choroby mitochondrialne nie należą do często spotykanych. Nie powinno się jednak o nich zapominać w klinice neurologicznej dorosłych mimo przewagi występowania w wieku dziecięcym (80% rozpoznań klinicznych dotyczy wieku dziecięcego). W mojej praktyce spotkałem przypadek 21-letniej kobiety z udarem o nietypowym przebiegu, którego rozpoznanie jako zespołu MELAS nastąpiło dopiero w 4 roku od wystąpienia pierwszych objawów chorobowych dzięki współpracy zespołów neurologów i genetyków (8). W literaturze istnieje coraz więcej przypadków zespołu MELAS (9), a badania epidemiologiczne świadczą o znacznie większym niż by się to powszechnie wydawało rozpowszechnieniu tego zespołu (10). Trzeba, bowiem pamiętać, że do cech charakterystycznych tego schorzenia należą: encefalopatia manifestująca się otępieniem, incydenty udaropodobne mogące występować nawet po 40 roku życia (11), kwasica mleczanowa i miopatia z charakterystycznymi barwiącymi się na „wściekle czerwony kolor” włóknami (ragged-red fibres) z zachowaną lub zaburzoną aktywnością oksydazy cytochromu C (COX). Poza tym w zespole tym bardzo często może dochodzić do ciężkich incydentów migrenowych i obecnie należą one również do cech charakterystycznych zespołu (12). Do rzadziej diagnozowanych objawów występujących w MELAS należą: głuchota, cukrzyca, niedoczynność przytarczyc, polineuropatie, kardiomiopatia i niski wzrost. Encefalopatia związana jest z charakterystycznymi zmianami w mózgu: zaniki w obrębie kory, zwapnienia w obrębie jąder podstawy, poszerzenie komór oraz zmiany spowodowane ogniskami zawałowymi. Istnieje hipoteza, że zmiany zawałowe są spowodowane przemijającą dysfunkcją skomplikowanych procesów biochemicznych, takich jak np. oksydacyjna fosforylacja, a nie mają związku ze zmianami naczyniowymi (13). Obecnie w dobie rozwiniętych badań genetycznych możemy w sposób jednoznaczny postawić diagnozę. Aby postawiona diagnoza w pełni spełniała kryteria powinno się ją uzupełnić o biopsję mięśni i badanie metodą rezonansu magnetycznego Choroba związana jest ze zmianami w mitochondrialnym DNA (mtDNA). Pierwszy kliniczny opis choroby został opublikowany w 1984 roku (14), natomiast mechanizm choroby, związany z mutacją mtDNA A3243G (mutacja punktowa w obrębie genu tRNA leucyny w mtDNA w pozycji nukleotydowej 3243) został opisany w 1990 roku przez Goto i wsp. (15).

Mitochondrialne encefalomiopatie obejmują różne zespoły zaburzeń w obrębie układu mięśniowego i nerwowego (16). Choroby, których zasadniczym elementem jest defekt mtDNA dziedziczą się w sposób specyficzny (17, 18). Uważa się, że w zygocie większość mitochondriów pochodzi z komórki jajowej. Powoduje to, że skład genetyczny mtDNA pochodzi prawie w całości od matki. W wyniku takiego sposobu przekazywania materiału genetycznego mamy do czynienia ze specyficzną sytuacją, w której choroba dotyczy obu płci, ale choroba na następne pokolenia jest przekazywana tylko przez chore córki (18). Anglosaska nazwa choroby MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes) obejmuje zasadnicze cechy kliniczne, będące kluczowymi wykładnikami diagnostycznymi choroby. Schorzenie ma charakter postępujący. Incydenty udaropodobne nierzadko mają ciężki przebieg kliniczny. Ponadto w trakcie postępu choroby mogą występować drgawki, cofanie się umiejętności psychoruchowych, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. Generalnie, w przypadkach diagnozowanych w wieku dorosłym wyznaczono trzy zasadnicze kryteria istotne dla rozpoznania choroby: incydenty o przebiegu udarowym przed 40 rokiem życia, encefalopatia charakteryzująca się występowaniem napadów padaczkowych i/lub otępieniem oraz kwasica mleczanowa i/lub obecność włókien mięśniowych barwiących się przy użyciu odpowiednich technik na „wściekle czerwony kolor” (ragged-red fibres – RRF). Kliniczna diagnoza choroby jest pewniejsza, jeżeli dodatkowo stwierdza się w wywiadzie we wczesnym okresie dziecięcym lub we wczesnej młodości, nawracające bóle głowy i wymioty (19). W niektórych przypadkach dodatkowo może występować padaczka miokloniczna z obecnością RRF i wtedy rozpoznajemy padaczkę miokloniczną z RRF (MERF). W spornych przypadkach największą rolę diagnostyczną odgrywa badanie mitochondrialnego DNA. Nie jest to jednak badanie całkowicie jednoznaczne, gdyż zdarzają się przypadki chorych z mutacją mitochondrialnego DNA, a mimo to rozpoznajemy u nich inne niż MELAS zespoły (19, 20). Czynnikiem szczególnie predysponującym do wystąpienia objawów udarowych tego zespołu jest infekcja (21). Częstymi objawami chorobowymi są wymioty, nagłe bardzo silne bóle głowy, incydenty drgawkowe.

U chorych stwierdza się charakterystyczne znaczne podwyższenie poziomu mleczanów w surowicy krwi, co powoduje zaburzenie funkcjonowania łańcucha oddechowego w surowicy krwi, zahamowanie cyklu kwasu cytrynowego i gromadzenie pirogronianów i mleczanów doprowadzając do kwasicy mleczanowej. Ponieważ MELAS jest związany z punktową mutacją w mtDNA A3243G, dlatego powoduje to również ryzyko wystąpienia innych zaburzeń związanych z tą mutacją: cukrzyca, upośledzenie słuchu, drgawki padaczkowe, niski wzrost, oftalmoplegia, retinopatia, ataksja, zwapnienie jąder podstawnych, kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia funkcji poznawczych, MERF, zapalenie jelita grubego, nefropatia.

Do najbardziej charakterystycznych zmian w badaniach neuroobrazujących należą (22):

– zwapnienia w jądrach podstawy – obejmują gałkę bladą, jądro ogoniaste, skorupę, wzgórze,

– brak typowych objawów charakterystycznych dla uszkodzenia tych struktur i brak innych odchyleń sugerujących zaburzenia gospodarki wapniowej,

– ogniska hypodensyjne głównie w obrębie płatów ciemieniowych i potylicznych, rzadziej w półkulach móżdżku w badaniu CT,

– zanik móżdżku,

– zmiany obejmują istotę białą i szarą,

– w badaniu NMR hyperdensyjne ogniska w czasie T2 głównie w korze mózgu,

– powiększenie komory czwartej.

Bardzo istotne jest stwierdzenie pozytywnego wywiadu w kierunku incydentów udarowych

MELAS należy do najczęstszych zaburzeń o typie encefalopatii mitochondrialnej, ale istnieje jeszcze wiele innych, rzadkich zaburzeń z tego kręgu.