© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2007, s. 192-201
*Lidia Hyla-Klekot1, Beata Chodór2, Grażyna Kucharska1, Jan Głowacki3
Wybrane aspekty transplantacji serca u dzieci
Selected aspects of heart transplantations in children
1Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii – Oddział Nefrologii Dziecięcej
Kierownik Oddziału: dr hab. med. Lidia Hyla-Klekot 2Katedra i Oddział Kliniczny Wrodzonych Wad Serca i Kardiologii Dziecięcej Śl.AM Zabrze
Kierownik Katedry: dr hab. med. Jacek Białkowski 3Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
Kierownik Centrum: prof. dr hab. med. Marian Zembala
Streszczenie
Przeszczepianie serca u dzieci jest obecnie powszechnie akceptowaną metodą leczenia skrajnej niewydolności krążenia, będącej następstwem nieodwracalnego uszkodzenia mięśnia sercowego. Transplantacje serca u dzieci stanowią zaledwie 8-10% ogólnej liczby zabiegów. Tak niski odsetek przeszczepów jest wyrazem ogromnego deficytu dawców dziecięcych i swoistych uwarunkowań procedury transplantacyjnej w populacji pediatrycznej. Wskazania do transplantacji serca u dzieci obejmują: kardiomiopatie o różnej etiologii oraz wrodzone wady serca, nie podlegające skutecznej korekcji kardiochirurgicznej. Dobór dawcy powinien uwzględniać zgodność w zakresie grup głównych krwi ABO, zbliżone wymiary klatki piersiowej, adekwatną wagę i wiek dawcy oraz przewidywany czas niedokrwienia narządu krótszy niż 4 godz. Główną przyczyną śmiertelności pediatrycznych biorców serca jest proces ostrego odrzucania przeszczepu, często o niecharakterystycznej symptomatologii klinicznej. Pomocne w jego rozpoznaniu i ocenie są metody nieinwazyjne (ECHO, Ekg, CPK, troponina) oraz biopsje endomyocardialne. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepie serca u dzieci winno uwzględniać różnice w farmakokinetyce leków, a także zależny od wieku biorcy, profil działań ubocznych. Szczególne zagrożenie stanowią infekcje, powikłania limfoproliferacyjne, niewydolność nerek, zaburzenia wzrostu i rozwoju somatycznego. Dużym problemem są zaburzenia psychoemocjonalne związane z brakiem akceptacji przewlekłej terapii i lękiem przed nieuchronnym odrzucaniem. Kliniczną formą przewlekłego odrzucania jest potransplantacyjna choroba naczyń wieńcowych. Dotyczy ona pediatrycznych biorców serca w każdym przedziale wiekowym i w sposób ostateczny limituje czas ich przeżycia.
Summary
Heart transplantation in children is presently a widely accepted treatment method of extreme circulation insufficiency which is result of irreversible cardiac muscle damage. Heart transplantations in children make only 8-10% of the total number of operations. The low percentage of transplantations is a result of a large shortage of children donors and of peculiar conditions of transplantation procedures in pediatric population.
Indications for heart transplantation in children include: cardiomyopathies of different etiology and innate heart defects, which cannot be corrected effectively by cardiosurgical methods. Choice of a donor should include compatibility in the main blood groups ABO, similar sizes of chests, proper weight and age of a donor and predicted ischaemic time shorter than 4 hours. The main reason of pediatric heart recipient death is a process of acute transplant rejection, often of non-characteristic clinical symptoms. The non-invasive methods (ECHO, Ekg, CPK, troponin) and endomyocardiac biopsies are very helpful in its diagnosis. Immunosuppressive treatment after heart transplantation in children should take into consideration the differences in pharmakinetics of medicines and profile of side effects relating to the age of a recipient. The special dangers include infections, lymphoproliferous renal insufficiency, somatic growth and development disorders. Another big problem are psycho-emotional disorders connected with a lack of acceptation long-lasting therapy and a fear of inevitable rejection. Clinical form of long-lasting rejection is post-transplantation disease of coronary vessels. It applies to pediatric heart recipients of all ages and finally limits their survival time.
Wstęp
Ortotopowy przeszczep serca u dzieci jest powszechnie akceptowaną formą leczenia skrajnej niewydolności krążenia, będącej wynikiem wrodzonych lub nabytych, nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego. Transplantacja serca u dziecka może być wykonana w każdym przypadku, gdy medycyna konwencjonalna i chirurgia wyczerpały już swoje możliwości. Podstawowym kryterium kwalifikacji do przeszczepu serca jest prognozowany czas przeżycia bez zabiegu krótszy niż 12 miesięcy.
Kryteria kwalifikacji dzieci do transplantacji serca, uwarunkowania chirurgiczne, opieka okołooperacyjna, leczenie immunosupresyjne i jego powikłania różnią się zasadniczo od dorosłych. Czynnikiem znacznie limitującym dostępność metody jest ogromny deficyt dawców dziecięcych. Wg raportu Międzynarodowego Towarzystwa Transplantacji Serca i Płuc do roku 2004 przeprowadzono w świecie 62851 przeszczepów serca u dorosłych zaś tylko 6000 u dzieci. Liczba transplantacji serca u dzieci utrzymuje się w ostatnich 10 latach na stałym poziomie, nie przekraczając 390 zabiegów na rok (1).
Rys historyczny
Leczenie dzieci ze skrajną niewydolnością krążenia i nieodwracalnym uszkodzeniem mięśnia sercowego metodą ortotopowej transplantacji serca, zostało wprowadzone do praktyki klinicznej, jako naturalna konsekwencja rozwoju i upowszechnienia tej formy terapii u dorosłych. Erę przeszczepów serca u ludzi rozpoczął Christian Bernard 3.XII.1967 r. Przeprowadził on pierwszy, zakończony sukcesem, zabieg transplantacji serca u 54 l. mężczyzny ze skrajną niewydolnością krążenia w przebiegu choroby niedokrwiennej (2, 3). Sukces kliniczny Bernarda był poprzedzony intensywnymi pracami laboratoryjnymi Richarda Lover i Normana Shumvaya (3).
Już wkrótce – 06.12.1967 r. Kantrowitz, jako pierwszy w historii transplantologii, przeszczepił serce noworodkowi z atrezją zastawki trójdzielnej po nieskutecznym zabiegu zespolenia systemowo-płucnego. Dziecko przeżyło jedynie 6 godz., a zgon nastąpił w mechanizmie nagłego zatrzymania krążenia (4).
W 1968 roku przeprowadzono w świecie ponad 100 zabiegów transplantacji serca. Większość zakończyła się satysfakcjonującym efektem chirurgicznym, jednak chorzy ginęli w następstwie ostrego odrzucania i oportunistycznych infekcji. Spowodowało to znaczny spadek zainteresowania transplantacjami serca w latach 70, zaś przeszczepiania serca u dzieci w większości ośrodków zaniechano (3).
W latach 1974-1980 jedynie zespół prof. Shumwaya w Stanford konsekwentnie przeprowadzał zabiegi u dzieci, stosując dwulekową immunosupresję (azatiopryna + glikokortykoidy). U czworga z nich uzyskano 10 letnie przeżycie (3). Prawdziwą rewolucją w transplantologii było odkrycie w 1972 r. cyklosporyny A . Lek ten został wprowadzony do praktyki klinicznej w 1982 r., co spowodowało redukcję epizodów odrzucania i śmiertelnych zakażeń – czas przeżycia biorców uległ wydłużeniu (5, 6, 7). Stało się to inspiracją do ponownego zainteresowania przeszczepami serca, w tym również u dzieci. 20. X. 1985 r. Leonard Bailey z Uniwersytetu Loma Linda przeprowadził pionierski zabieg transplantacji serca u niemowlęcia z zespołem hipoplazji lewego serca, zakończony sukcesem (3, 8, 9).
Od tej chwili wzrosła znacząco liczba transplantacji serca u dzieci i do chwili obecnej pozostaje na stałym poziomie 300-400 zabiegów na rok (1).
Pierwszy przeszczep serca u dziecka w Polsce został przeprowadzony 8. II. 1988 r. w Śląskim Centrum Chorób Serca w Zabrzu przez prof. Zbigniewa Religę. Pacjentem był 15 l. chłopiec ze skrajną niewydolnością krążenia w przebiegu pozapalnej kardiomiopatii rozstrzeniowej (10).
Wskazania do transplantacji serca u dzieci
Wskazania do transplantacji serca u dzieci obejmują trzy główne grupy schorzeń:
1. Kardiomiopatie o różnej etiologii.
2. Złożone, wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego.
3. Inne, rzadkie choroby upośledzające nieodwracalnie strukturę i funkcję mięśnia sercowego.
Niewielki odsetek 2-3% zabiegów przeszczepiania serca u dzieci stanowią retransplantacje (11, 12, 13, 14, 15).
U dzieci i młodych dorosłych najczęstszą przyczyną leczenia metodą transplantacji serca są kardiomiopatie (16). Stanowią one 51% przyczyn przeszczepów w przedziale wiekowym 0-11 r.ż., zaś 63% w grupie 11-17 r.ż. U dzieci <1 r.ż. dominują wady wrodzone, których odsetek jest oceniany na 66%-81% (1).
Ad 1. Kardiomiopatie
Kardiomiopatia rozstrzeniowa charakteryzuje się rozstrzenią i upośledzeniem kurczliwości lewej lub obu komór serca. Czynnikami predysponującymi do rozwoju tej kardiomiopatii są nieprawidłowości genetyczne, zaburzenia immunologiczne, zakażenia wirusowe. Opisano ponad 75 jednostek chorobowych, które mają obraz kliniczny kardiomiopatii roztrzeniowej. Najczęściej rozpoznawana bywa kardiomiopatia pozapalna. Wśród czynników infekcyjnych wymienia się adenowirusy, enterowirusy, parwowirusy, wirus CMV, EBV. Często choroba ma charakter idiopatyczny. Sporadycznie stwierdza się genetycznie uwarunkowane zaburzenia metabolizmu kwasów tłuszczowych, glikogenu, mukopolisacharydów, czy niedobory enzymów mitochondrialnych. Różnorodność czynników etiologicznych determinuje różnice w obrazie klinicznym oraz historii naturalnej choroby. Niektórzy autorzy donoszą o 10-letnim przeżyciu od chwili rozpoznania w 84% przypadków, inni wykazują 100% śmiertelności w ciągu 10 lat obserwacji, szczególnie u dzieci, u których choroba ujawnia się przed drugim rokiem życia (16). Wczesne ujawnienie choroby jest czynnikiem jednoznacznie złym rokowniczo i ściśle koreluje z krótkim przeżyciem. Wskaźnikami złej prognozy w kardiomiopatii rozstrzeniowej są ponad to: epizody omdleń, komorowe zaburzenia rytmu serca, incydenty nagłego zatrzymania krążenia oraz dodatni wywiad rodzinny (13, 16, 17).
Kardiomiopatia przerostowa jest chorobą uwarunkowaną genetycznie (18). Charakteryzuje się przerostem mięśnia sercowego najczęściej w zakresie lewej komory. Wszystkie zidentyfikowane dotychczas geny o udokumentowanym sprzężeniu z kardiomiopatią przerostową, są genami białek kurczliwych sarkomeru, co stanowi podstawę do zdefiniowania kardiomiopatii przerostowej jako choroby sarkomeru. Różnorodność mutacji genowych przekłada się na różnice w obrazie klinicznym i historii naturalnej tej choroby. W przebiegu kardiomiopatii przerostowej występuje istotny odsetek nagłych zgonów, dotyczących ludzi młodych. Roczna śmiertelność u dzieci w wyniku nagłego zgonu jest szacowana na ok. 6%.
Nagła śmierć może być pierwszym objawem choroby. Za czynniki ryzyka wystąpienia nagłego zgonu uznano:
– grubość ściany lewej komory powyżej 3 cm,
– nieustabilizowaną tachykardię komorową oraz nie poddające się leczeniu farmakologicznemu przedsionkowe i komorowe zaburzenia rytmu serca,
– bóle w klatce piersiowej oporne na standardowe leczenie przeciwbólowe.
Stwierdzenie tych objawów u dziecka z kardiomiopatią przerostową stanowi wskazanie do leczenia metodą ortotopowej transplantacji serca (2, 11, 18, 19).
Kardiomiopatia restrykcyjna jest rzadko występującą postacią kardiomiopatii, charakteryzującą się małą lub prawidłową jamą lewej komory serca z upośledzeniem funkcji rozkurczowej. Ta postać kardiomiopatii rozwija się w przebiegu chorób spichrzeniowych jak amyloidoza, hemochromatoza, mukopolisacharydoza oraz w następstwie zwłóknienia endomiokardialnego. Kardiomiopatia restrykcyjna przebiega zawsze z istotnie narastającym oporem w krążeniu płucnym, co może uniemożliwiać, bądź wikłać zabieg przeszczepienia serca (16, 18).
Decyzja o leczeniu metodą transplantacji serca w przypadku kardiomiopatii winna być zwykle poparta znajomością naturalnego przebiegu choroby. Umożliwia to wybór optymalnego momentu do przeprowadzenia zabiegu (17, 18, 20).
Ad. 2. Wrodzone wady serca
U dzieci poniżej pierwszego roku życia najczęstszym wskazaniem do transplantacji serca są wady wrodzone, które nie kwalifikują się do korekty chirurgicznej, bądź których korekta, zakończyła się niepowodzeniem (1, 2, 3, 11, 14, 17). Wprawdzie chirurgia konwencjonalna, w przypadku złożonych wad serca, oferuje zabiegi paliatywne poprawiające hemodynamikę krążenia, jednak często są one powikłane ciężkim niedożywieniem i uszkodzeniem wielonarządowym.
Ortotopowa transplantacja serca jest brana pod uwagę w następujących wrodzonych wadach układu sercowo-naczyniowego:
1. skrajna postać, hipoplazji lewego serca z współistniejącymi anomaliami spływu żył płucnych (HLHS), stanowi ona przyczynę 59% zabiegów w przedziale wiekowym 0-6 miesiąca życia,
2. serce jednojamowe z hipoplazją wielkich naczyń np. hipoplazją aorty,
3. skorygowane przełożenie wielkich naczyń z pojedynczą komorą i blokiem przedsionkowo-komorowym,
4. przełożenie wielkich naczyń z dysfunkcją zastawek przedsionkowo-komorowych,
5. fibroelastoza z krytyczną stenozą aortalną.
Wykonanie przeszczepu serca u dziecka ze złożoną wadą serca, po uprzednich kardiochirurgicznych operacjach rekonstrukcyjnych, zwiększa stopień trudności zabiegu, a co za tym idzie ryzyko niepowodzenia we wczesnym i odległym okresie pooperacyjnym. Trudności tej procedury wynikają również z niskiej masy ciała biorcy, ciężkości stanu klinicznego, zaburzeń czynności płuc o charakterze restrykcyjnym lub obturacyjnym, zmian unaczynienia płuc towarzyszących często wrodzonym wadom serca, zwiększonej podatności niemowląt na powikłania infekcyjne i zatorowo-zakrzepowe. Rokowanie po transplantacji pogarsza się wraz z wydłużeniem czasu oczekiwania na dawcę (8, 9, 21, 22).
Ad. 3. Inne rzadkie wskazania do transplantacji serca
Nieliczne prace donoszą o przeprowadzeniu przeszczepu serca u dzieci po przebytej chorobie Kawasaki. W przebiegu procesu immunologicznego dochodzi do powstania zmian tętniakowatych i mikrozakrzepów w naczyniach wieńcowych, uszkodzenia mięśnia sercowego i aparatu zastawkowego. Niezwykle rzadkim wskazaniem do transplantacji są guzy złośliwe serca (13).
Zasady kwalifikowania dzieci do leczenia metodą transplantacji
Ogromny deficyt dawców organów dziecięcych, a także poprawa wyników leczenia zachowawczego niewydolności krążenia u dzieci, nakazuje niezwykłą ostrożność w kwalifikowaniu dzieci do tej formy terapii. Należy pamiętać, że naturalny przebieg przewlekłych chorób w rosnącym organizmie jest wysoce zindywidualizowany i często trudny do prognozowania. Prawidłowa kwalifikacja oraz ustalenie najdogodniejszego czasu przeprowadzenia zabiegu, to podstawowe warunki powodzenia transplantacji. Pomocne w kwalifikowaniu dzieci do przeszczepu serca są kryteria Berga i wsp. (13):
1. Postępujące upośledzenie frakcji wyrzutowej lewej komory i pogarszające się czynności mięśnia sercowego mimo maksymalnej farmakoterapii. Potrzeba ciągłego stosowania dożylnych środków inotropowych.
2. Istotne upośledzenie wzrastania dziecka i rozwoju somatycznego, wtórne do ciężkiego wrodzonego defektu serca i przewlekłej niewydolności krążenia.
3. Złośliwe zaburzenia rytmu serca lub przebycie incydentu zatrzymania akcji serca, nie odpowiadające na konwencjonalną farmakoterapię.
4. Klasa czynnościowa NYHA III lub IV.
5. Nieakceptowana przez pacjenta i jego rodzinę niska jakość życia.
6. Postępujące nadciśnienie płucne, które prawdopodobnie uniemożliwi transplantację w późniejszym terminie.
7. Obiektywne wskaźniki kliniczne skrajnej niewydolności krążenia i nieodwracalnego uszkodzenia mięśnia sercowego.
Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do transplantacji serca u dzieci są: niewydolność wielonarządowa, aktywna infekcja, wysoki opór płucny, choroby układowe, złożone odmiany wrodzonych malformacji układu krążenia, niestabilna sytuacja psychosocjalna rodziny (2, 13, 19).
Dobór dawcy
Niewielka liczba przeszczepów serca u dzieci wynika z ograniczonej dostępności dawców, szczególnie w najmłodszym przedziale wiekowym. Dawcami narządu są ofiary tragiczne wypadków komunikacyjnych lub dzieci po ciężkich urazach czaszkowo-mózgowych. W przypadku noworodków z wrodzonymi wadami serca i układu krążenia, rozpoznanymi często prenatalnie, dawcami serca mogą być płody aencephaliczne. Mimo że wg światowych statystyk, dzieci poniżej 15 r.ż. stanowią aż 15% globalnej liczby dawców narządów unaczynionych, to znalezienie adekwatnego dawcy serca w odpowiednim momencie dla oczekującego na nie dziecka jest niezwykle trudne (8, 9, 12, 15, 17).
Podstawowym kryterium immunologicznym doboru dawcy jest zgodność w zakresie grup głównych krwi AB0. Dzieci z grupą krwi B i AB z reguły oczekują dłużej. Znaczenie doboru tkankowego w przeszczepach serca budzi wiele kontrowersji. Udowodniono, że biorcy przeszczepu serca zgodni w zakresie HLA-DRB mają istotnie mniejszą liczbą incydentów odrzucania, lecz w praktyce klinicznej, wobec ogromnego deficytu dawców, ten fakt musi być pominięty (23, 24). Nie do pominięcia są natomiast takie kryteria doboru jak: dopuszczalne różnice masy ciała poniżej 20%, zbliżony obwód klatki piersiowej oraz zbliżony wiek dawcy (12, 19). Pobieranie i przeszczepianie serca dziecku musi nastąpić w czasie krótszym niż 4 godz. gdyż myocardium dziecka jest szczególnie podatne na uszkodzenia przez środki konserwujące i reperfuzje.
Szczególnie trudnym wyzwaniem dla kardiochirurgów są przeszczepy serca u dzieci ze złożonymi wadami wrodzonymi układu krążenia. Dzieci te często przebyły skomplikowane zabiegi paliatywne, w sposób zasadniczy modyfikujące warunki anatomiczne w klatce piersiowej (21).
Stały niedobór pediatrycznych dawców serca i niezwykle precyzyjne, wieloczynnikowe uwarunkowania doboru narządu, są przyczyną ogromnej śmiertelności wśród dzieci oczekujących na przeszczep. Najdłuższy czas oczekiwania na przeszczep serca oraz największa śmiertelność wśród oczekujących dotyczy najmłodszych dzieci (9, 17, 21). Niemowlęta stanowią niemal połowę populacji pediatrycznej oczekującej na transplantację. Addonizio, na podstawie danych wieloośrodkowych, ocenił śmiertelność wśród dzieci wpisanych na listę oczekujących na 40-50%, chociaż ośrodek w Standford podaje liczbę 10%, a ośrodek w Pittsburgu 30% (19, 21). Dzieci <1 r.ż. mają współczynnik śmiertelności 6 razy większy niż dzieci w innych przedziałach wiekowych i ponad 10 razy większy niż ogólna populacja oczekujących na przeszczepienie serca. Czas oczekiwania na przeszczep to często czas dramatycznej progresji niewydolności krążenia, konieczności intensywnej farmakoterapii i działań pomostowych. Prowadzi to do głębokich zaburzeń metabolicznych, dysfunkcji wielonarządowej, niedożywiania i osłabiania naturalnych mechanizmów obronnych.
Patofizjologia i klinika odrzucania przeszczepu serca
Odrzucanie przeszczepu jest najczęstszą przyczyną chorobowości, śmiertelności i niepowodzeń transplantacji serca.
Według VII Oficjalnego Pediatrycznego Raportu Międzynarodowego Towarzystwa Transplantacji Serca i Płuc z 2004 roku, w pierwszym roku po transplantacji serca u dzieci odrzucanie jest przyczyną 30% zgonów. W okresie trzech lat po transplantacji ponad 25% zgonów jest wynikiem ostrego odrzucania, a kolejne 20% dzieci ginie z powodu potransplantacyjnej choroby naczyń wieńcowych, która jest formą przewlekłego odrzucania serca (1). Jej rozwój jest wprost proporcjonalny do ilości przebytych epizodów ostrego odrzucania (15, 25, 26, 27).
Ostre odrzucanie przeszczepu występuje najczęściej w pierwszych trzech miesiącach po transplantacji, a częstość jego występowania stopniowo zmniejsza się wraz z upływem czasu. U dzieci i młodych dorosłych epizody ostrego odrzucania występują częściej i z większym nasileniem, co jest wyrazem bardzo dużej aktywności układu immunologicznego w tym okresie życia osobniczego. Odrzucanie przeszczepu serca nie występuje natomiast u noworodków i młodych niemowląt. Ten fenomen świadczy o przyrodzonej tolerancji przeszczepu w tym przedziale wiekowym (8, 9, 22, 28).
Prewencja, wczesne rozpoznanie i skuteczne leczenie odrzucania przeszczepu, mają decydujące znaczenie dla powodzenia transplantacji, zarówno w aspekcie wyników wczesnych jak i długoterminowego przeżycia. Wczesnemu rozpoznaniu procesu ostrego odrzucania służy monitorowanie obrazu klinicznego oraz protokolarne biopsje endomiokardialne (25, 27, 29, 30, 31). Manifestacją odrzucania przeszczepionego serca u dzieci mogą być zarówno izolowane, niecharakterystyczne objawy kliniczne, jak i zespół o określonej symptomatologii klinicznej. Najczęściej opisywane dolegliwości to: niewielki wzrost temperatury, zmęczenie, zła tolerancja wysiłku, kołatanie serca, tachykardia, bóle brzucha, wymioty (25). W bardziej zaawansowanych przypadkach może dojść do pełnoobjawowej niewydolności krążenia. Jednak u wielu dzieci proces odrzucania przeszczepionego serca przebiega skrycie, bez uchwytnych objawów klinicznych.
Dlatego też złotym standardem w diagnostyce odrzucania przeszczepu są powtarzalne biopsje endomyokardialne (26, 29, 30, 31).
Zaleca się ich wykonywanie:
– w pierwszym miesiącu po transplantacji – co 7 dni,
– w drugim miesiącu po transplantacji – co 14 dni,
– w 3-6 miesiącu po transplantacji – co miesiąc,
– w 6-12 miesięcy po transplantacji – co 2 miesiące,
– w 12-24 miesiące po transplantacji – co 3 miesiące.
W populacji biorców pediatrycznych zasady wykonywania biopsji protokolarnych zostały istotnie zmodyfikowane, ze względu na znaczną inwazyjność i ryzyko powikłań, szczególnie u najmłodszych biorców. Diagnostyka ostrego odrzucania winna w pierwszej kolejności uwzględnić metody nieinwazyjne, a więc dokładną oceną kliniczną, zmiany w EKG i ECHO (pogorszenie funkcji skurczowej komór, pogrubienie tylnej ściany lewej komory i przegrody serca, obecność płynu w osierdziu, niewydolność zastawek przedsionkowo-komorowych), wzrost wskaźników biochemicznych (troponina, CK-MB).
Wg Morana biopsję endomycardialną należy wykonać u dziecka wówczas, gdy objawy kliniczne oraz wyniki badań nieinwazyjnych sugerujące odrzucanie utrzymują się mimo intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego (29). Wykonanie biopsji jest także zalecane po znacznej redukcji leczenia immunosupresyjnego podyktowanej np. rozwojem powikłań limfoproliferacyjnych. Interesującym wydaje się fakt, że niemowlęta przez okres min. 6 miesięcy po przeszczepie wykazują „ immunologiczny spokój”, wynikający z niedojrzałości układu immunologicznego zarówno w zakresie syntezy przeciwciał jak i funkcji układu dopełniacza. Stąd sugestie, aby odstąpić od wykonywania protokolarnych biopsji u niemowląt do 6 miesięcy po przeszczepie, a w przypadku braku niepokojących objawów, nawet do roku (9, 28, 29, 30, 31).
W okresie niemowlęcym przeprowadzane są z sukcesem przeszczepy serca nawet przy braku zgodności w zakresie grup głównych krwi AB0 (28). W tym okresie życia osobniczego układ odporności pozostaje pod wpływem grasicy. Udowodniono, że manualna stymulacja grasicy w czasie sternotomii przy przeszczepianiu serca wyzwala uwalnianie klonów limfocytów T indukujących tolerancję. W okresie niemowlęcym podejmowane są próby wytwarzania tolerancji immunologicznej poprzez infuzje szpiku kostnego dawcy przed transplantacją serca. Tym sposobem dąży się do powstania tzw. chimeryzmu allogenicznego, co jest możliwe jedynie w niedojrzałym układzie immunologicznym. Inna strategia indukcji tolerancji u niemowląt polega na podaży komórek dawcy np. splenocytów do grasicy biorcy. Mechanizm wyzwolonej tą metodą tolerancji nie jest poznany (9).
Istotne jest, że tolerancja wywołana w okresie niemowlęcym może ulec translokacji na dalsze lata.
Leczenie immunosupresyjne po przeszczepie serca u dzieci
Przeszczepienie narządu allogenicznego wiąże się nieuchronnie z jego odrzucaniem. Hamowanie tego procesu, warunkujące utrzymanie czynnego narządu w organizmie biorcy jest możliwe przez stałe stosowanie leczenia immunosupresyjnego. Przewlekłe leczenie immunosupresyjne jest okupione szeregiem ciężkich powikłań, które stanowią podstawowy problem w długoterminowej opiece nad chorym po transplantacji. Mimo opracowania precyzyjnych, powszechnie stosowanych zasad immunosupresji potransplantacyjnej, istnieją trudności w ustaleniu jednolitych standardów postępowania dla całej populacji pediatrycznej. Wynika to z małej liczby przeszczepów serca u dzieci, a także istnienia uwarunkowań podyktowanych różnym wiekiem biorców.
Stosowanie leczenia immunosupresyjnego w pediatrii różni się w sposób istotny od zasad immunosupresji u dorosłych. U dzieci jest ona skierowana przeciwko niedojrzałym strukturom układu odporności, co w konsekwencji prowadzi do szeregu ciężkich powikłań. Należy także uwzględnić różnice w farmakokinetyce leków. Inhibitory kalcyneuryny, będące wciąż podstawowym składnikiem protokołów immunosupresji po transplantacji serca, ulegają u dzieci szybszemu metabolizmowi przez układ cytochromu P450 (7, 32). Powoduje to, niebezpieczne obniżenie stężenia leku przed kolejną dawką. Utrzymanie optymalnego pola pod krzywą, szczególnie u dzieci najmłodszych, wymaga podawania cyklosporyny A w trzech dawkach na dobę (7). Także tacrolimus i rapamycyna są u dzieci wchłaniane i metabolizowane bardzo szybko i wykazują złą korelację miedzy stosowaną dawką, a polem pod krzywą (33, 34). Młodsi pacjenci wymagają generalnie wyższych dawek leków, a także bardzo precyzyjnego monitorowania stężenia tych leków we krwi.
W transplantologii pediatrycznej, uzasadnionym wydaje się dążenie do wyłączenia lub zminimalizowania dawek glikokortkosteroidów. Ich udział w rozwoju potransplantacyjnej choroby naczyń wieńcowych w przeszczepionym sercu, wydaje się być niepodważalny. Przewlekłe ich stosowanie skutkuje zahamowaniem wzrostu, rozwojem nadciśnienia tętniczego, otyłości, zaburzeniami mineralizacji kości, zaćmą. Wydaje się, że odstawienie sterydów jest możliwe u niektórych pediatrycznych biorców serca w okresie 6 miesięcy do 2 lat po transplantacji. Odzwierciedleniem dążenia do wykluczenia sterydów z protokołów immunosupresyjnych, w nadziei na uniknięcie ich skumulowanej toksyczności, jest coraz częstsze stosowanie rapamycyny u dzieci po przeszczepach narządowych (35, 36, 37).
Większość ośrodków stosuje obecnie po przeszczepie serca u dzieci immunosupresję trójlekową: cyklosporynę A, mycofenolan mofetilu i sterydy (5, 7, 35, 38). Wprowadzenie mykofenolanu mofetilu w miejsce azatiopryny przyniosło istotne zmniejszenie częstości reakcji odrzucania, ale spowodowało także wzrost liczby epizodów oportunistycznych zakażeń i ciężkiej niedokrwistości. Korzystna okazała się zmiana cyklosporyny A na tocrolimus (39, 40).
W przypadku wystąpienia nasilonych objawów toksycznych po stosowaniu inhibitorów kalcyneuryny, zachęcającą alternatywą wydaje się być rapamycyna (33).
Kojarzenie leków ma na celu spotęgowanie efektu immunosupresyjnego, przy równoczesnym ograniczeniu objawów ubocznych.
Powikłania leczenia immunosupresyjnego u dzieci po transplantacji serca
Przewlekłe stosowanie leczenia immunosupresyjnego w warunkach rosnącego organizmu i niedojrzałości układu odpornościowego skutkuje rozwojem szeregu ciężkich powikłań, których zakres i profil różni się istotnie od populacji dorosłych biorców.
Zakażenia
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Boucek M., i wsp.: Registry for the International Society for Heart and Lung Transplantation: Seventh Official Pediatric Report-2004. J. Heart. Lung. Transplant., 2004, 23: 933-947.
2. Boyle G.J., Fricker F.J.: Indications for heart transplantation. In: Pediatric solid organ transplantation. Ed by. Tejani A.H., Harmon W.E., Fine R.N. Copenhagen: Munskgaard 2000, 321-327.
3. Webber S.A, Neches W.H.: Historical notes. In: Pediatric solid organ transplantation. Ed by Tejaqni A.H., Harmon W.E., Fine R.N. Copenhagen: Munskgaard 2000, 315-32.
4. Kantowitz A., i wsp.: Transplantation of the hart in an infant and adult. Am. J. Cardiol., 1968, 22, (6): 782-790.
5. Kaye M.P: The long-term effects of Cyclosporine in heart transplant patients. Transplant. Proc., 1990; 22: 12-14.
6. Kaye D., i wsp.: Cyclosporine therapy after cardiac transplantation causes hypertension and renal vasoconstriction cwithout sympathetic activation. Circulation 1993, 88, (3): 1101-1109.
7. Parisi F., i wsp.: Twelve years of Cyclosporine in pediatric heart transplantation: what is the future? Transplant. Proc., 1998; 30: 1967-1968.
8. Bailey L.L., i wsp.: Bless the babies: one hundred fifteen late survivors of heart transplantation during the first year of life. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1993, 105: 805-815.
9. Steven A., Webber M.B.: Newborn and infant heart transplantation. Current Opinion in Cardiology 1996, 11: 68-74.
10. Religa Z.: Transplantacja serca. W: Zarys kardiochirurgii. Red. Religa Z. Warszawa: PZWL 1983, 292-304.
11. Fricker F.J., i wsp.: Heart transplantation in children: indications. Report of the Ad Hoc Subcommittee of the Pediatric Committee of American Society of Transplantation (AST). Pediatr. Transplant., 1999, 3, (4): 333-342.
12. Webber S.A.: Evaluation and management of the cardiac donor. In: Pediatric solid organ transplantation. Ed by Tejani A.H., Harmon W.E., Fine R.N. Copenhagen: Munskgaard 2000: 342-347.
13. Berg A: Pediatric heart transplantation: a clinical overview. Crit. Care. Nurs. Q., 2002; 25, (3): 79-87.
14. Bauer J., i wsp.: Heart transplantation in children and infants: short-term outcome and long-term follow-up. Pediatr. Transplantation 2001; 5: 457-462.
15. Chinnnock R.E: Horizons in pediatric heart and lung transplantation. In: Program and abstracts of the 20-th Annual Meeting and Scientific Sessions of the International Society for heart and Lung Transplantation; April 5-8, 2000; Osaka, Japan.
16. Towbin J: Cardiomyopathy and heart transplantation in children. Current Opinion in Cardiology 2002; 17: 274-279.
17. Rosenthal D.N., i wsp.: Outcome while awaiting heart transplantation in children: a comparison of congenital heart disease and cardiomyopathy. J. Heart. Lung. Transplant., 2000; 19: 751-755.
18. Maron B.J., i wsp.: Hypertrophic cardiomyopathy: interrelation of clinical manifestations, pathophysiology, and therapy: Engl. J. Med., 1987; 316; 780-789.
19. Canter C.E.: Pediatric cardiac transplantation. In: Pediatric cardiovascular medicine. Ed. by Hoffman J.I.E., Moller J.H. New York: Churchill Livingstone 2000, 942-952.
20. Friedman R., i wsp.: Clinical course of idiopathic dilated cardiomyopathy in children. J. Am. Coll. Cardiol., 1991; 18: 152-156.
21. Addonizio L., i wsp.: Risk factors for pretransplant outcome in children listed for cardiac transplantation: A multiinstytional study (Abstract). J. Heart. Lung. Transplant., 1995, 14: 48.
22. Boucek M.M., ., i wsp.: Cardiac transplantation in infancy: donors and recipients. J. Pediatr., 1990, 116: 171-176.
23. Sheldon S., i wsp.: Rejection in heart transplantation strongly correlates with HLA-DR antigen mismatch. Transplantation 1994; 58: 719-722.
24. Sarris G.E., i wsp.: Pediatric cardiac transplantation – the Stanford experience. Circulation 1994; 90: II51-II55.
25. Azeka E., i wsp.: Eight-year experience of pediatric heart transplantation: clinical outcome using non-invasive methods for the evaluation of acute rejection. Pediatr. Transplantation 2002; 6: 208-213.
26. Ferraro P., Carrier M: Acute cardiac allograft rejection: diagnosis and treatment. Pediatric solid organ transplantation.Wyd.1. Red. Tejani A.H, Harmon W.E, Fine R.N, Copenhagen, Coreiting 2000; 119-126.
27. Grasser B., i wsp.: Non-invasive cardiac allograft monitoring: the Graz experience. J. Heart. Lung. Transplant., 2000; 19: 653-659.
28. Ibrahim J.E., i wsp.: Rejection is reduced in thoracic organ recipients when transplanted in the first year of life. J. Heart. Lung. Transplant., 2002; 21: 311-318.
29. Moran A.M., i wsp.: Non-invasive assessment of rejection in pediatric: serologic and echocardiographic prediction of biopsy-proven myocardial rejection. J. Heart. Lung. Transplant., 2000; 19: 756-764.
30. Boucek M.M.: Surveillance endomyocardial biopsy in pediatric heart transplantation: fashion or foible? Pediatr. Transplantation 2000; 4: 173-176.
31. Wagner K., i wsp.: Endomyocardial biopsy in pediatric heart transplant recipients: a useful exercise? (analysis of 1169 biopsies). Pediatr. Transplantation 2000, 4, 186-192.
32. Guengerich F.P.: Cytochrome P-450 3A4: Regulation and role in drug metabolism. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1999; 39: 1-17.
33. Straatman L.P, Coles J.G.: Pediatric utilization of rapamycin for severe cardiac allograft rejection. Transplantation 2000; 70: 541-552.
34. Sehgal S.N.: Rapamune (RAPA, rapamycin, sirolimus): mechanism of action immunosuppressive effect results from blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle progression. Clin. Biochem., 1998, 31, (5): 335-340.
35. Canter C.E., i wsp.: Steroid withdrawal in the pediatric heart transplant recipient initialy treated with triple immunosupression. J. Heart. Lung. Transplant., 1994, 13, (1Pt 1): 74-80.
36. Dent C.L., i wsp.: Transplant coronary artery disease in pediatric heart transplant recipients. J. Heart. Lung. Transplant., 2000, 19, (3): 240-248.
37. Price G.D., i wsp.: Corticosteroid-free maintenance immunosuppresion after heart transplantation: feasibility and beneficial effects. J. Heart. Lung. Transplant., 1992, 11, (2 Pt 2): 403-414.
38. Piquard F., i wsp.: Lack of acute cyclosporine nephrotoxicity in late heart-transplant recipients. J. Heart. Lung. Transplant., 2000, 19, (5): 507-509.
39. Walker R.E., i wsp.: Clinical outcomes associated with conversion to tacrolimus-based immunosuppression in pediatric cardiac transplantation. Transplant. Proc., 1998; 30: 1116-1117.
40. Webber S.A., i wsp.: Nefrotoxicity of cyclosporine versus tacrolimus immunosuppresion in pediatric heart transplantation. Circulation 1999, 100: 1-163.
41. Barber L., i wsp.: A prospective study of a quantitative PCR Elisa assay for the diagnosis of CMV pneumonia in lung and heart-transplant recipients. Heart. Lung. Transplant., 2000, 19, (8): 771-780.
42. Ellis D., i wsp.: Ebstein-Barr virus related disorders in children undergoing renal transplantaton with tacrolimus-based immunosupression. Transplantation 1999, 68, (7): 997-1003.
43. Green M., i wsp.: New strategies in the prevention and management of Ebstein-Barr virus infection and posttransplant lymphoproliferative disease following solid organ transplantation. Current Opin. Organ. Transplant., 1998, 3: 143.
44. Grossi P., i wsp.: Three year experience with human cytomegalovirus infections in heart transplant recipients. J. Heart. Transplant., 1990, 9, (6): 712-719.
45. Rubin R.H.: Prevention and treatment of cytomegalovirus disease in heart transplant patients. Heart. Lung. Transplant., 2000, 19, (8): 731-735.
46. Kelley M.P., i wsp.: Early post-transplant lymphoproliferative disease following hart transplantation In the absencje of lymphocytolytic induction therapy. J. Heart. Lung. Transplant., 2000, 19, (8): 805-808.
47. Rinde-Hoffman D., i wsp.: Lymphoproliferative disorder early after cardiac transplantation. Am. J. Cardiol., 1991, 68, (71): 1724-1725.
48. Sigfussion F., i wsp.: Long-term survivors of pediatric heart transplantation: A multicenter report of sixty-eight children who have survived longer than five years. J. Pediatr., 1997, 130, (6): 862-871.
49. Zangwill S.D., i wsp.: Incidence and outcome of primary Ebstein-Barr virus infection and lymphoproliferative disease in pediatric heart transplant recipients. J. Heart. Lung. Transplant., 1998, 17, (12): 1161-1165.
50. Harwood J.S., i wsp.: Significance of Ebstein-Barr virus status and post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric thoracic transplantation. Pediatr. Transplant., 1999, 3, (2): 100-103.
51. Green M., i wsp.: The management of Ebstein-Barr virus associated post-transplant lymphoproliferative disorders in pediatric solid-organ transplant recipients. Pediatr. Transplant., 1999, 3, (4): 271-281.
52. Sehgal V., i wsp.: Progressive renal insufficiency following cardiac transplantation: cyclosporine, lipids and hypertension. Am. J. Kidney. Dis., 1995; 26: 193-201.
53. Hetzer R., i wsp.: Status of patients presently living 9 to 13 years after orthotopic heart transplantation. Ann. Thorac. Surg., 1997; 64: 1661-1668.
54. Van Gelder T., i wsp.: Survival of heart transplant recipients with Cyclosporine-induced renal insufficiency. Transplant. Proc., 1998; 30: 1122-1123.
55. Lindelow B., i wsp.: Predictors and evolution of renal function during 9 years following heart transplantation. J. Am. Soc. Nephrol., 2000; 11: 951-957.
56. Parry G., i wsp.: The clinical impact of cyclosporine nephrotoxicity in heart transplantation. Transplantation 2000; 69: SS23-SS26.
57. Boucek M.M., i wsp.: The Registry of the International Society of Heart and Lung Transplantation: Third Official Pediatric Report 1999. J. Heart. Lung. Transplantat., 1999, 18, (2): 1151-1172.
58. Bennett W.M., i wsp.: Chronic cyclosporine nephropathy: the Achilles´ heel of immunosuppressive therapy. Kidney Int., 1996;50: 1089-1100.
59. Schroeder J.S., i wsp.: A preliminary study of diltiazem in the prevention of coronary artery disease in heart-transplant recipients. N. Engl. J. Med., 1993, 328, (3): 164-170.
60. Blackburn M.M., i wsp.: Anaemia in children following cardiac transplantation: treatment with low dose human recombinant erythropoetin. Int. J. Cardiol., 1992, 36, (3): 263-266.
61. Uzark K.C., i wsp.: The psychosocial impact of pediatric heart transplantation. J. Heart. Lung. Transplantat., 1992, 11, (6): 1160-1166.
62. Pahl E., i wsp.: Coronary arteriosclerosis in pediatric heart transplant survivors: limitation of long-term survival. J. Pediatr., 1990, 116, (2): 177-178.
63. Pahl E., i wsp.: Posttransplant coronary artery disease in children. A multicenter national survey. Circulation 1994, 90, (5 Pt 2): II-56-60.
64. Zembala M., i wsp.: Choroba naczyń wieńcowych w przeszczepionym sercu. W: Chirurgia naczyń wieńcowych. Red. Zembala M Wyd. 1; Warszawa PZWL 2002, 299-308.
65. Kuhn M.A., i wsp.: The medium-term findings in coronary arteries by intravascular ultrasound in infants and children after heart transplantation. J. Am. Coll. Cardiol., 2000, 36, (2): 515-520.
66. Larsen R.L., i wsp.: Dobutamine stress echocardiography for assessing coronary artery disease after transplantation in children. J. Am. Coll. Cardiol., 1998, 32, (2): 515-520.
