Rozród jest kluczowym procesem fizjologicznym umożliwiającym przekazanie cech osobniczych potomstwu, a w konsekwencji przetrwanie gatunku. Proces ten jest pod ścisłą kontrolą osi podwzgórze-przysadka-gonady. Płodność wymaga odpowiedniego stanu odżywienia organizmu i wystarczających zapasów energetycznych koniecznych do pojawienia się i utrzymania cyklu rozrodczego samicy, a następnie zapłodnienia i rozwoju płodu (1, 2).

Osiągnięcie krytycznej masy ciała i tkanki tłuszczowej jest konieczne do rozpoczęcia procesu dojrzewania płciowego u dziewcząt (1). Liczne dane wskazują na to, że masa ciała u dziewcząt jest znacznie lepszym wskaźnikiem rozpoczęcia dojrzewania płciowego niż wiek.

Znaczny niedobór masy ciała u kobiet doprowadza do wystąpienia zaburzeń miesiączkowania, a w skrajnych przypadkach niedożywienia u osób z jadłowstrętem psychicznym (anorexia nervosa) dochodzi do upośledzenia funkcjonowania osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej (3). Manifestuje się to upośledzeniem pulsacyjnego wydzielania z podwzgórza gonadoliberyny (GnRH), zmniejszeniem uwalniania gonadotropin z przysadki (LH i FSH), co w konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy i sekrecji steroidów jajnikowych (estrogenów i progesteronu).

Od dawna poszukiwano czynnika, który pełniłby rolę sygnału integrującego funkcje metaboliczne z procesem reprodukcyjnym. Wydaje się, że tę rolę może pełnić odkryta w 1994 roku leptyna (4). Gen otyłości (Ob) odpowiedzialny za produkcję leptyny wyizolowany został metodą pozycyjnego klonowania przez Zanga i wsp. (4). Gen ten jest zlokalizowany u ludzi na chromosomie 7q31 (5).

Leptyna należy do rodziny cytokin klasy I. Jest to polipeptyd składający się z 167 aminokwasów, którego synteza zachodzi głównie w podskórnej tkance tłuszczowej. Po odcięciu fragmentu sygnalnego leptyna jako cząsteczka 146-aminokwasowa zostaje uwolniona z adipocytów do krwi (4). W mniejszych ilościach leptyna jest wytwarzana w brunatnej tkance tłuszczowej, podwzgórzu, przysadce, jajnikach, łożysku, gruczole sutkowym, nabłonku przewodu pokarmowego oraz mięśniach poprzecznie prążkowanych (6). Odbiór informacji przez komórki tkanki docelowej możliwy jest dzięki swoistym receptorom błonowym.

Receptor leptyny (Ob-R), kodowany przez gen otyłości (Db), należy do receptorów błonowych klasy I rodziny receptorów cytokinowych. Receptor ten składa się z domeny zewnątrzkomórkowej wiążącej ligand, domeny błonowej oraz domeny wewnątrzkomórkowej. Dotychczas znanych jest sześć izoform receptora leptyny, które różnią się długością domeny wewnątrzkomórkowej. Początkowo sądzono, że zdolności transdukcji sygnału w komórce posiada tylko forma długa (Ob-Rb), natomiast krótszym formom receptora (Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Rf) przypisywano udział w transporcie leptyny poprzez bariery fizjologiczne. Wiadomo, że forma Ob-Ra, obecna w dużym stężeniu w splocie naczyniówkowym mózgu, nie tylko uczestniczy w transporcie leptyny przez barierę krew-mózg, ale także jest zdolna do transmisji sygnału w komórce docelowej (7, 8, 9). W następstwie pobudzenia długiej formy receptora leptyny (Ob-Rb) dochodzi do aktywacji szlaku kinazy Janus (JAK- Janus kinase), która przez proces fosforylacji może uruchamiać szlak białka przekazującego sygnał i aktywującego transkrypcję (STAT – signal transduction and activators of transcription), a po wniknięciu do jądra komórkowego działa na określone sekwencje DNA, prowadząc do transkrypcji docelowych genów (10, 11, 12, 13, 14). Leptyna pobudza również układy innych przekaźników wewnątrzkomórkowych. Działając poprzez szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK – mitogen activated protein kinase), leptyna aktywuje ekspresję genów kodujących szereg czynników transkrypcyjnych (c-fos, c-jun, jun-B i jun- D). Może też działać poprzez układ kinazy białkowej C, fosfolipazy C oraz tlenku azotu (15). Krótsze formy receptora leptyny mają zdolność wiązania kinazy Janus i aktywacji szlaków przekazywania sygnału z wyjątkiem szlaku STAT (16, 17, 18).

Wysokie stężenie długiej formy receptora (Ob-Rb) stwierdzono w jądrach podwzgórza: łukowatym, brzuszno-przyśrodkowym, przykomorowym oraz w bocznym podwzgórzu (19, 20). Te obszary podwzgórza zaangażowane są nie tylko w regulację procesu łaknienia i przemiany energii (21), ale również w kontrolę aktywności neuronów GnRH pełniących istotną rolę w procesie reprodukcji.

Poza mózgiem obecność różnych form receptora leptyny stwierdzono również w przysadce mózgowej, jajnikach, łożysku, płucach, nerkach, wątrobie, śledzionie, trzustce, sercu, tkance tłuszczowej oraz mięśniach szkieletowych (22).

Najkrótsza forma receptora leptyny (Ob-Re) funkcjonalnie pełni rolę białka transportowego. Wiązanie przez to białko krążącej leptyny powoduje z jednej strony jej czasową inaktywację, z drugiej zaś strony uczestniczy w procesie transportu do komórek docelowych.

Homozygotyczne myszy ob/ob, z genetycznie uwarunkowanym brakiem leptyny wynikającym z mutacji typu nonsens w 105 kodonie genu ob, charakteryzują się nie tylko hiperfagią, a w konsekwencji znaczną otyłością, ale również zaburzeniami płodności. Podanie samicom myszy ob/ob rekombinowanej ludzkiej leptyny zmniejszało otyłość i przywracało płodność (23). Obserwowane niskie stężenie gonadotropin przysadkowych (LH, FSH) i steroidów jajnikowych przemawiało raczej za ośrodkową, a nie obwodową przyczyną niepłodności u tych zwierząt. Takie zaburzenia hormonalne przypisywano zmniejszonemu uwalnianiu gonadoliberyny (GnRH) z podwzgórza, ponieważ podanie egzogennego GnRH powodowało wzrost uwalniania gonadotropin.