© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2006, s. 149-157
*Urszula Zielińska
Prospektywna ocena skuteczności antybiotykoterapii u chorych z posocznicą spowodowaną zapaleniem otrzewnej
Prospective study on effectiveness of antibiotic in patients with septicaemia peritonitis
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP SPSK im. W. Orłowskiego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jacek Jastrzębski
Streszczenie
Celem pracy było ustalenie, etiologii zapalenia otrzewnej w zależności od jego pierwotnej przyczyny klinicznej a także optymalnych zasad empirycznej antybiotykoterapii zapalenia otrzewnej u chorych leczonych w OIT. Do badania włączono chorych leczonych w OIT w latach 1998-2002, u których doszło do niewydolności oddechowej w wyniku sepsy lub wstrząsu septycznego. Bezpośrednią przyczyną sepsy było zapalenie otrzewnej, które rozwinęło się wtórnie do pierwotnej choroby chirurgicznej narządów jamy brzusznej. Chorzy zostali podzieleni na grupy według pierwotnej choroby chirurgicznej, będącej przyczyną zapalenia otrzewnej. U wszystkich chorych zastosowano leczenie operacyjne.
W oparciu o wyniki badań i przeprowadzonej ich analizy stwierdzono różnice w etiologii bakteriologicznej odmiennych postaci klinicznych zapalenia otrzewnej. Stwarza to konieczność stosowania różnych zestawień antybiotyków w odmiennych postaciach klinicznych zapalenia otrzewnej. Stwierdzono także związek między stosowaną antybiotykoterapią a eradykacją patogenu u chorych, u których zapalenie otrzewnej rozwinęło się w wyniku rozejścia zespolenia oraz perforacji przewodu pokarmowego. Nie wykazano natomiast związku miedzy skutecznością terapii empirycznej a rozwojem zakażenia u chorych z ostrym zapaleniem trzustki.
Summary
The aim of this study was to determine:
a. The etiology of the peritonitis depending on primary clinical cause,
b. The effectivess of antibiotic and treatment schedules used in intra-abdominal sepsis.
Results: During the study period 80 patients were admitted to the ICU with peritoneal septicemia. Three groups were distinguished:
1. Patients with peritonitis,
2. Patients, with dehiscence of intestinal anastomosis,
3. Patients with perforation of alimentary tract.
The etiology of sepsis was determinated on the basis on 890 strains of bacteria and fungi isolated from patients with septicemia. It was shown, that whereas in the acute infection pancreatitis and perforation of alimentary tract) two groups of bacteria prevail, facultative Gram negative rods and obligatory anaerobes, the septic complications (dehiscence of intestinal anastomosis) are caused by Gram negative rods. Among other microorganisms, enterococci, staphylococci, and Candida species were isolated more frequently in septic complications. The Gram negative rods were represented by facultative enteric bacteria and the non-fermenting rods as Pseudomonas and Acinetobacter.
Conclusions: 1. I ascetained statistic essential difference in ethiology velious pecitonitis and treatment by combined antibiotictherapy. 2. There is connection between antibiotictherapy and pathogen eradication, in patients with peritinitis induced by perforation of alimentary line. 3. Precise antibiotictherapy increased probability of recovery.
WPROWADZENIE
Zapalenie otrzewnej jest bardzo złożonym zespołem chorobowym, obarczonym wysoką śmiertelnością (6). W zespole tym można wyróżnić dwie odrębne pod względem pochodzenia grupy:
– ostre zakażenie powstałe w wyniku pierwotnej choroby chirurgicznej narządów jamy brzusznej, z którą chory został przyjęty do szpitala,
– powikłanie septyczne powstałe po wykonanym zabiegu operacyjnym.
Podział ten ma swoje uzasadnienie ze względu na odmienną etiologię, przebieg kliniczny, leczenie i rokowanie (30).
W ostrych zakażeniach narządów jamy brzusznej leczeniem z wyboru jest wczesne leczenie operacyjne, które bardzo często jest postępowaniem ratującym życie. Antybiotykoterapia jest tutaj elementem dodatkowym, chociaż niezwykle ważnym. W powikłaniach septycznych antybiotykoterapia jest równie ważna jak postępowanie chirurgiczne (6, 27, 28, 29, 32). Zapalenie otrzewnej może występować jako ograniczona choroba o różnej lokalizacji aż do rozlanego zapalenia. Jest następstwem pierwotnej choroby chirurgicznej.
Do częstych przyczyn zapalenia otrzewnej należy:
– ostre zapalenie trzustki,
– niedrożność,
– perforacja przewodu pokarmowego.
W zapaleniu otrzewnej zmiany początkowo zlokalizowane, mogą prowadzić do zaburzeń ogólnoustrojowych, spowodowanych działaniem enzymów i toksyn wydzielanych przez drobnoustroje. Prowadzi to do niewydolności wielonarządowej. Etiologia zakażeń w przewodzie pokarmowym jest uzależniona nie tylko od postaci klinicznej, ale również od czasu wystąpienia powikłania (2).
Najczęściej występującym czynnikiem etiologicznym zakażeń wewnątrzbrzusznych, w tym również zapalenia otrzewnej u chorych leczonych w OIT, są pałeczki z rodziny Enterobacteriacae, beztlenowce, a w dalszej kolejności pałeczki niefermentujące. Kolejność występowania poszczególnych szczepów uznanych za czynniki etiologiczne różni się w zależności od postaci zakażenia i jego pierwotnej lokalizacji (1, 23, 24, 25, 29). Oporność na antybiotyki jest istotnym czynnikiem warunkującym wysoką śmiertelność u chorych zakażonych (11). Sepsa, która może rozwinąć się w wyniku zapalenia otrzewnej, wymaga wprowadzenia natychmiastowego postępowania mającego na celu opanowanie zakażenia (12, 31, 32).
Jednym z elementów właściwego działania jest wdrożenie terapii empirycznej (bez wyniku badań bakteriologicznych), co może uratować życie chorego. Zahamowanie wzrostu bakterii i ich eradykacja we wczesnej fazie zakażenia zależy od skuteczności antybiotykoterapii i powoduje poprawę kliniczną stanu pacjenta (7, 15, 27).
Celem pracy było:
1. Ustalenie etiologii zapalenia otrzewnej w zależności od jego pierwotnej przyczyny klinicznej.
2. Ustalenie optymalnych zasad empirycznej antybiotykoterapii zapalenia otrzewnej u chorych leczonych w OIT.
MATERIAŁY I METODY
Do badania włączono chorych leczonych w Oddziale Intensywnej Terapii w latach 1998-2002, u których doszło do niewydolności oddechowej w wyniku sepsy lub wstrząsu septycznego. Bezpośrednią przyczyną sepsy było zapalenie otrzewnej, które rozwinęło się wtórnie do pierwotnej choroby chirurgicznej narządów jamy brzusznej. Chorzy zostali podzieleni na grupy według pierwotnej choroby chirurgicznej, będącej przyczyną zapalenia otrzewnej. U wszystkich chorych zastosowano leczenie operacyjne. Obecność posocznicy potwierdzono na podstawie badania klinicznego, badań bakteriologicznych oraz rutynowych badań laboratoryjnych. Oznaczano także poziom prokalcytoniny i AT III (Antytrombina III).
Stan każdego chorego był oceniany w skali APACHE II Chorzy, u których rozpoznano ostre zapalenie trzustki w ciągu pierwszych 48 godzin oceniani byli poza skalą APACHE w skali Ronsona.
Wyróżniono trzy grupy:
1. Chorzy z ostrym zapaleniem trzustki.
2. Chorzy, u których rozpoznano rozejście zespolenia po operacji przewodu pokarmowego.
3. Chorzy z perforacją przewodu pokarmowego.
W swym założeniu przeprowadzone badania powinny:
1. określić skuteczność monoterapii oraz leczenia skojarzonego antybiotyków stosowanych dotychczas w różnych postaciach klinicznych zapalenia otrzewnej.
2. określić podstawowe kryteria optymalnej terapii empirycznej dla każdej postaci klinicznej zapalenia otrzewnej.
Badania bakteriologiczne. Sposób pobierania materiałów do badań bakteriologicznych uległ ujednoliceniu i modyfikacji, co pozwoliło na bardziej dokładną interpretację wyników. Materiały do badań w ostrym zakażeniu pobierano śródoperacyjnie, w powikłaniu septycznym w zależności od sytuacji klinicznej.
Materiały pobierano z następujących miejsc:
1. Z krwi.
2. Wymaz z otrzewnej pobierany śródoperacyjnie.
3. Płyn z otrzewnej, żółć, płyn z przetoki jelitowej, ropa ze drenowanych ropni, wydzielina z żołądka.
Wyniki posiewów z jamy brzusznej interpretowano razem z wynikami posiewów krwi, co pozwoliło na wybranie czynnika etiologicznego bezpośrednio odpowiedzialnego za sepsę.
Wszystkie szczepy, na podstawie których dokonano analizy, mają udokumentowane pochodzenie w odniesieniu do postaci klinicznej zakażenia. Oznaczenie wrażliwości na antybiotyki wykonano metodą dyfuzyjno-krążkową. Badania bakteriologiczne (oznaczenie gatunku i wrażliwości na antybiotyki) wykonano w Laboratorium Mikrobiologicznym SPSK nr 1 im. W. Orłowskiego.
W obliczeniach statystycznych wykorzystywano:
a. test t-Studenta dla oceny istotności zmian badanych parametrów,
b. test c2 dla oceny istotności odstępstw od rozkładu normalnego.
We wszystkich obliczeniach statystycznych przyjęto standardowy dla oceny wyników badań medycznych poziom istotności na poziomie p<0,05.
WYNIKI
Badanie kliniczne. Badanie kliniczne miało charakter prospektywny. Do badania włączono 80 chorych (49,4% chorych zakażonych) spełniających kryteria sepsy rozwijającej się w przebiegu zapalenia otrzewnej. Liczba ta stanowiła 17,34% wszystkich pacjentów oddziału. Wśród 80 chorych z rozpoznanym zapaleniem otrzewnej wyodrębniono trzy grupy przyczyn.
Szczegółowe dane liczbowe przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Charakterystyka chorych z sepsą spowodowaną zapaleniem otrzewnej.
| Charakterystyka | Ostre zapalenie trzustki | Rozejście zespolenia | Perforacja przewodu pokarmowego |
| Grupa I | Grupa II | Grupa III |
| Liczba chorych | 18 | 17 | 45 |
| K/M | 10/8 | 6/11 | 13/32 |
| Wiek | 49,5+/26,5 | 62,58+/-20,5 | 57+/-35 |
| Choroba nowotworowa | 0 | 14 | 25 |
| Zabieg operacyjny | 18 | 17 | 45 |
| Relaparatomia | 17 | 17 | 18 |
U wszystkich chorych w przebiegu sepsy doszło do niewydolności oddechowej, która leczona była oddechem kontrolowanym. U pacjentów z zespołem niewydolności wielonarządowej Fi02 wynosiło 100%. Kliniczne objawy zapalenia płuc stwierdzano kolejno w grupach u 12, 8 i 18 chorych. U 8 pacjentów rozpoznano ARDS. Chorzy, u których wystąpiła niewydolność krążenia, a którym nie udało się pomimo właściwej płynoterapii utrzymać ciśnienia skurczowego powyżej 90 mmHg włączono aminy presyjne. Szczegółowe dane dotyczące niewydolności krążenia, niewydolności nerek, kwasicy metabolicznej, przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Częstość występowania niewydolności poszczególnych narządów u chorych z objawami sepsy.
| Charakterystyka | Grupa I | Grupa II | Grupa III |
| Kliniczne objawy sepsy | 18 | 17 | 45 |
| W tym: |
| Kwasica metaboliczna | 6 | 9 | 22 |
| Niewydolność krążenia | 14 | 12 | 22 |
| Aminy presyjne | 14 | 12 | 22 |
| Zaburzenia krzepnięcia INR> 1,5 | 13 | 16 | 33 |
| Poziom AT III <60% | 7 | 6 | 20 |
| Krwawienie | 6 | 4 | 10 |
| Liczba płytek < 100 tys. | 6 | 4 | 10 |
| Niewydolność oddechowa | 18 | 17 | 45 |
| Wentylacja mechaniczna | 18 | 17 | 45 |
| CPIS >6 pkt. | 10 | 6 | 15 |
| Objawy zapalenia płuc | 12 | 8 | 18 |
| Niewydolność nerek | 1 | 2 | 6 |
| MODS | 18 | 17 | 35 |
| Liczba niewydolnych narządów | 2,88 | 3,29 | 3 |
| APACHE zgon | 15 pkt. | 13 pkt. | 11 pkt. |
| ZGON | 12 (66,7%) | 9 (52,94%) | 26 (57,78%) |
Każdy pacjent przy przyjęciu oceniany był w skali APACHE, która bezpośrednio koreluje z ryzykiem wystąpienia zgonu. Śmiertelność w poszczególnych grupach wynosiła odpowiednio 66,7%, 52,94% oraz 57,78%. Badania kliniczne potwierdzano badaniami laboratoryjnymi. Wykonywano rutynowo leukocytozę z rozmazem, CRP oraz stężenie prokalcytoniny oznaczanej testem półilościowym. Statystycznie różnice badań pobranych w pierwszej dobie w poziomie leukocytozy oraz białka CRP nie były znamienne. Oznaczany w pierwszej dobie poziom prokalcytoniny wskazywał natomiast jednoznacznie na występowanie wstrząsu septycznego u chorych z rozpoznanym ostrym zapaleniem trzustki.
Badania bakteriologiczne, częstość występowania czynników etiologicznych. Zmodyfikowane sposoby pobierania materiałów do badań bakteriologicznych potwierdziły skuteczność postępowania w rozpoznawaniu czynników etiologicznych sepsy w przebiegu zapalenia otrzewnej. Wysoki odsetek dodatnich posiewów krwi w porównaniu z posiewami pobranymi z jamy otrzewnej (53/118) pozwoliły z większym prawdopodobieństwem określić bezpośredni patogen odpowiedzialny za sepsę.
Etiologia sepsy. Etiologię sepsy określano w zależności od pierwotnej przyczyny zapalenia otrzewnej. Szczepy izolowane z materiałów istotnych diagnostycznie pobranych od chorych w ciągu ostatnich 5 lat przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Częstość występowania drobnoustrojów izolowanych z materiałów pobranych od chorych z zapaleniem otrzewnej.
| Drobnoustroje | Ostre zapalenie trzustki | Rozejście zespolenia | Perforacja przewodu pokarmowego | Ogółem | %* |
| Gramujemne | E.coli | 15 | 26 | 93 | 134 | 15,08 |
| Proteus mirabilis | 29 | 0 | 20 | 49 | 5,5 |
| Klebsiella oxytoca | 15 | 2 | 16 | 33 | 3,7 |
| Klebsiella pneumoniae | 34 | 7 | 21 | 62 | 6,97 |
| Citrobacter freundii grup | 2 | 0 | 4 | 6 | 0,67 |
| Morganella morganii | 0 | 3 | 4 | 7 | 0,79 |
| Enterobacter cloacae | 11 | 3 | 16 | 30 | 3,37 |
| Serratia marcescens | 5 | 1 | 5 | 11 | 1,23 |
| Alcaligenes sp. | 1 | 0 | 0 | 1 | 0,11 |
| Acinetobacter baumannii | 8 | 6 | 34 | 48 | 5,39 |
| Pseudomonas aeruginosa | 10 | 35 | 53 | 98 | 11,01 |
| Stenotrophomonas Maltophilia | 1 | 2 | 6 | 9 | 1,01 |
| Ogółem | 131 | 85 | 272 | 488 | 54,83 |
| Beztlenowce | Bacteroides fragilis | 2 | 4 | 6 | 12 | 1,35 |
| Peptostreptococcus sp. | 2 | 2 | 3 | 7 | 0,79 |
| Ogółem | 4 | 6 | 9 | 19 | 2,14 |
| Gronkowce | MRSA | 35 | 4 | 11 | 50 | 5,62 |
| MSSA | 3 | 0 | 2 | 5 | 0,56 |
| CNS MR | 29 | 16 | 48 | 93 | 10,45 |
| CNS MS | 2 | 1 | 5 | 8 | 0,90 |
| Ogółem | 69 | 21 | 66 | 156 | 17,53 |
| Enterokoki | Enterococcus faecalis | 6 | 10 | 22 | 38 | 4,27 |
| Enterococcus faecium | 35 | 24 | 52 | 111 | 13,03 |
| Ogółem | 41 | 34 | 74 | 149 | 17,30 |
| Grzyby | Candida albicans | 2 | 5 | 43 | 50 | 5,62 |
| Candida glabrata | 2 | 5 | 12 | 19 | 2,13 |
| Candida krusei | 0 | 0 | 1 | 1 | 0,11 |
| Candida sp. | 2 | 5 | 1 | 8 | 0,90 |
| Ogółem | 6 | 15 | 57 | 78 | 8,76 |
| Ogółem | 251 | 161 | 478 | 890 | 100,00 |
Głównymi patogenami są pałeczki Gram-ujemne. Zwraca uwagę mała liczba izolacji bakterii beztlenowych. Z innych grup drobnoustrojów znacznie mniejszy udział niż pałeczki Gram ujemne mają gronkowce, a porównywalne do nich Enterokoki. Szczepy Candida izolowano zarówno w ostrych zakażeniach, jak i powikłaniach septycznych. Występowanie poszczególnych grup drobnoustrojów w różnych postaciach klinicznych jest względnie stałe i w niewielkim stopniu zależne od czasu izolacji. Podział zakażeń obejmuje również zakażenia wczesne oraz późne rozwijające się co najmniej w drugim tygodniu choroby. Szczegółowe dane przedstawia ryc. 1.
Ryc. 1. Grupy drobnoustrojów izolowane z materiałów pobranych od chorych we wczesnej i późnej fazie zakażenia.
We wszystkich postaciach klinicznych zapalenia otrzewnej z materiałów pobranych od chorych izolowano szczepy pałeczek Gram-ujemnych produkujące ESBL (1). Odsetek szczepów z produkcją enzymów o rozszerzonym spektrum substratowym w stosunku do wszystkich izolatów wynosił 6,56%. Enzymy te produkowały szczepy Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, E.coli, Enterobacter cloaceae, Enterobacter amnigenus oraz Serratia marcescens.
Czynnikiem etiologicznym u chorych leczonych pierwotnie z powodu zapalenia otrzewnej pozostają pałeczki Gram-ujemne. Stanowią one ponad 70% wszystkich izolacji. Najczęściej izolowano szczepy E.coli (17,04%). Zakażenia gronkowcowe nie wystąpiły w badanym materiale pojedynczo. Są one czynnikiem etiologicznym zakażeń mieszanych u chorych z cewnikami naczyniowymi, wprowadzonymi drenami i zastosowaniem ciągłego płukania otrzewnej, a także w przebiegu rozejścia zespolenia po operacji przełyku.
Badanie wrażliwości drobnoustrojów. Szczepy wyizolowane z materiałów pobranych od chorych, u których rozwinęło się zapalenie otrzewnej z powodu ostrego zapalenia trzustki wykazują bardzo zróżnicowaną aktywność na antybiotyki stosowane w tej postaci klinicznej. Wysoką aktywność antybiotyków stosunku do pałeczek Gram ujemnych wykazuje imipenem/cilastatin (ryc. 2). Wyjątek stanowią pałeczki niefermantujące, szczepy Pseudomonas aeruginosa gdzie aktywność wynosi <50% (ryc. 2).
Ryc. 2. Aktywność wybranych antybiotyków w stosunku do szczepów izolowanych z materiałów pobranych od chorych z zapaleniem otrzewnej z powodu ostrego zapalenia trzustki.
Zróżnicowaną zdecydowanie niską aktywność przedstawiają cefalosporyny III generacji. W stosunku do szczepów Citrobacter freundii oraz Serratia marcescens – ciprofloksacyna wykazuje bardzo wysoką 100% aktywność. Wrażliwość na piperacylinę/tazobactam wyizolowanych szczepów jest bardzo zróżnicowana. Aktywność antybiotyków w stosunku do pałeczek Gram ujemnych izolowanych od chorych z zapaleniem otrzewnej z powodu rozejścia zespolenia przedstawia rycina 3.
Ryc. 3. Aktywność wybranych antybiotyków w stosunku do szczepów izolowanych z materiałów pobranych od chorych z zapaleniem otrzewnej z powodu rozejścia zespolenia.
Szczegółowa analiza uwidacznia bardzo niską wrażliwość na ceftazidime oraz inne cefalosporyny III generacji. Odnotowano bardzo zróżnicowaną, ale wysoką wrażliwość na ciprofloksacynę oraz znacznie mniejszą, ale również różną na piperacylinę/tazobactam. Aktywność Imipenem/cilastatin wynosiła>90% z wyjątkiem szczepów Pseudomonas aeruginosa i Enterobacter cloaceae. Aktywność antybiotyków -laktamowych oraz chinolonów wobec pałeczek Gram ujemnych izolowanych od chorych z perforacją przewodu pokarmowego przedstawia rycina 4.
Ryc. 4. Aktywność wybranych antybiotyków w stosunku do drobnoustrojów izolowanych od chorych z zapaleniem otrzewnej z powodu perforacji przewodu pokarmowego.
Wysoką aktywność wykazuje imipenem/cilastatin. W przypadku zakażeń, których czynnikiem etiologicznym jest Acinetobacter baumannii – imipenem/cilastatin jest jedynym skutecznym antybiotykiem. Bardzo zróżnicowaną aktywność w stosunku do izolowanych pałeczek wykazuje ceftazidim. Bardzo niską wrażliwość lub całkowity brak wrażliwości odnotowano dla pałeczek niefermentujących. Podobnie zróżnicowaną aktywnością charakteryzują się chinolony oraz penicyliny z inhibitorami -laktamazy.
Staphylococcus i Enterococcus. Szczepy wrażliwe na penicyliny przeciwgronkowcowe były w pełni wrażliwe na cefalosporyny, a cała populacja na wankomycynę i teikoplaninę. Aktywność aminoglikozygdów w stosunku do szczepów gronkowców wynosi 100%. Natomiast wobec bakterii z rodzaju Enterococcus jest wysoka>82%, chociaż niejednorodna dla całej grupy. Wrażliwość dla wankomycyny wynosiła 97%, natomiast dla teikoplaniny 100%. Odnotowana oporność na wankomycynę dotyczyła szczepów naturalnie na nią opornych a należących do gatunku Enterococcus galinarum oraz szczepu Enterococcus faecium. Szczegółowe badania genetyczne wykazały, że szczep ten należy do klonu Van B.
Bakterie beztlenowe. Istotne w zakażeniach jamy brzusznej bakterie Bacteroides fragilis są w pełni wrażliwe na Metronidazol, a także penicyliny z inhibitorami α-laktamazy. Aktywność klindamycyny jest ograniczona zarówno dla Bacteroides fragilis jak i beztlenowych paciorkowców.
Terapia empiryczna oraz ocena jej skuteczności. Ocena skuteczności leczenia nie obejmowała śmiertelności w każdej postaci klinicznej zapalenia otrzewnej z następujących powodów:
1. w tym samym czasie zastosowano nowe równoległe metody leczenia. Wstrząs septyczny jest stanem zagrożenia życia, i ze względów etycznych nie można ograniczać wprowadzania nowych metod terapeutycznych mających potwierdzenie w piśmiennictwie,
2. na wydolność narządów ma wpływ również ich stan biologiczny przed wystąpieniem zapalenia otrzewnej.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Akca O. i wsp.: Anesthesiology 2000; 5, 638-645.
2. Angus, D.C. i wsp.: Crit Care Med. 2001; 29, (7), 1303-1310.
3. Bassi C. i wsp.: Antimicrob. Agents Chemother. 1994; 4, 830-836.
4. Bartlett J.G. i wsp.: Arch. Surg. 1978; 113, (7), 853-857.
5. Bohen J.M.A.: World Journal of Surgery 1998; 22, (2), 152-157.
6. Ciesielski L.J.: Chemioterapia zapalenia otrzewnej, otrzewna etiopatogeneza, rozpoznawanie i leczenie zapaleń. Alfa Medica Press 1997; 239-256.
7. Colizza, S., Rossi, S.: J. Chemother. 2001; 13, (1), 193-201.
8. D´Agata E.M.: Crit. Care Med. 1999; 27, 1090-1095.
9. D´Agata E.M. i wsp.: Critical Care Medicine 1999; 27, (6), 1090-1094.
10. Dougherty, S. H.: . Am. J. Surg., 1984, 148, (3), 308-312.
11. Drusano G.L.: Clinical Infectious Diseases 1998; 27, (1), 111-6.
12. Gallinaro, R. N., Polk, H. C. Jr.: Clin. Gastroenterol. 1991; 5, (3), 611-637.
13. Golub R., Siddiqi F., Pohl D.: J. Gastrointest. Surg. 1998; 2, 496-503.
14. Götzinger P. i wsp.: Survival. Surgery Infect. 2003; 4, (2), 205-211.
15. Gruson D. i wsp.: Critical Care Medicine 2000; 162, 837-843.
16. Herman, C. M.: Surg. Annu. 1984; 16, 1-12.
17. Holzheimer R.G.: Infection 1998; 26, (2), 77-84.
18. Isenmann R. i wsp.: Digestive Surgery 1996; 13, 365-369.
19. Ishihara S. i wsp.: Intensive Care Med. 1995; 21, 226-228.
20. Jastrzębski J., Rzepecki J., Złotorowicz M.: Anestezjologia i Intensywna Terapia 1990; 22, 196.
21. Jastrzębski J. i wsp.: Anestezjologia i Intensywna Terapia 1985; 17, 66.
22. Jastrzębski J. i wsp.: Wstrząs septyczny niewydolność wielonarządowa pod redakcją J. Jastrzębskiego a-medica press 1996; 39-56.
23. Kollef, M.H.: Clin. Chest Med. 1999; 20, (3), 653-670.
24. Kollef, M. H. i wsp.: Chest 1999; 115, (2), 462-474.
25. Kollef, M. H. i wsp.: Crit Care Med. 2000; 28, (10), 3456-3464.
26. Luiten E.J.: Care Med. 1998; 24, 438-445.
27. Mc Dowell, R. K., Dawson, S. L.: Radiol. Clin. North Am. 1996; 34, (1), 177-190.
28. Merrel R.C.: Crit. Care Clin. 1995; 11, (2), 255-272.
29. Mészáros J.: Chemioterapia zakażeń jamy brzusznej: próba ustalenia kryteriów empirycznego leczenia ostrych zakażeń i powikłań septycznych – rozprawa habilitacyjna, 1999.
30. Mészáros J.: Terapia i Leki 2002; 2, 5-10.
31. Niinikoski J. i wsp.: Surgery, Gynecology and Obsterics 1993; 176, (256), 255-261.
32. Ostrowsky B.E. i wsp.: New England Journal Medicine 2001; 344, (9), 1427-1433.
33. Perez J., Dellinger R.P.: Intensive Care Med. 2001; 27, (1), 116-127.
34. Pusajo Jorge F. i wsp.: Arch. Surgery 1993; 128, (2), 218-223.
35. Rybicki Z.: Zakażenia w intensywnej terapii. Miejsce i rola antybiotyków. Wrocław 2000; 76-87.
36. Simpson J.C.G.: Thorax 2000; 55, 1040-1045.
