Celem leczenia w osteoporozie jest zapobieganie złamaniom kości; pierwszemu u osób, które nie doznały złamania, a następnemu u chorych z zaawansowaną osteoporozą, u których wystąpiło już złamanie.

Leczenie powinno być skierowane do osób, które są obciążone ryzykiem złamania powyżej ryzyka populacyjnego. Ryzyko to wynika z przyczyn klinicznych, pozaszkieletowych i szkieletowych, które oceniane łącznie określają poziom indywidualnego zagrożenia złamaniem i wyznaczają próg interwencji leczniczej (1, 2).

Z dotychczasowych badań wynika, że zaistniałe złamanie jest niezależnym czynnikiem ryzyka przyszłych złamań; obniżona gęstość minerału kostnego (BMD), a zwłaszcza stwierdzenie osteoporozy zgodnie z definicją WHO (T-score kręgosłupa lub szyjki kości udowej niższe lub równe -2,5 SD), zwiększa ryzyko złamania; ponadto im większa liczba czynników ryzyka osteoporozy, tym ryzyko wystąpienia złamania rośnie – nawet przy prawidłowej BMD. Dane te wykazują, że leczenie osteoporozy należy wdrożyć: u wszystkich osób ze złamaniami po niewielkim urazie, zwłaszcza trzonów kręgowych, kości przedramienia, bliższego odcinka kości udowej; u osób bez złamań ze zmniejszoną BMD odpowiadającą kryteriom osteoporozy wg WHO, a także u osób z osteopenią, szczególnie jeśli BMD jest poniżej -2,0 SD i są one obciążone jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka (3, 4).

Leczenie osteoporozy obejmuje: leczenie niefarmakologiczne (ograniczenie wpływu czynników ryzyka osteoporozy, zapobieganie upadkom, itp.) oraz leczenie farmakologiczne.

Zasadniczym celem leczenia farmakologicznego osteoporozy jest zapobieganie złamaniom. Cel ten można osiągnąć wpływając na podstawowe procesy zachodzące podczas przebudowy tkanki kostnej, tj. resorpcję (leki antyresorpcyjne) i/lub tworzenie kości (leki anaboliczne). Terapia farmakologiczna poprawia zatem przede wszystkim jakość kości, zwiększając jej wytrzymałość mechaniczną.

Skuteczność przeciwzłamaniowa leków antyresorpcyjnych jest konsekwencją zmian w cyklu przebudowy kości, w wyniku których resorpcja jest wolniejsza od jej tworzenia. Powoduje to przewagę działania anabolicznego związanego z wytwarzaniem i mineralizacją kości przez osteoblasty, których aktywność nie jest hamowana przez leki antyresorpcyjne. Leki antyresorpcyjne zapobiegają dalszej degradacji kości, nie powodują jednak wzrostu grubości beleczek kostnych i liczby połączeń między nimi, nie pogrubiają części korowej przez przyrosty podokostnowe i śródkorowe.

Leki o działaniu anabolicznym stymulują głównie tworzenie nowej kości (wskutek pobudzającego działania na osteoblasty), a w mniejszym stopniu jej resorpcję. Wpływają one korzystnie na makro- i mikroarchitekturę tkanki kostnej, co w ostatecznym efekcie przejawia się zmniejszeniem skłonności do złamań.

Warunkiem rejestracji i rekomendacji leku do leczenia osteoporozy jest jego skuteczność w hamowaniu nowych złamań w próbie wieloośrodkowej, podwójnie ślepej, z losowo dobranymi pacjentami, pod kontrolą placebo. Warunek ten spełniają leki antyresorpcyjne, które działając drogą receptorową hamują aktywność resorpcyjną osteoklastów na różnych etapach ich dojrzewania. Należą do nich estrogeny/HT, niespecyficzne modulatory receptora estrogenowego (SERM) – raloksyfen, kalcytonina. Warunki te spełniają też działające drogą niereceptorową przez endocytozę – bisfosfoniany (w trakcie degradacji i resorpcji składników macierzy kostnej) – etydronian, alendronian, risedronian, ibandronian a także leki anaboliczne – parathormon i stront pobudzające osteoblasty (5, 6).

Aktualnie w Polsce są zarejestrowane i rekomendowane do leczenia osteoporozy leki antyresorpcyjne: estrogeny(HT), raloksyfen, kalcytonina, etidronian, alendronian, risedronian, ibandronian oraz leki anaboliczne: teriparatyd (parathormon) i ranelinian strontu (stront) (1).

Szeroki wachlarz możliwości terapeutycznych osteoporozy z jednej strony ułatwia leczenie tej choroby, ale z drugiej zaś powoduje trudności w podjęciu decyzji. Znajomość wyników badań klinicznych i grup chorych w jakich dokonywano oceny skuteczności działania leku jest ogromnie pomocna w wyborze właściwej terapii dla indywidualnego pacjenta. Trzeba jednak podkreślić, że warunkiem bezwzględnym skuteczności leczenia farmakologicznego osteoporozy jest długoterminowe zażywanie leków, co jest ogromnym problemem nie tylko w tym schorzeniu, ale i u innych chorych z przewlekłymi chorobami.

Aktywność leków antyresorpcyjnch w redukowaniu liczby nowych złamań jest zróżnicowana i wynosi 30-50% po 3. latach stosowania. Niektóre już w 1. roku wykazują ponad 60% skuteczność i utrzymują ją również w 4. i 5. roku badania. Nie może to jednak służyć bezkrytycznemu stopniowaniu skuteczności leków antyresorpcyjnych, ponieważ były one stosowane w populacjach o różnym stopniu zaawansowania osteoporozy, czyli z innym poziomem zagrożenia złamaniami, co miało wpływ na końcowe wyniki (6).

Należy podkreślić i to, że każdy z leków antyresorpcyjnych przejawia również aktywność poza układem kostnym, będąc przydatnym w leczeniu innych zagrożeń zdrowotnych np. działa na gruczoł piersiowy (przeciwnowotworowo), na naczynia krwionośne (zapobiega skutkom miażdżycy), przeciwbólowo, itp. Preparaty te mają również działania niepożądane, a ponadto niektóre z nich wymagają specjalnej dyscypliny w przyjmowaniu leku. Znając te fakty lekarz dobiera leczenie farmakologiczne kierując się bezpieczeństwem, skutecznością w zapobieganiu złamań i korzyściami w oddziaływaniu leczniczym na inne tkanki i narządy, tolerancją leku i akceptacją jego ceny przez pacjenta, przewidywaną dyscypliną przyjmowania, a także kontynuowania leczenia przez pacjenta.

Leczenie antyresorpcyjne jest skuteczne wyłącznie przy niskiej masie kostnej – T-score poniżej -2,0. Przed jego rozpoczęciem istnieje więc wymóg sprawdzenia BMD metodą DXA w szyjce kości udowej. Powinno być ono stosowane łącznie z wapniem i witaminą D, niezależnie od wybranego leku antyresorpcyjnego (7, 8).

Hormonalna terapia zastępcza (HT). Estrogeny hamują utratę zarówno kości beleczkowej jak i korowej. Tak zatem celowość ich podawania w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym jest zasadna. Przez wiele lat hormonalna terapia zastępcza była zalecana jako leczenie pierwszego rzutu u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, pomimo braku ewidentnych dowodów naukowych na redukcję liczby złamań osteoporotycznych.

Opublikowane w ostatnich latach wyniki badań klinicznych wykazały redukcję złamań trzonów kręgowych i złamań pozakręgowych, co obiektywizuje ich korzystne działanie na kości. Niestety jednak wykazano także, że ponad 5-letni okres stosowania HT wybitnie zwiększa wystąpienie raka piersi, endometrium, choroby zakrzepowo-zatorowej, udaru. Ze względu na wymienione wyżej niekorzystne działanie ustalono, że HT nie powinna być zalecana jako rutynowe leczenie osteoporozy u kobiet w okresie około- lub pomenopauzalnym.

Może być ona zalecana jedynie u kobiet z nasilonymi objawami wypadowymi jako terapia krótka, nie przekraczająca 5 lat (7, 9).

Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM). Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) to związki, które wykazują działanie agonistyczne do kości, a antagonistyczne (antyestrogenowe) na gruczoły piersiowe oraz macicę (10).

Raloksyfen – jest lekiem z tej grupy SERM o udowodnionej skuteczności przeciwzłamaniowej i działaniu zmniejszającym zagrożenie chorobą nowotworową piersi. Dlatego stał się naturalnym następcą HT.

Zarówno badanie MORE jak i CORE, w których testowano raloksyfen u kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazało zmniejszone ryzyko złamań trzonów kręgowych. Jedynie w grupie chorych z zaawansowaną osteoporozą i złamaniami trzonu kręgowego przed włączeniem do programu, leczonych raloksyfenem obserwowano statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka złamania kości poza kręgosłupem (o 47%). Na podstawie wyników co najmniej 8-letniej obserwacji kobiet w wymienionych badaniach nie stwierdzono różnic w zakresie śmiertelności czy częstości hospitalizacji w obu próbach (p <0,1). Nie obserwowano również zmian w zakresie częstości epizodów zawałów serca, udarów mózgu, nowotworu macicy czy jajników. Stosowanie natomiast raloksyfenu związane było ze wzrostem (1,7-krotnym) częstości występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, skurczów łydek, zaostrzenia objawów wypadowych.

Dlatego Raloksyfen zalecany jest u kobiet po menopauzie, bez objawów wypadowych. W Polsce zarejestrowany jest do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej w dawce 60 mg/d (1, 10).

Bisfosfoniany (BP) są syntetycznymi analogami naturalnych pirofosforanów (P-0-P), w których miejsce tlenu zajmuje atom węgla (P-C-P), co czyni te związki odpornymi na hydrolizę. Dołączenie do reszt fosforanowych i węgla łańcuchów bocznych, rodników, wpływa na siłę działania antyresorpcyjnego. Wspólną cechą BP jest duża zdolność wbudowywania się do nowopowstającego minerału w miejscach żywej przebudowy kości, odporność na hydrolizę i bardzo długa aktywność w tkance kostnej – sięgająca wielu lat.

Mechanizm działania BP jest identyczny. Bisfosfoniany na powierzchni kości wiążą się z hydroksyapatytem tworząc kompleksy (wiązanie P-C-P bisfosfonianów – działa jak kotwica) nie poddające się hydrolizie enzymatycznej, chemicznej ani fizycznej, hamując jednocześnie proces tworzenia hydroksyapatytów. Kompleksy bisfosfonian-hydroksyapatyt usuwane są przez aktywne osteoklasty w procesie resorpcji. Efekt działania antyresorpcyjnego zależy od budowy rodników. Farmakologiczne działanie BP to przede wszystkim hamowanie procesów osteoklastycznej resorpcji kości oraz jej mineralizacji w mechanizmie inhibicji tworzenia kryształów hydroksyapatytów (11).

Z klinicznego punktu widzenia istotna jest synteza i stosowanie BP, w których rozpiętość między dawką antyresorpcyjną a hamującą mineralizację byłaby bardzo duża. Osiągnięto to w BP z grupą aminową (aminobisfosfoniany), która znacznie podnosi potencjał antyresorpcyjny bisfosfonianów, ale pozostaje bez wpływu na inhibicję krystalizacji hydroksyapatytów. Siła ich działania, tj. stosunek dawki antyresorpcyjnej do hamującej mineralizację, wynosi mniej więcej 1 do kilku tysięcy, co oznacza, że w dawkach antyresorpcyjnych nie powinno dochodzić do zaburzeń mineralizacji. To niekorzystne zjawisko obserwuje się przy stosowaniu BP bezazotowych. Łańcuchy boczne w bisfosfonianach (związane z atomem węgla) określają aktywność, sposób działania i tym samym skuteczność terapeutyczną poszczególnych preparatów (12).

Wszystkie BP są substancjami źle wchłaniającymi się z przewodu pokarmowego (zaledwie 1-3% podanej dawki), nie ulegają metabolizacji i wydalane są w stanie niezmienionym z moczem i kałem. Wchłanianie bisfosfonianów jest dodatkowo obniżane przez przyjmowanie ich razem z pokarmem, zwłaszcza bogatym w wapń lub inne dwuwartościowe kationy prowadzące do chelatacji w przewodzie pokarmowym. Z tego powodu tak ważne jest przyjmowanie ich na pusty żołądek i popijajanie czystą, odwapnioną gotowaną wodą. Bisfosfoniany wykazują miejscowe działanie drażniące w górnym odcinku przewodu pokarmowego, zwłaszcza przełyku. Dlatego nie należy ich ani rozgryzać, ani ssać, lecz połykać w całości, utrzymując pozycję wyprostną (siedząc lub stojąc) przez 30 minut po połknięciu tabletki. Niemożliwość utrzymania pozycji pionowej, przepuklina rozworu przełykowego, refluksowe zapalenie przełyku oraz czynna choroba wrzodowa stanowią więc przeciwwskazania do leczenia bisfosfonianami.

Obecne na rynku bisfosfoniany należą do dwóch grup. Jedna to bisfosfoniany proste o krótkim łańcuchu bocznym, bezazotowe (np. etidronian, tiludronian, klodronian), a druga to bisfosfoniany złożone, o długim łańcuchu bocznym – aminobisfosfoniany (zawierające jeden lub więcej atomów azotu), np. alendronian, risedronian, ibandronian, zoledronian, pamidronian.

W wyniku wykazania skuteczności w próbach klinicznych, w Polsce do zapobiegania i leczenia osteoporozy zarejestrowano: etydronian. alendronian, risedronian, ibandronian. Poniżej podano krótką charakterystykę poszczególnych bisfosfonianów z przytoczeniem wyników prób klinicznych, podaniem w jakiej grupie wiekowej i w jakim stopniu zagrożenia złamaniem był stosowany lek, a także po jakim czasie leczenia ujawniło się jego działanie przeciwzłamaniowe. Ma to pomóc w wyborze preparatu z grupy bisfosfonianów dla konkretnego pacjenta.

Etydronian jest pierwszym zsyntetyzowanym bisfosfonianem o najprostszej budowie chemicznej stosowanym w leczeniu osteoporozy już w latach osiemdziesiątych. Wykazuje on działanie hamujące resorpcję kości, ale zmniejsza także mineralizację tkanki kostnej (stosunek dawki, przy której dochodzi do zahamowania mineralizacji do dawki antyresorpcyjnej zbliżony jest do 1), zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu. Dlatego terapii nie należy stosować dłużej niż dwa lata i prowadzić ją w sposób cykliczny (400 mg/d przez 2 tygodnie, następnie 76 dni przerwy, podczas której podaje się wapń i witaminę D).

Meta-analiza wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem placebo, trwających od 1 do 4 lat, opublikowana w roku 2001 wskazuje na 37% redukcję liczby złamań trzonów kręgowych, przy braku wpływu na redukcję złamań pozakręgowych (13).

Etydronian jest zarejestrowany w Polsce do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej w sposób cykliczny.

Alendronian (AL) to aminobisfosfonian pozbawiony niekorzystnego działania na mineralizację kości. Udokumentowano, że zapobiega pomenopauzalnej utracie masy kostnej u kobiet poniżej 60. roku życia i bez osteoporozy (11). Podawany w dawce 10 mg na dobę kobietom z niską masą kostną (T-score<-2,0 SD) i co najmniej jednym kompresyjnym złamaniem trzonu kręgowego, spowodował po 3 latach znamienną redukcję względnego ryzyka nowego złamania trzonu kręgowego: klinicznie o 55% i radiologicznie o 47%, ryzyka złamania nadgarstka o 51%, złamania bliższej nasady kości udowej o 51% (15). W innym badaniu klinicznym przeprowadzonym również u kobiet z niską masą kostną (Tsore<-2,0 SD), bez wcześniejszych złamań osteoporotycznych kręgosłupa, wykazano znamienną redukcję liczby złamań trzonów kręgowych o 53%, ale ograniczenie liczby złamań w szyjce kości udowej o 56% było statystycznie znamienne tylko w subpopulacji kobiet spełniających kryteria diagnostyczne osteoporozy (T score <-2,5) (16). Alendronian przeszedł też pomyślne próby w leczeniu osteoporozy u mężczyzn, wykazując swoją skuteczność poprzez statystycznie istotne zwiększenie masy kostnej i hamowanie złamań kręgów (17). Leczenie AL kobiet i mężczyzn leczonych przewlekle glikokortykoidami również wykazało znamienny wzrost masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań kręgów – w porównaniu z osobami przyjmującymi tylko wapń i wit.D. (18).

Należy podkreślić, że stosowanie AL ponad 9 lat nie zagraża nadmiernemu spowolnieniu przebudowy kości, a efekt przeciwzłamaniowy u osób leczonych przewlekle po 8-9 latach pozostaje taki sam jak w pierwszych 1-3 latach terapii.

Alendronian stosowany raz w tygodniu w dawce 70 mg powoduje taki sam wzrost masy kostnej i hamowanie obrotu kostnego, jak dawka 10 mg podawana codziennie. Takie dawkowanie poprawia długoterminową akceptację leczenia i stanowi znaczne ułatwienie w leczeniu osteoporozy (19).

W Polsce AL aktualnie jest zarejestrowany do profilaktyki i leczenia osteoporozy pierwotnej i posterydowej u kobiet i mężczyzn w dawce 10 mg/d oraz 70 mg jeden raz w tygodniu.

Risedronian (RS) to aminobisfosfonian z rodnikiem pierścieniowym pozbawiony niekorzystnego działania na mineralizację kości. W badaniach klinicznych prowadzonych u kobiet w wieku od 5. lat po menopauzie do 85. roku życia z dwoma lub więcej złamaniami trzonów kręgowych lub z jednym złamanym kręgiem i obniżoną masą kostną w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub szyjce kości udowej T-score poniżej 2,0. Risedronian podawany w dawce 5 mg/d już po 6 miesiącach spowodował wzrost BMD w kręgosłupie i szyjce kości udowej. Po 3. latach leczenia uzyskano: ograniczenie liczby nowych złamań kręgów o 49%, przy czym po pierwszym roku już o 65%, a złamań pozakręgowych o 39% (20). Wpływ leczenia RS na ryzyko złamania szyjki kości udowej u starych kobiet oceniano w randomizowanych badaniach HIP. Podczas trzyletniej obserwacji kobiet w wieku 70-79 lat z T-score szyjki kości udowej poniżej -4,0 albo poniżej -3,0, ale z obecnością klinicznych pozaszkieletowych czynników złamania biodra, stwierdzono redukcję ryzyka złamania bliższej nasady kości udowej o 30%. Nie obserwowano natomiast redukcji liczby złamań biodra u kobiet zakwalifikowanych do próby HIP tylko na podstawie czynników ryzyka, ale bez niskiej BMD. Wskazuje to na zasadność wdrażania leczenia RS tylko u kobiet z niską masą kostną (21).

W dotychczasowych obserwacjach z RS wykazano, że efekt przeciwzłamaniowy utrzymuje się co najmniej 7 lat. Stwierdzono także, że dawka 35 mg lub 50 mg podawana raz na tydzień kobietom, leczonym uprzednio przez 2 lata dawką 5 mg/d, doprowadza do takich samych przyrostów masy kostnej (4%) (22).

Risedronian zarejestrowano w Polsce do profilaktyki i leczenia osteoporozy pomenopauzalnej oraz posteroidowej u kobiet w dawce 5 mg/d oraz 35 mg 1 raz w tygodniu.