Angiotensyna II (Ang II) jest spostrzegana głównie jako ważny regulator układu krążenia i ważny czynnik w patogenezie nadciśnienia tętniczego oraz miażdżycy. Głównym źródłem krążącej Ang II jest ogólnoustrojowy układ renina-angiotensyna (renin – angiotensin system, RAS), złożony z wątroby, która wytwarza cząsteczkę prekursorową dla angiotensyny – angiotensynogen, aparatów przykłębkowych nerek – odpowiedzialnych za syntezę reniny, enzymu wytwarzającego z angiotensynogenu dekapeptyd angiotensynę I, oraz śródbłonków naczyniowych, będących głównym miejscem ekspresji enzymu konwertazy angiotensynowej (angiotensin converting enzyme, ACE) przekształcającego nieaktywną angiotensynę I w aktywny oktapeptyd Ang II. Współczesna wiedza na temat układu renina-angiotensyna jest znacznie szersza i obraz, który uwidacznia, jest znacznie bardziej złożony.

Pierwszym powodem tej złożoności jest występowanie – obok ogólnoustrojowego RAS – wielu lokalnych układów renina-angiotensyna, umożliwiających miejscową generację Ang II w różnych tkankach i narządach. Takie lokalne układy RAS wykryto m.in. w mózgu i przysadce (1), nadnerczach (2), jądrach i jajniku (3), najądrzu (4), gruczole krokowym (5, 6), trzustce (7), gruczole mlecznym (8). Jakkolwiek Ang II jest bez wątpienia najważniejszym produktem zarówno ogólnoustrojowego RAS, jak i układów miejscowych, jej metabolity powstające w wyniku działania aminopeptydaz, takie jak angiotensyna III (Ang III, fragment 2-8 Ang II) (9), angiotensyna IV (Ang IV , fragment 3-8 Ang II) (10, 11) oraz angiotensyna 1-7 (Ang 1-7) (12) są wbrew początkowym poglądom również aktywne biologicznie (ryc. 1). Najlepiej poznanymi receptorami dla angiotensyn są receptory AT1 i AT2 (13) Większość znanych efektów Ang II, w tym jej działanie naczyniowężące i pobudzające proliferację komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej, zachodzi poprzez receptor AT1. Receptor AT1 jest pobudzany także przez Ang III, a z mniejszym powinowactwem także przez Ang IV. Receptor AT2 pośredniczy natomiast w działaniach częściowo przeciwstawnych do tych, które zachodzą poprzez receptor AT1. Jego pobudzenie prowadzi m.in. do hamowania proliferacji i nasilenia apoptozy komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych (14). Receptor AT2 wiąże także, poza Ang II, również Ang III. Poza „klasycznymi” receptorami AT1 i AT2 sugeruje się istnienie jeszcze innych, wiążących swoiście peptydy angiotensynowe o krótszym łańcuchu: receptor AT3, swoisty dla Ang III, AT4 , swoisty dla Ang IV oraz odrębny receptor dla Ang 1-7. Nowsze prace wskazują, ze receptorem AT4 może być enzym określany jako aminopeptydaza regulowana przez insulinę (insulin-regulated aminopeptidase, IRAP), znany także pod nazwami cystynoaminopeptydazy lub oksytocynazy (15). Z kolei jako receptor dla Ang 1-7 zidentyfikowano proto-onkogen Mas (16). Równolegle z wiedzą o peptydach angiotensynowych i ich receptorach poszerzała się także nasza znajomość ich funkcji. Obok „klasycznych” aspektów działania RAS, związanych z układem krążenia, coraz liczniejsze publikacje wskazują na rolę peptydów angiotensynowych jako czynników modulujących proliferację komórkową, także poza układem sercowo-naczyniowym. Najwcześniejsze obserwacje, dotyczące roli Ang II jako stymulatora wzrostu kory nadnerczy, zostały dokonane już w latach siedemdziesiątych ubiegłego stulecia (17). Opisano także pobudzający wpływ Ang II na proliferację komórek laktotropowych przysadki (18) oraz komórek zrębu prostaty (19). Nie tylko Ang II , lecz także fragmenty tego peptydu generowane pod wpływem aminopeptydaz, takie jak Ang III, Ang 1-7) oraz Ang IV , także modulują proliferację komórkową (20-24). Peptydy angiotensynowe wpływają także na proliferację komórek nowotworowych, co wzbudziło zainteresowanie związkiem między ogólnoustrojowym oraz lokalnymi RAS a chorobami nowotworowymi. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) oraz blokery receptora AT1, stosowane szeroko jako leki przeciwnadciśnieniowe, są obecnie rozważane jako potencjalne leki przeciwnowotworowe (25, 26).

Wzrost szeregu linii nowotworowych, takich jak ludzki neuroblastoma SH-SY5Y(27), ludzki rak piersi MCF-7(28), ludzki rak trzustki (29), mysi rak okrężnicy Colon 26 (30) i szczurzy glejak C6 (31) jest pobudzany in vitro przez Ang II, działającą poprzez swój klasyczny receptor AT1. AngII pobudza także proliferację komórek izolowanych ze szczurzego doświadczalnego guza prolaktynowego oraz z ludzkich gruczolaków prolaktynowych (32) Również mniejsze fragmenty Ang II mogą wpływać na wzrost linii nowotworowych. Wykazano, że Ang1-7 hamuje in vitro wzrost linii komórkowych raka płuc (33). W naszej pracowni stwierdzono hamujące działanie Ang III oraz Ang IV wywierają na wzrost komórek hormono-niezależnego raka prostaty DU-145 (34) i szczurzego guza przysadki GH3 (35). W przypadku komórek GH3 hamujące działanie wywierają także Ang 4-8 i Ang 5-8 . Podobny hamujący wpływ na wymienione nowotwory wywiera również Ang II, ale jej działanie jest osłabiane przez zastosowanie inhibitorów aminopeptydaz i prawdopodobnie zależy od generacji mniejszych fragmentów peptydowych.

Neoangiogeneza jest niezwykle ważnym procesem warunkującym progresję guzów nowotworowych, których wzrost in vivo jest zależny od rozwoju naczyń krwionośnych (36). W inicjowaniu procesu angiogenezy bierze udział szereg czynników humoralnych, z których za najważniejszy uważany jest czynnik wzrostu śródbłonków naczyniowych (vascular endothelial growth factor, VEGF). AngII nasila ekspresję VEGF, jego receptora VEGF-R2 oraz działającej synergicznie z VEGF angiopoetyny 2 w komórkach śródbłonkowych (37) oraz ekspresję VEGF w komórkach raka endometrium (38). Selektywne inhibitory receptora AT1 hamują z kolei ekspresję VEGF i neowaskularyzację nowotworów. Inhibitor AT1 kandesartan hamował rozwój przerzutów mysiego raka nerki do płuc, równolegle z zahamowaniem ekspresji VEGF (39). Kandesartan hamował także wydzielanie VEGF z komórek ludzkiego androgenoniezależnego raka prostaty C4-2 oraz waskularyzację i wzrost guza po przeszepieniu ww. raka u myszy (40). W naszych wcześniejszych badaniach stwierdziliśmy hamujący wpływ innego inhibitora AT1, losartanu, na unaczynienie guza przysadki wywoływanego dietylstilbestrolem estrogenami u szczura (41). Jakkolwiek działania proangiogenne Ang II wydają się zachodzić głównie przez receptory AT1, wykazano ostatnio, że w siatkówce również blokada receptora AT2 hamuje ekspresję VEGF (42). Także inhibitory ACE, które zmniejszają wytwarzanie endogennej Ang II, okazały się w wielu doświadczeniach efektywnymi inhibitorami wydzielania VEGF, angiogenezy i wzrostu nowotworów. Enalapryl hamuje wzrost szczurzego guza przysadki indukowanego dietylstilbestrolem (43). Inny inhibitor ACE, kaptopryl hamuje wzrost szczurzego mięsaka, guzków preneoplastycznych wątroby wywołanych dietylnitrozaminą u szczurów (44) oraz wzrost ludzkiego czerniaka przeszczepionego u myszy (45). Pod wpływem perindaprylu obserwowano supresję genu VEGF, angiogenezy i wzrostu mysiego raka wątroby (46).

Mechanizm działania antyangiogennego inhibitorów ACE może być bardziej złożony niż samo blokowanie syntezy endogennej Ang II. Wskazuje się tu na możliwość działania niektórych z nich jako inhibitorów metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (26, 47).

Ponadto kaptopryl jako donor grup sulfhydrylowych może także łącznie z aktywatorem plazminogenu generować angiostatynę, jeden z ważnych czynników anty-angiogennych .

Możliwy udział mniejszych fragmentów AngII w regulacji angiogenezy jest słabo poznany. Istnieją obserwacje wskazujące na możliwość antyangiogennego działania Ang1-7 (47).

Interesujące jest także spostrzeżenie, że transfekcja komórek raka endometrium leucyloaminopeptydazą, enzymem uczestniczącym w degradacji AngII, prowadzi do utraty ich zdolności do ekspresji VEGF (38). Podsumowując, pobudzający wpływ angiotensyny II na rozwój nowotworów in vivo jest wypadkową jej bezpośredniego działania na komórki nowotworowe oraz pośredniego działania proangiogennego.