Badania wykazały, że działanie histaminy powstaje na skutek pobudzenia 4 receptorów histaminowych (H1, H2, H3, i H4). Są one ulokowane na różnych tkankach odpowiadających za efekt histaminowy. Pobudzenie receptora H1 prowadzi do skurczu mięśni gładkich, rozszerzenia naczyń krwionośnych i następowego spadku ciśnienia, zwiększenie wydzielanie śluzu na błonach śluzowych oraz zwiększenie napięcia układu parasympatycznego. Stymulacja receptora H2 zwiększa wydzielanie śluzu na błonach śluzowych oraz zwiększanie napięcia układu parasympatycznego. Stymulacja receptora H2 zwiększa wydzielanie soku żołądkowego, oraz podobnie jak stymulacja H1 nasila wydzielanie gruczołów surowiczo-śluzowych dróg oddechowych. Pobudzenie receptora H3 reguluje na zasadzie autokrynnej syntezy histaminy i uwalniania jej z tkanki nerwowej. Odkryty niedawno receptor H4 jest rozlokowany głównie w układzie immunologicznym. Jego ekspresja jest uzależniona od działania interleukiny 10 i 13.

Szereg bezpośrednich studiów mutagenetycznych dało podstawy do opracowania molekularnego modelu połączenia histaminy i histaminoergicznych antagonistów receptorów H1 i H2.

Wszystkie receptory histaminowe należą do związanych z białkiem G receptorów błonowych. W regionie poprzezbłonowym 3, receptora H1 występuje niezwykle konserwatywny aminokwas, kwas aspartamowy (pozycja aminokwasowa 107[3.32]).

Aminokwas ten w receptorze H2 zajmuje pozycję 98 [3.32]. Okolica tego aminokwasu odgrywa zasadniczą rolę w połączeniu histaminy i jej antagonistów do receptora H1 i H2.

W regionie poprzezbłonowym 3, receptora H3 w 114 pozycji kwasu aspartamowego [3.32] znajduje się miejsce do wiązania histaminy i jej antagonistów (1, 2).

Receptory histaminowe przenoszą bodźce ze środowiska zewnętrznego poprzez proteiny G. Do rodziny tych protein zaliczamy; białka Gq, Gs,i Gi/o. Stymulacja receptora H2 prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP w komórce. Natomiast stymulacja receptora H3 prowadzi do zahamowania produkcji cAMP. Histamina działając na receptor H4 zwiększa poziom wewnątrzkomórkowego wapnia. Wszystkie receptory histaminowe wykazują konstytucyjną (spontaniczną) aktywność niezależną od bodźców zewnętrznych (agonistów) tzn. mogą one regulować wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP i Ca++ bez stymulacji zewnętrznej (3).

W poprzezbłonowym regionie, TM3 występuje niezwykle konserwatywny aminokwas, kwas aspartamowy. W receptorze H1 zajmuje on pozycję 107, w receptorze H2 pozycję 98 a w receptorach H3 i H4 kolejną pozycję 114 i 94. Kwas ten jest konieczny do wiązania receptorów z ich ligandami (histamina i leki antyhistaminowe). Odbywa to się poprzez zaopatrzenie protonowej grupy aminowej ligandów w ujemny antyjon (negative counter – ion). Wykazano także, że do połączenia histaminy z receptorem H2 potrzebny jest także poprzezbłonkowy fragment TM5.

Aktywne aminokwasy takie jak Asparagina (receptora H2) w pozycji 186 i Glutamina receptora H4 w pozycji 187 tworzy pary jonowe z atomem azotu histaminy, jej antagonistów i agonistów. Natomiast tyramina fragmentu TM5 receptora H2 tworzy wiązanie z atomem azotu zawartym w cząsteczce histaminy (4).

Zasadniczym wskazaniem do stosowania antagonistów są zaburzenia poznawcze. W badaniach na zwierzętach ustalono, że antagoniści H3 znacznie poprawiają funkcje poznawcze i procesy pamięci. W klinice znalazłyby one zastosowanie w leczeniu ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), choroby Alzheimera, narkolepsji i niektórych form epilepsji.

U gryzoni stwierdzono, że antagoniści H3 znacznie zmniejszają ilość tkanki tłuszczowej w okolicy jamy brzusznej i tkance podskórnej. Istnieją różnice strukturalne pomiędzy antagonistami H3 działającymi na modelu otyłości gryzoni i antagonistami odpowiedzialnymi za poprawę pamięci i procesów poznawczych.

W rynologii i alergologii blokery H3 znajdujdą zastosowanie w zwalczaniu obrzęku błony śluzowej nosa. Stwierdzono, że H3 receptory zahamowują uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwowych błon śluzowych. Podanie antagonistów H3 zwiększa uwalnianie noradrenaliny. Prowadzi to do poprawy drożności błony śluzowej nosa.

Odkryty ostatnio receptor H4, ze względu na swoje znaczenie w regulacji układu immunologicznego znajdzie zastosowanie w terapii chorób alergicznych i astmie oskrzelowej (5, 6).

Są to leki, które odwracalnie i konkurencyjnie blokują receptory H1. Znoszą one, zatem działanie histaminy na receptor H1. Swoją budową przypominają budowę cząsteczki histaminy. Ze względu na czas ich odkrycia oraz właściwości fizykochemiczne dzielimy je na leki p-histaminowe I, II i III generacji.

Leki przeciwhistaminowe I generacji tzw. Klasyczne są pochodnymi diaryloalkiloamin (etylenodiaminy, aminoetardu, propyloaminy).

Szczególnie często stosowane są one w leczeniu świądu skóry występującego w przebiegu atopowego zapalenia skóry. Należą do nich: Difenhydramina, Karbinoksamina, Chlorfenyramina, Klemastyna i Dimetindem.

Z nich silne i długotrwałe działa Klemastyna (do 24 godzin). Natomiast Difenhydramina (Fenistil) ze względu na swoje działanie miejscowo znieczulające oraz przeciwświądowe wykorzystywany jest w terapii reakcji alergicznej wywołanej ukąszeniem owadów (komary). Lek działa jednak krótko (8 godzin) i należy go podawać 3-4 razy dziennie (8, 9).

Najczęściej stosowanym lekiem tej grupy jest Prometazyna (Difergan). Działa on powolnie, ale długotrwale. W budowie swojej zbliżona jest do neuroleptyku fenotiazyny. Dlatego też wykazuje wyraźne działanie nasenne. Działa też przeciwcholinergicznie (suchość śluzówek), przeciwbólowo i przeciwwymiotnie.