Receptor wapniowy (Ca-SR) należy do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkami G. Zbudowany jest z 1085 aminokwasów. Składa się nań domena pozakomórkowa złożona z 612 aminokwasów, 7 helikalnych domen przezbłonowych oraz domena śródkomórkowa, złożona z 200 aminokwasów (1). Ca-SR występuje w komórkach przytarczyc i nabłonka kanalików nerkowych (dystalnego oraz zbiorczego), ale również w kościach, płucach, żołądku i mózgu. Ligandami Ca-SR są nie tylko dwuwartościowe jony wapnia, magnezu i gadolinium, ale również takie substancje jak gentamycyna, neomycyna i spermina. Po związaniu Ca-SR z ligandem dochodzi do uwolnienia Ca²⁺ z magazynów śródkomórkowych oraz do zwiększonego napływu tych jonów do komórek. W komórkach przytarczyc jest to przyczyną zahamowania wydzielania PTH, zaś w komórkach nerek – zmniejszenia wchłaniania zwrotnego Ca²⁺ i Mg²⁺, ale także Na⁺ i wody, na skutek czego wzrasta kalciuria, magnezuria, natriuria i diureza. Ponadto wykazano, że aktywacja Ca-SR nasila wydzielanie kalcytoniny przez komórki C tarczycy, zaś hamuje syntezę 1,25(OH)₂D przez nerki (2, 3).

Zaburzenia struktury i funkcji receptora Ca-SR (tab. 1) mogą być uwarunkowane genetycznie (mutacje) lub występowaniem przeciwciał przeciw Ca-SR (4). Może także dochodzić do zmniejszenia gęstości (liczby) Ca-SR, np. u chorych z wtórną nadczynnością przytarczyc w przebiegu przewlekłej mocznicy (5). Stany te omówiono poniżej.

Jak widać w tabeli 1, mutacje genu Ca-SR można podzielić na aktywujące i inaktywujące (1). Te pierwsze manifestują się wzrostem diurezy oraz wydalania wapnia i magnezu z moczem, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tych pierwiastków w surowicy (hiperkalciuria hipokalcemiczna i hipermagnezemia hipomagnezuryczna). Jednak niskie stężenie Ca nie powoduje zwiększonego wydzielania PTH (z uwagi na konstytutywną aktywację Ca-SR w przytarczycach).

Mutacje inaktywujące Ca-SR, występujące w rodzinnej łagodnej hiperkalcemii hipokalcjurycznej (FBHH) i warunkujące złośliwy zespół nadczynności przytarczyc noworodków (FNHP) są przyczyną blokady transferu sygnału do komórek przytarczyc, przez co dochodzi do nadmiernej syntezy PTH, będącej przyczyną wystąpienia objawów nadczynności przytarczyc. W mutacji monoallelicznego występują objawy rodzinnej hiperkalcemii hipokalcjurycznej, natomiast w mutacji dwuallelicznej – zespołu ciężkiej nadczynności przytarczyc noworodków. Taka mutacja występować może np. w pozycji 227 (7).

Przeciwciała inaktywujące receptor Ca-SR mogą występować jako odizolowana choroba z autoagresji, lub też w przebiegu chorób autoimmunologicznych. Występowanie takich przeciwciał może odblokować syntezę PTH i stać się przyczyną nadczynności tego gruczołu podatnej na leczenie glikokortykoidami (4). Nie opisano, jak do tej pory, przeciwciał aktywujących receptor Ca-SR, ale możliwość taka wydaje się prawdopodobna. W przewlekłej chorobie nerek stwierdza się zmniejszenie liczby Ca-SR w przytarczycach, co sprawia, że do zahamowania sekrecji PTH u tych chorych potrzebna jest wyższa niż normalna kalcemia. Wzrost liczby Ca-SR może być przyczyną pierwotnej lub wtórnej niedoczynności przytarczyc.

Poznanie struktury i funkcji Ca-SR przyczyniło się do syntezy związków nie zawierających wapnia, ale naśladujących działanie Ca²⁺ na receptor Ca-SR. Związki te (tzw. kalcymimetyki) stosowane są w leczeniu chorych zarówno z pierwotną, jak i wtórną nadczynnością przytarczyc, prowadząc do tzw. farmakologicznej paratyreoidektomii (8, 9). Zarejestrowane są także w leczeniu raka przytarczyc (10). We wszystkich tych chorobach kalcymimetyki powodują zmniejszenie stężenia PTH i co za tym idzie, wapnia w surowicy.

Prowadzone są także prace nad związkami mającymi działanie odwrotne (kalcylityki).

Receptor RANK (receptor-activator of nuclear factor κB – receptor aktywujący czynnik jądrowy NFκB) jest zlokalizowany na powierzchni osteoklastów i ich komórek prekursorowych. Jak się wydaje, jest on kluczowym czynnikiem aktywującym dojrzewanie i proliferację komórek prekursorowych osteoklastów oraz pobudzającym czynność tych ostatnich (11). RANK należy do „rodziny” receptora dla TNF. Jego domena wewnątrzkomórkowa nie wykazuje jednak homologii z innymi znanymi receptorami „rodziny” TNF.

Aktywacja RANK przez jego liganda (RANKL – RANK ligand) prowadzi do uruchomienia kaskady sygnałów wewnątrzkomórkowych, wpływających na aktywację czynników transkrypcyjnych (np. NFκB) i ekspresję takich genów, jak np: gen receptora kalcytoniny, TRAP, CATK, integryny β 3, INF, NFAT2, myc, src i innych, w efekcie pobudzających dojrzewanie i czynność osteoklastów. Osteoprotegeryna (OPG, od łacińskiego protegere – chronić, czyli „chroniąca kości”) wiąże cząsteczkę RANKL, nie pozwalając na wiązanie się liganda z receptorem, wywiera zatem działanie przeciwstawne do RANKL (11).

Układ RANK/RANKL/OPG bierze udział w patogenezie wielu chorób układu kostno-stawowego i innych, wymienionych w tabeli 2. Jak widać, są to przede wszystkim choroby związane ze zwiększonym obrotem kostnym. W chwili obecnej jest już wiadomym, że farmakologiczne zahamowanie układu RANK/RANKL/OPG pozwoli na zmniejszenie resorpcji kości i pomoże w leczeniu w/w chorób. Pierwsze próby takiego leczenia przeprowadzano przy użyciu rekombinowanej osteoprotegeryny, która jednak, z uwagi na zbyt krótki okres półtrwania, nie weszła w fazę zaawansowanych prób klinicznych. Jej miejsce zajmują obecnie przeciwciała przeciwko RANKL, które mają identyczne działanie (nie pozwalają na wiązanie się RANKL z RANK), natomiast znacznie dłuższy okres półtrwania w ustroju, co pozwala na podawanie ich w jednej dawce na pół roku. Jest to bardzo wygodne dla chorego, jednocześnie (szczególnie przy podawaniu w poradni lub w szpitalu) powodując możliwość znacznie lepszej kontroli współpracy chorego (compliance), niż w przypadku przyjmowanych w domu tabletek. Opublikowano już badanie kliniczne II fazy, w którym z dobrym efektem podawano przeciwciało anty-RANKL (denosumab) chorym na osteoporozę pomenopauzalną (13), w toku jest badanie III fazy, oceniające aktywność przeciwzłamaniową tego leku.

Bardzo interesujące są próby zastosowania denosumabu w leczeniu przerzutów do kości. Próby takie wydają się być bardzo efektywne u zwierząt doświadczalnych, natomiast z oceną ich skuteczności u ludzi zaczekać należy do zakończenia prowadzonych badań klinicznych (14).

W ciągu ostatnich lat pojawiło się wiele prac sugerujących rolę układu RANK/RANKL/OPG w powstawaniu miażdżycy naczyń. Jedną z pierwszych takich prac opublikowano w 2001 roku (15). Na podstawie stwierdzenia ekspresji RANKL w macierzy pozakomórkowej otaczającej depozyty mineralne blaszki miażdżycowej zasugerowano, że RANKL grać może rolę we wczesnej fazie mineralizacji/wapnienia blaszki. Ekspresja osteoprotegeryny z kolei jest wysoka w blaszkach miażdżycowych pochodzących od chorych z objawową miażdżycą (16). Sugeruje to ochronną rolę OPG produkowanej w odpowiedzi na procesy prowadzące do destabilizacji blaszki, jednak nie można wykluczyć, że białko to może również grać rolę negatywną w rozwoju miażdżycy. Z drugiej strony podawanie osteoprotegeryny zwierzętom, którym podaje się warfarynę i witaminę D zapobiega powstawaniu indukowanym przez nie zwapnień naczyniowych (17).

Wyższe stężenie osteoprotegeryny w surowicy występuje częściej u chorych z bezobjawową chorobą niedokrwienną serca (18). Dane kliniczne sugerują także zwiększenie ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, a także śmiertelności sercowo-naczyniowej (choć nie ogólnej) u tych chorych, u których stwierdza się zwiększenie stężenia OPG w surowicy (19). Nie ma jednak jak dotąd jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy wyższe stężenia osteoprotegeryny są u tych chorych wtórne do miażdżycy i są wyrazem reakcji obronnej organizmu na procesy wapnienia, czy też pełnią rolę sprawczą. Rozwiązanie tej kwestii będzie być może możliwe po ocenie chorych włączonych do badań klinicznych nad denosumabem, w których bezpieczeństwu „sercowo-naczyniowemu" poświęca się dużo uwagi.