© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2007, s. 425-429
*Lidia Martyńska
Rola oreksyny A w regulacji homeostazy energetycznej, sekrecji hormonalnej, regulacji rytmu sen-czuwanie i patogenezie narkolepsji
The role of orexin A in the control of energy homeostasis, hormonal secretion, sleep-wake cycle and pathogenesis of narcolepsy
Zakład Neuroendokrynologii Klinicznej Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Bogusława Baranowska
Streszczenie
Oreksyny A i B (nazywane również hipokretynami 1 i 2) to niedawno odkryte neuropeptydy. Syntetyzowane są one głównie w neuronach zlokalizowanych w obszarze bocznego podwzgórza, jednak ich aksony docierają niemal do wszystkich struktur ośrodkowego układu nerwowego. Bardziej aktywnym peptydem jest 33-aminokwasowa oreksyna A. Swoje działanie wywiera poprzez 2 typy receptorów błonowych sprzężonych z białkami G, Ox1R i Ox2R. Rozległe występowanie zarówno zakończeń neuronów oreksynowych, jak i receptorów oreksyny A w układzie nerwowym i tkankach obwodowych wskazuje na bardzo złożoną rolę, jaką może pełnić ten peptyd jako neurotransmiter i/lub neuromodolator oraz hormon. Neuropeptyd ten uczestniczy w regulacji łaknienia, wydzielania hormonów, rytmu sen-czuwanie. Wydaje się, że narkolepsja powstaje na skutek zaburzenia neurotransmisji oreksynergicznej. Zaangażowanie w tak liczne procesy fizjologiczne może sugerować, że neurony oreksynowe mogą spełniać rolę integrującą informacje o stanie odżywienia oraz homeostazie energetycznej, np. z procesami rozrodczymi organizmu.
Summary
Orexins A and B (hypocretins 1 and 2) are recently discovered neuropeptides synthesized mainly in the posterolateral hypothalamus. However, axons of these neurons reach almost every area of the central nervous system. Orexin A, consisting of 33 amino acids, shows more biological activity. It acts on its targets via two types of membrane-bound, G-protein-coupled receptors, Ox1R and Ox2R. The widespread existence of orexin-neuron endings and OxA receptors in the nervous system as well as in peripheral organs shows the complex role of this peptide that could act not only as a neurotransmitter and/or neuromodulator but also as a hormone. Orexin A participates in the food intake regulation, hormone release and sleep-wake cycle. It has also been sugested that defective signaling in the orexin system may be associated with narcolepsy. The involvement in numerous physiological processes and widespread neuronal projection indicate that orexin neurons have an integration role linking nutritional status with energy homeostasis and other processes e.g. reproduction.
Wstęp
W 1998 roku dwie niezależne grupy badawcze, posługujące się odmienną metodyką, odkryły dwa nowe peptydy i ich receptory u szczurów. Neuropeptydy te nazwano oreksynami/hipokretynami.
Oreksyna A (OxA) / hipokretyna 1 i oreksyna B (OxB)/hipokretyna 2 to peptydy syntetyzowane głównie w centralnym układzie nerwowym (CNS), w obszarze bocznego podwzgórza (LHA) (1, 2). U człowieka gen oreksyn zlokalizowany jest na 17 chromosomie i składa się z 2 eksonów i 1 intronu. Sekwencja kodująca peptydy znajduje się w drugim eksonie. Obydwie oreksyny powstają ze wspólnej cząsteczki prekursorowej, nazywanej preprooreksyną, która u ssaków składa się ze 130-131 aminokwasów (aa) (3).
Oreksyna A – budowa peptydu i lokalizacja neuronów
Oreksyna A zbudowana jest z 33 aa. Peptyd ten zawiera dwa mostki dwusiarczkowe, a w rejonie N-końcowym, w wyniku transaminacji, powstaje cykliczny pyroglutamyl. Oreksyna A jest cząsteczką lipofilną, mającą zdolność przechodzenia przez barierę krew-mózg, bardziej stabilną i aktywniejszą niż krótsza (28 aa) i liniowa OxB (4). Sekwencja aminokwasowa OxA jest silnie konserwatywna i identyczna u różnych gatunków zwierząt (człowiek, szczur, mysz, świnia, pies, bydło domowe) (5).
Perikariony neuronów oreksynowych występują symetrycznie w LHA, m. in. w obszarze okołosklepieniowym, jądrach: brzuszno-przyśrodkowym, grzbietowo-przyśrodkowym, łukowatym oraz wyniosłości pośrodkowej (6, 7).
Mimo stosunkowo małej liczby perikarionów oreksynowych w LHA neurony te tworzą bardzo rozprzestrzeniony system w CNS. Wypustki komórek nerwowych docierają m.in. do kory mózgowej, hipokampa, przegrody, wzgórza i podwzgórza, pnia mózgu i rdzenia kręgowego (7).
Obecność OxA stwierdzono również w narządach obwodowych i gruczołach wydzielania wewnętrznego takich jak: przewód pokarmowy, trzustka, nadnercza, jądra, szyszynka, przysadka, neurony współczulne i siatkówka (7). Jednak to CNS jest głównym źródłem OxA.
Receptory oreksyny A
Oreksyna A działa poprzez dwa różne receptory, Ox1R i Ox2R, należące do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkami G, zawierających siedem domen przezbłonowych (8). Receptor Ox2R wiąże obydwie oreksyny – A i B z takim samym powinowactwem, natomiast Ox1R jest specyficzny dla OxA (2, 7).
Receptory te zlokalizowano w różnych regionach CNS. Receptor Ox1 występuje głównie w brzuszno-przyśrodkowym i bocznym podwzgórzu, hipokampie, jądrze miejsca sinawego, szyszynce i przysadce. Natomiast obecność Ox2R stwierdzono we wzgórzu, podwzgórzu, przegrodzie, korze i pniu mózgu (7, 9).
Receptory oreksyn znajdują się także w tkankach obwodowych. Występują one m.in. w przewodzie pokarmowym, trzustce, nerkach, nadnerczach, tarczycy, jądrach i płucach (7, 10).
Tak rozległe występowanie OxA i jej receptorów sugeruje plejotropowe działanie tego peptydu. Wydaje się, że OxA może spełniać nie tylko funkcję neurotransmitera i/lub neuromodulatora, ale także hormonu, ponieważ jest ona wydzielana do krwi obwodowej. Można wyróżnić trzy główne kierunki działania OxA: a) wpływ na pobieranie pokarmu i wydatkowanie energii, którego regulację przypisuje się bocznemu podwzgórzu, b) udział w regulacji uwalniania hormonów tropowych poprzez oddziaływanie na poziomie podwzgórza oraz c) regulowanie rytmu sen-czuwanie poprzez oddziaływanie na jądro miejsca sinawego.
Wpływ oreksyny A na regulację homeostazy energetycznej
Boczne podwzgórze było klasycznie określane jako „ośrodek głodu”, podczas gdy jądro brzuszno- przyśrodkowe (VMH) znane jest jako „ośrodek sytości”. Operacyjne uszkodzenie HLA prowadziło u zwierząt do hipofagii, podwyższenia tempa metabolizmu i obniżenia aktywności ruchowej, natomiast elektrostymulacja tego obszaru powodowała hiperfagię. W tym właśnie obszarze występują neurony oreksynowe. Wcześniejsze badania wykazały tam również obecność odrębnej i niezależnej populacji neuronów pobudzających łaknienie MCH (melanin-concentrated hormone) (11).
Anatomiczna lokalizacja neuronów syntetyzujących OxA i jej receptorów oraz współdziałanie z innymi peptydami pobudzającymi łaknienie (oreksygennymi) lub hamującymi pobieranie pokarmu (anoreksygennymi) może wskazywać na ważną rolę, jaką OxA odgrywa w regulacji łaknienia i wydatkowania energii (12).
Liczne badania wykazały u szczurów interakcje w jądrze łukowatym (ARC) pomiędzy zakończeniami neuronów oreksynowych i neuronami syntetyzującymi: neuropeptyd Y (NPY), AgRP (agouti-related peptide), proopiomelanokortynę (POMC) i cocaine/amphetamine-regulated transcript (CART) (13,14,15). Ponadto stwierdzono, że OxA bezpośrednio reguluje aktywność NPY-, POMC- i glukozowrażliwych neuronów w ARC i VMH (13). Neurony wykazujące współekspresję receptorów Ox1R i leptyny, są aktywowane lub inaktywowane przez obie te cząsteczki. OxA i leptyna prawdopodobnie mogą działać jednocześnie (16). Pobudzające pobieranie pokarmu działanie ghreliny i OxA oraz hamujące leptyny odgrywają istotną rolę w regulacji aktywności neuronów wydzielających NPY (peptyd najsilniej pobudzający łaknienie) (17).
Neurony OxA wykazują ekspresję receptorów Y1 NPY (7). Na neuronach oreksynowych znaleziono także długą formę receptora leptyny (18), a traktowanie ich leptyną reguluje poziom mRNA oreksyny A (19).
Niedawno wykazano współwystępowanie Ox1R i receptorów CB1 układu cannabinoidowego w obrębie LHA. Badania in vitro wzajemnych oddziaływań tych receptorów na siebie wykazały aktywowanie Ox1R przez CB1 (20).
Wyniki te wskazują na złożoną współzależność centralnych i obwodowych czynników regulujących łaknienie, i istotną rolę, jaką odgrywa w tej regulacji OxA.
Stwierdzono, że aktywność neuronów OxA jest pobudzana przez głodzenie i hipoglikemię. Komórki te są aktywowane przez niski poziom glukozy, a hamowane przez układ trzewny poprzez czuciowy szlak nerwu błędnego i jądro pasma samotnego (21). Z kolei wysokie stężenie triglicerydów podwyższa ekspresję genu OxA (22). U pacjentów z narkolepsją obserwowano, że mimo obniżenia kaloryczności posiłków dochodzi do wzrostu BMI (23), co może wskazywać na zaburzenia wydatkowania energii lub niskie tempo metabolizmu.
Dokomorowe podanie OxA pobudza w sposób zależny od dawki pobieranie pokarmu u młodych szczurów, a brak takiego efektu u szczurów starych. Można to łączyć z obniżeniem z wiekiem stężenia białka receptora Ox1R w podwzgórzu (24).
Dalal i wsp. (25) i Arihara i wsp. (26) jako pierwsi wykazali obecność OxA w surowicy ludzi. Adam i wsp. (27) stwierdził, że poziom OxA był obniżony u osób otyłych i korelował ujemnie z poziomem leptyny we krwi. Matsumura (28) i Tomasik (29) wykazali ujemną korelację między stężeniem OxA we krwi a BMI u zdrowych ludzi. Badania naszego zespołu wykazały, że stężenie OxA jest istotnie niższe, a leptyny i NPY istotnie wyższe u pacjentów otyłych w porównaniu z grupą osób z prawidłową masą ciała (30). Stężenie oreksyny i leptyny w czasie głodzenia zmienia się w sposób odwrotnie proporcjonalny u pacjentów o prawidłowym BMI i jest ściśle skorelowane z wydatkowaniem energii (31).
Rola oreksyny A w regulacji uwalniania hormonów
Włókna oreksynowe unerwiają obszary podwzgórza kontrolujące proces uwalniana hormonów przysadkowych. W badaniach in vitro stwierdzono, że OxA uwalnia neuropeptydy z eksplantów podwzgórzowych oraz ma zdolność bezpośredniego wpływu na komórki wydzielnicze przysadki (7, 32). Zbadano działanie OxA na liczne osie regulacyjne podwzgórze-przysadka-gruczoły obwodowe.
Stwierdzono, że dokomorowe podanie OxA hamuje uwalnianie prolaktyny (PRL) i efekt ten jest tylko częściowo zależny od dopaminy (33). Opisane obniżenie ekspresji preprooreksyny podczas ciąży i laktacji może wskazywać na mechanizm adaptacji homeostatycznej, prowadzący w efekcie do podwyższenia stężenia PRL w tych stanach fizjologicznych (34). Z drugiej strony wysokie stężenie OxA w podwzgórzu może przyczyniać się do wyrzutu hormonu luteinizującego (LH) i PRL w fazie proestrus cyklu rozrodczego szczurów (35).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. de Lecea L., Kilduff T.S., et al.: The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Nat Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T., Amemiya A., et al.: Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behaviour. Cell 1998; 92: 573-85.
3. Sakurai T., Moriguchi T., et al.: Structure and function of human preproorexin gene. J. Biol. Chem., 1999; 274: 17771-6.
4. Kastin A.J., Akerstrom V.: Orexin A but not orexin B rapidly enters brain from blood by simple diffusion. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 289: 219-22.
5. Taheri S., Bloom S.: Orexins/hypocretins: waking up the scientific world. Clin. Endocrinol., 2001; 54: 421-9.
6. Date Y., Mondal M.S., et al.: Distribution of orexin/hypocretin in the rat median eminence and pituitary. Mol. Brain. Res., 2000; 76: 1-6.
7. Kukkonen J.P., Holmqvist T., et al.: Functions of the orexigenic/hypocretinergic system. Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 2002; 283: C1567-91.
8. Fredriksson R., Lagerstrom M.C., et al.: The G-protein-coupled receptors in the human genome form five main families. Phylogenetic analysis, paralogon groups, and fingerprints. Mol. Pharmacol., 2003; 63: 1256-72.
9. Marcus J.N., Aschkenasi C.J., et al.: Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain. J. Comp. Neurol., 2001; 453: 6-25.
10. Kirchgessner A.L.: Orexins in the brain-gut axis. Endocr. Rev., 2002; 23: 1-15.
11. de Rijke C.E., Hillebrand J.J., et al.: Hypothalamic neuropeptide expression following chronic food restriction in sedentary and wheel-running rats. J. Mol. Endocrinol., 2005; 35: 381-90.
12. Voisin T., Rouet-Benzineb P., et al.: Orexins and their receptors: structural aspects and role in tissues. Cell. Mol. Life. Sci., 2003; 60: 72-87.
13. Muroya S., Funahashi H., et al.: Orexins (hypocretins) directly interact with neuropeptide Y, POMC and glucose-responsive neurons to regulate Ca 2+ signaling in a reciprocal manner to leptin: orexigenic neuronal pathways in the mediobasal hypothalamus. Eur. J. Neurosci., 2004; 19: 1524-34.
14. Broberger C., De Lecea L., et al.: Hypocretin/orexin- and melanin-concentrating hormone-expressing cells from distinct populations in the rodent lateral hypothalamus: relationship to the neuropeptide Y and agouti gene-related protein systems. J. Comp. Neurol., 1998; 402: 460-74.
15. Sahu A.: Interactions of neuropeptide Y, hypocretin-I (orexin A) and melanin-concentrating hormone on feeding in rats. Brain Res 2002; 19: 944; 232-8.
16. Funahashi H., Yamada S., et al.: Co-existence of leptin- and orexin-receptors in feeding regulating neurons in the hypothalamic arcuate nucleus – a triple labeling study. Peptides 2003; 24: 687-94.
17. Kohno D., Gao H.Z., et al.: Ghrelin directly interacts with neuropeptide-Y-containing neurons in the rat acuate nucleus: Ca2+ signaling via protein kinase A and N-type channel-dependent mechanisms and cross-talk with leptin and orexin. Diabetes 2003; 52: 948-56.
18. Hakansson M., de Lecea L., et al.: Leptin receptor – and STAT3-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurones of the lateral hypothalamus. J. Neuroendocrinol., 1999; 11: 653-63.
19. Lopez M., Seoane L., et al.: Leptin regulation of prepro-orexin and orexin receptor mRNA levels in the hypothalamus. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000; 269: 41-45.
20. Hilairet S., Bouaboula M., et al.: Hypersensitization of the Orexin 1 receptor by CB1 Receptor. Evidence for cross-talk blocked by the specific CB1 antagonist, SR141716. J. Biol. Chem., 2003; 278: 23731-7.
21. Williams G., Cai X.J., et al.: Anabolic neuropeptides. Physiol. Behav., 2004; 81: 211-22.
22. Wortley K.E., Chang G.Q., et al.: Peptides that regulate food intake: orexin gene expression is increased during states of hypertrigliceridemia. Am. J. Regul. Comp. Physiol., 2003; 284: R1454-65.
23. Schuld A., Beitinger P.A., et al.: Increased body mass index (BMI) in male narcoleptic patients, but not in HLA-DR2-positive healthy male volunteers. Sleep Med 2002; 3: 335-9.
24. Takano S., Kanai S., et al.: Orexin-A does not stimulate food intake in old rats. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol., 2004; 28: G1182-7.
25. Dalal M.A., Schuld M.D., et al.: Normal plasma levels orexin A (hypocretin-1) in narcoleptic patients. Neurology 2001; 56: 1749-51.
26. Arihara Z., Tokahashi K., et al.: Immunoreactive orexin – A in human plasma. Peptides 2001; 22: 139-42.
27. Adam J.A., Meuheere P.P.C.A., et al.: Decreased plasma orexin – A levels in obese individuals. Intern. J. Ob., 2002; 26: 274-6.
28. Matsumura T., Nakayama M., et al.: Plasma orexin A levels and body composition in COPD. Chest 2003; 123: 1060-5.
29. Tomasik P.J., Spodaryk M., et al.: Plasma concentrations of orexins in children. Ann. Nutr. Metab., 2004; 48: 215-20.
30. Baranowska B., Wolińska-Witort E., et al.: Plasma orexin A, orexin B, leptin, neuropeptide Y (NPY) and insulin in obese women. Neuroendocrinology Lett 2004; 26: 293-6.
31. Komaki G., Matsumoto Y., et al.: Orexin-A and leptin change inversely in fasting non-obese subjects. Eur. J. Endocrinol., 2001; 144: 654-61.
32. Martynska L., Wolinska-Witort E., et al.: The physiological role of orexins. Neuroendocrinol. Ltt., 2005; 4: 289-92.
33. Russell S.H., Kim M.S., et al.: Central administration of orexin A suppresses basal and domperidone stimulated plasma prolactin. J. Neuroendocrinol., 2000; 12:1213-18.
34. Garcia M.C., Lopez M., et al.: Hypothalamic levels of NPY, MCH, and prepro-orexin mRNA during pregnancy and lactation in the rat: role of prolactin. FASEB J 2003; 15: 1392-400.
35. Porkka-Heiskanen T., Kalinchuk A., et al.: Orexin A and B levels in the hypothalamus of female rats: the effects of the estrous cycle and age. Eur. J. Endocrinol., 2004; 150: 737-42.
36. Kuru M., Ueta Y., et al.: Centrally administered orexin/hypocretin activates HPA axis in rats. Neuroreport 2000; 11: 1977-80.
37. Hagan J.J., Leslie R.A., et al.: Orexin A activates locus coeruleus cell firing and increase arousal in the rat. Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 1999; 99: 10911-16.
38. Brunton P.J., Russell J.A.: Hypothalamic-pituitary-adrenal responses to centrally administered orexin-A are suppressed in pregnant rats. J. Neuroendocrinol., 2003; 15: 633-7.
39. Johren O., Bruggemann N., Dominiak P.: Orexins (hypocretins) and adrenal function. Horm. Metab. Res., 2004; 36: 370-5.
40. Lopez M., Seoane L.M., et al.: Orexin-A regulates growth hormone-releasing hormone mRNA content in a nucleus-specific manner and somatostatin mRNA content in a growth hormone-dependent fashion in the rat hypothalamus. Eur. J. Neurosci., 2004; 19: 2080-8.
41. Chen C., Xu R.: The in vitro regulation of growth hormone secretion by orexins. Endocrine 2003; 22: 57-66.
42. Seoane L.M., Tovar S.A., et al.: Orexin A suppresses in vivo GH secretion. Eur. J. Endocrinol., 2004; 150: 731-6.
43. Campbell R.E., Grove K.L., et al.: Gonadotropin-releasing hormone neurons coexpress orexin 1 receptor immunoreactivity and receive direct contacts by orexin fibers. Endocrinology 2003; 144: 1542-48.
44. Small C.J., Goubillon M.L., et al.: Central orexin A has site specific effects on luteinizing hormone release in female rats. Endocrinology 2003; 144: 3225-36.
45. Kok S.W., Roelfsema F., et al.: Pulsatile LH release is diminished, while FSH secretion is normal in hypocretin deficient narcoleptic men. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004; 287, 4: E630-6.
46. Russell S.H., Small C.J., et al.: Orexin A interactions in the hypothalamo-pituitary gonadal axis. Endocrinology 2001: 142, 12: 5294-302.
47. Bauumann C.R., Bassetti C.L.: Hypocretins (orexins) and sleep-wake disorders. Lancet Neurol., 2005; 4: 673-82.
48. Berezińska M., Zawilska J.B.: Hipokretyny – rola w regulacji rytmu sen-czuwanie I patogenezie narkolepsji. Postępy Hig. Med. Dośw. (online) 2007; 61: 1-12.
49. Zeitzer J.M., Nishino S., Mignot E.: The neurobiology of hypocretins (orexins), narcolepsy and related therapeutic interventions. Trends Pharmacol. Sci., 2006; 27: 368-74.
50. Lin L., Hunngs M., Mignot E.: Narcolepsy and HLA region. J. Neuroimmunol., 2001; 117: 9-20.
51. Nashino S., Ripley B., et al.: Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000; 355: 39-40.
