Jajniki i jądra charakteryzują się tym, że są zbudowane z dwóch różnych strukturalnie i funkcjonalnie elementów, w których odbywa się równoległe wytwarzanie gamet i synteza hormonów steroidowych. Gametogeneza i synteza hormonów steroidowych znajduje się pod bezpośrednią kontrolą gonadotropin – folitropiny (FSH) i lutropiny (LH). Receptory dla FSH w jajniku zlokalizowane są w komórkach ziarnistych, w jądrach – w komórkach Sertoliego. Receptory dla LH w jajnikach znajdują się w komórkach otoczki wewnętrznej i w komórkach ziarnistych, w których są syntetyzowane pod wpływem stymulacji przez FSH i estrogeny w fazie lutealnej cyklu płciowego. Receptory dla LH w jądrach znaleziono w komórkach Leydiga (1).

Niezależnie od gonadotropin na steroidogenezę w gonadach może wpływać szereg innych czynników, takich jak prostaglandyny, cytokiny, hormony (angiotensyna II i inne) i neuropeptydy (kortykoliberyna – CRH, hormon uwalniający gonadotropiny – GnRH, hormon uwalniający hormon wzrostu – GHRH, VIP, PACAP i inne). Niektóre z nich są syntetyzowane bezpośrednio w gonadach, gdzie zidentyfikowano specyficzne dla nich receptory. Stwierdzono również, że część z wyżej wymienionych czynników niezależnie od gonadotropin wpływa modulująco na wydzielanie hormonów gonadowych w mechanizmie oddziaływań autokrynnych i parakrynnych (1, 2, 3, 4).

Biosynteza i wydzielanie testosteronu przez jądra przebiega acyklicznie. Biosynteza i wydzielanie przez jajniki hormonów steroidowych estrogenów i progesteronu przebiega w sposób okresowy, cykliczny. Wynika to z precyzyjnej regulacji centralnej podwzgórzowo-przysadkowej i lokalnej wewnątrzjajnikowej związanej z miejscowo wydzielanymi czynnikami wywierającymi wpływ na steroidogenezę. Na szczególną uwagę zasługują VIP i PACAP, które – podobnie jak sekretyna, glukagon, peptyd histydynowo-metioninowy (PHM-27) i GH-RH – należą do rodziny neuropeptydów sekretyny i glukagonu (5).

VIP i PACAP, neuropeptydy o działaniu plejotropowym, występują głównie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, wywierając działanie biologiczne w tkankach i narządach organizmów filogenetycznie odległych od siebie (6). VIP i PACAP jako neuroprzekaźniki i neuromodulatory, oddziałując parakrynnie i autokrynnie, wpływają na wydzielanie hormonów podwzgórzowych oraz hormonów wydzielanych przez inne gruczoły dokrewne, relaksację mięśni gładkich, procesy troficzne w układzie nerwowym i neurogenezę w życiu płodowym. Poza tym VIP i PACAP wpływają na zachowanie homeostazy ustrojowej poprzez działanie immunomodulacyjne, przeciwzapalne i cytoprotekcyjne oraz poprzez hamowanie apoptozy i proliferacji komórek nowotworowych (6, 7, 8, 9).

W niniejszym opracowaniu zwrócono szczególną uwagę na możliwości wpływu VIP i PACAP na wydzielanie hormonów steroidowych przez gonady.

VIP (peptyd zbudowany z 28 aminokwasów) po raz pierwszy został wyizolowany ze ściany jelita cienkiego świni w 1970 roku (10). W organizmach żywych syntetyzowany jest w postaci cząsteczki preproVIP, składającej się z 170 aminokwasów, od której na drodze enzymatycznej odłącza się proVIP i następnie VIP, oraz PHM-27 u człowieka, a u innych ssaków peptyd histydynowo-izoleucynowy (PHI-27) (11).

PACAP jest najpóźniej odkrytym neuropeptydem z rodziny neuropeptydów sekretyny i glukagonu. Po raz pierwszy PACAP został wyizolowany z podwzgórza wołu w 1989 roku (12). PACAP występuje w dwóch formach molekularnych – PACAP 38 (peptyd zbudowany z 38 aminokwasów) i PACAP 27 (peptyd zbudowany z 27 aminokwasów) mających identyczną sekwencję 27 aminokwasów, rozpoczynając od N końcowych 27 reszt aminokwasowych PACAP 38. PACAP 27 i PACAP 38 pochodzą z tego samego prekursora. Cząsteczka prekursora PACAP zawiera u człowieka 176 aminokwasów i 175 u szczura i jest zbliżona budową do cząsteczki preproVIP. U człowieka sekwencja aminokwasów PACAP 38 i VIP wykazują 68% homologii (12). DNA kodujący PACAP u człowieka zachowuje 96% identyczności nukleotydów DNA kodującego PACAP u strunowców. Badania genetyczne wskazują na konserwatywny charakter genu kodującego PACAP w organizmach filogenetycznie odległych od siebie o ponad 700 milionów lat. Konserwatyzm struktury genu i budowy PACAP świadczy o podstawowym znaczeniu biologicznym PACAP w regulacji kluczowych procesów życiowych w organizmach żywych (6).

Receptory VIP i PACAP należą do rodziny receptorów metabotropowych dla sekretyny, glukagonu i GHRH sprzężonych czynnościowo z białkami regulacyjnymi G, zbudowanych z łańcucha białkowego, przenikającego siedmiokrotnie przez błonę komórkową. Ze względu na podobieństwo sekwencji aminokwasów w cząsteczce większość peptydów z rodziny sekretyny i glukagonu może łączyć się z receptorami dla VIP (13, 14).

VIP wywiera działanie poprzez interakcję z co najmniej dwoma receptorami VPAC1 i VPAC2 (15). PACAP – poprzez interakcję z trzema receptorami PAC1, VPAC1, VPAC2 (13, 14). Receptor PAC1 występuje w dwóch formach – typ IA (17, 18), który znajduje się w jajnikach, oraz typ IB (19), który znajduje się w jądrach. Klonowanie receptorów PACAP pozwoliło na wyodrębnienie pięciu wariantów receptora PAC1 różniących się między sobą strukturą przestrzenną (20). Receptor VPAC1 głównie jest zlokalizowany w ośrodkowym układzie nerwowym i w niewielkim stopniu w tkankach obwodowych. Natomiast receptor VPAC2 głównie zlokalizowany jest w gruczołach dokrewnych (15) i jego pobudzenie jest związane z neuroendokrynnym oddziaływaniem VIP (15).

W jajnikach szczura wykryto obecność mRNA dla VIP (21), przejściową ekspresję mRNA dla PACAP w okresie przedowulacyjnym oraz receptory dla VIP i PACAP – VPAC2 i PAC1 (22). W jądrach szczura znaleziono również mRNA dla receptora VPAC2 (15). Stosując metodę odwrotnej transkrypcji i polimerazowej reakcji łańcuchowej (PT-PCR), potwierdzono w przedowulacyjnych pęcherzykach jajnika szczura obecność dwóch receptorów PAC1 i VPAC2 (23) .

Pierwszym etapem biosyntezy hormonów steroidowych w jajnikach i jądrach jest konwersja cholesterolu do pregnenolonu (24). Jest to etap kluczowy i wspólny dla syntezy wszystkich hormonów steroidowych, który przebiega przy udziale kompleksu enzymatycznego P-450 scc (24), według nowego nazewnictwa CYP-11A (25) wbudowanego w wewnętrzną błonę mitochondrialną (26). Kolejny etap, którym jest konwersja pregnenolonu do progesteronu i odbywa się pod wpływem działania enzymu 3β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej / Δ4-5 izomerazy (3β-HSD)(24).Czynnikiem limitującym biosyntezę hormonów steroidowych jest szybkość przechodzenia cholesterolu w przestrzeni od zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondrialnej (27, 28).

W ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się na rolę białka StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein) w procesie biosyntezy progesteronu jako czynnika limitującego szybkość steroidogenezy w jajnikach i korze nadnerczy poprzez wpływ na transport cholesterolu w przestrzeni od zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondrialnej (27, 28, 29). Stwierdzono, że w odpowiedzi na hormonalną stymulację gruczołów dokrewnych dochodzi do syntezy termolabilnego białka (białka StAR), wrażliwego na cykloheksoimid (inhibitor syntezy białka), które jest odpowiedzialne za natychmiastowe pobudzenie syntezy steroidów w jajniku i korze nadnerczy (27). Stwierdzono, że w przypadku mutacji genu StAR u pacjentów z wrodzoną lipoidalną hiperplazję nadnerczy występuje zahamowanie możliwości syntezy steroidów gonadowych i nadnerczowych, co potwierdza znaczenie StAR w mechanizmie steroidogenezy (30). Wykazano również, że białkiem związanym z regulacją syntezy hormonów steroidowych jest obwodowy receptor benzodiazepiny PBR (31, 32). Zarówno białko StAR, jak i PBR w powiązaniu z trzecim białkiem endozepiną są związane z transportem cholesterolu w przestrzeni między błonami mitochondrialnymi (33). Długotrwała stymulacja syntezy steroidów wymaga de novo syntezy mRNA (27). W doświadczeniach przeprowadzonych w hodowli linii komórkowej MA-10 nowotworów komórek Leydiga myszy wykazano, że długotrwała stymulacja syntezy progesteronu wymaga zachowanej zdolności transkrypcji dla podtrzymania syntezy białka StAR (34). Wykazano również, że regulacja steroidogenezy i syntezy białka StAR odbywa się poprzez oddziaływanie cAMP na rodzinę czynników CREB (35). Biosynteza pregnenolonu i progesteronu w gonadach zapewnia możliwość dalszej syntezy hormonów steroidowych, takich jak androgeny, w tym testosteronu, oraz estrogenów.