© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2008, s. 138-142
*Anna A. Kasperlik-Załuska1, Barbara Czarnocka2, Lucyna Papierska1, Sophie Bensing3, Patricia Crock4, Anna-Lena Hulting3
Idiopatyczna izolowana wtórna niewydolność kory nadnerczy – wyniki obserwacji klinicznej 280 przypadków*
Idiopathic isolated secondary adrenal insufficiency – results of clinical observation of 280 cases
1Klinika Endokrynologii, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Warszawa, Polska
Kierownik Kliniki: prof. CMKP doc. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
2Zakład Biochemii i Medycyny Molekularnej, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Warszawa, Polska
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Andrzej Gardas
3Department of Molecular Medicine, Karolinska Institutet, Karolinska Hospital, Sztokholm, Szwecja
Kierownik: prof. dr hab. Anna-Lena Hulting
4Department of Paediatric Endocrinology, John Hunter Children´s Hospital, University of Newcastle, NSW, Australia
Kierownik: prof. dr hab. Patricia Crock
Streszczenie
Idiopatyczna izolowana wtórna niewydolność kory nadnerczy może stanowić zagrożenie życia i dlatego konieczne jest właściwe rozpoznawanie tego schorzenia. Jej etiologia jest niepewna, ale wydaje się, że najczęstszą przyczyną jest proces autoimmunizacyjny. W okresie ponad 30 ostatnich lat zarejestrowano w Klinice Endokrynologii CMKP 280 pacjentów z tą postacią niedoczynności kory nadnerczy, 250 kobiet i 30 mężczyzn, w wieku 17-78 lat. Rozpoznanie ustalono na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań hormonalnych, zwłaszcza oznaczeń kortyzolu, ACTH i 17-OHCS, łącznie z testem z użyciem syntetycznej kortykotropiny. Poszukiwano cech zaburzeń immunologicznych, oznaczano przeciwciała tarczycowe. Oznaczenia przeciwciał przysadkowych przeprowadzono u 65 osób metodą immunoblottingu z użyciem cytozolu przysadki jako autoantygenu (w Karolinska Institutet, Sztokholm). Badania obrazowe przysadki, w części przypadków, wykonano metodą MRI. Cechy autoimmunizacji stwierdzono u 187 pacjentów (67%), najczęściej zaburzenia autoimmunizacyjne tarczycy, bielactwo i przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników. Przeciwciała tarczycowe wykryto w 60% przypadków, a przeciwciała przysadkowe w 34%. W MRI najczęstszą zmianą było częściowo puste siodło. Wniosek: Skojarzenie zaburzeń autoimmunizacyjnych z idiopatyczną izolowaną wtórną niewydolnością kory nadnerczy w 67% przypadków sugeruje autoimmunizacyjną etiologię niedoboru ACTH w tej grupie pacjentów.
Summary
Etiology of idiopathic isolated secondary adrenal insufficiency (IISAI) is uncertain, however autoimmunity seems to be the most probable cause. From over 30 years we have registered in the Department of Endocrinology in Warsaw 280 patients with this disorder, 250 women and 30 men, aged 17-78 years. The diagnosis was based on clinical characteristics and results of hormonal examinations, especially cortisol, ACTH and 17-OHCS examinations, including the test with synthetic corticotropin. We searched for features of autoimmune disorders and we determined the thyroid autoantibodies. The investigations of pituitary autoantibodies were performed by an immunoblotting assay with pituitary cytosol as autoantigen, in 65 patients (in Karolinska Institutet, Stockholm). MRI of the pituitary gland was performed in a part of this group. Autoimmune disorders were found in 187 patients (67%), the most frequently thyroid autoimmunity, vitiligo and premature ovarian failure. The thyroid autoantibodies were detected in 60% while pituitary autoantibodies in 34% of the patients under study. Partially empty sella was the most frequent finding in MRI. Conclusion: association of idiopathic isolated secondary adrenal insufficiency with some autoimmune disorders in 67% of the patients suggests autoimmune etiology of ACTH deficiency in these cases.
WSTĘP
Izolowana wtórna niewydolność kory nadnerczy charakteryzuje się niskimi stężeniami kortyzolu, równocześnie ze stężeniami ACTH obniżonymi albo mieszczącymi się nieco powyżej dolnej granicy normy, przy prawidłowych wartościach innych hormonów przysadkowych. Definicja ta zakreśla ramy fizjopatologiczne, natomiast określenie „idiopatyczna” łączy się z tradycyjnym przekonaniem, że etiologia tej postaci jest niepewna. W ostatnich latach znacznie rozszerzyła się wiedza w tej dziedzinie wskazując, że proces autoimmunizacyjny jest najbardziej prawdopodobną przyczyną tych zmian (1, 2, 3). Izolowane samoistne zahamowanie sekrecji ACTH, nie wynikające z działania zwrotnego nadmiaru kortykosteroidów, może być spowodowane jedynie autoimmunizacją, uszkadzającą w sposób wybiórczy komórki kortykotropowe.
Ta postać chorobowa może stanowić zagrożenie dla życia i dlatego konieczna jest w praktyce lekarskiej umiejętność jej rozpoznawania. W rejestrze Kliniki Endokrynologii CMKP, prowadzonym od ponad 30 lat, znajduje się znacząca liczba pacjentów tego typu. Celem aktualnie prowadzonych badań w tej grupie pacjentów było poszukiwanie współistniejących zaburzeń autoimmunologicznych, aby potwierdzić przynależność idiopatycznej izolowanej wtórnej niewydolności kory nadnerczy do kręgu chorób o podłożu autoimmunizacyjnym.
MATERIAŁ I METODY
Materiał: 280 pacjentów ze wstępnym rozpoznaniem izolowanej wtórnej niewydolności kory nadnerczy, w tej liczbie 250 kobiet i 30 mężczyzn, w wieku od 17 do 78 lat w czasie ustalania diagnozy. Rozpoznanie było oparte na ocenie obrazu klinicznego oraz na wynikach badań hormonalnych i biochemicznych. Do najczęstszych objawów klinicznych należało osłabienie, zła tolerancja wysiłków fizycznych, skłonność do zasłabnięć, zwłaszcza po nagłej pionizacji. Ponadto w wywiadach notowano nie rzadko epizody hipoglikemii reaktywnej oraz okresy luźnych stolców, czasem w połączeniu z wymiotami. W badaniu przedmiotowym zwracało uwagę jasne zabarwienie powłok, odbarwienie otoczek brodawek sutkowych (głównie u kobiet w starszej grupie wieku), hipotensja ortostatyczna. W badaniach biochemicznych typową cechą była hiponatremia, rzadziej – także hiperkalemia.
Badania
W ich skład wchodziły:
Badania kliniczne mające na celu stwierdzenie ewentualnych współistniejących zaburzeń pochodzenia autoimmunizacyjnego.
Badania hormonalne
A. Oceniające czynność układu przysadka – nadnercza,
B. Oceniające czynność przysadki,
C. Oceniające czynność tarczycy, a w razie uzasadnienia – także przytarczyc.
Ad. A. Wykonywano oznaczenia poziomu kortyzolu w surowicy krwi metodą radiommunologiczną (RIA) o godz. 8.00 i 22.0 (norma: 5-25 μg/dl = 193-690 nmol/l rano i 2,5-15,0 μg/dl = 110-386 nmol/l wieczorem), oznaczenia ACTH w osoczu metodą immunoradiometryczną (IRMA) (norma: 10-60 ng/l: 4,5-13,6 pmol/l o godz. 8.00 i 2,2-6,4 pmol/l o godz. 22.00). W moczu dobowym mierzono zawartość metabolitów kortyzolu, 17-hydroksykortykoidów,17-OHCS, metodą Portera i Silbera (norma: 2,2-7,0 mg/24 godz. = 6,1-19,3 μmol/24 godz.) w warunkach podstawowych i przez 2 doby w toku stosowania syntetycznej kortykotropiny (0,5 mg i.m. co 12 godzin). W początkowym okresie badań wykonano też test rezerwy przysadkowej z użyciem Metyraponu (750 mg co 6 godzin doustnie przez 2 doby) u 8 osób.
Ad B. Oznaczano metodą RIA poziom prolaktyny (PRL) we krwi (norma: 3-25 μg/l = 91-697 mU/l), LH (norma: kobiety 1,0-12,6 U/l, po menopauzie 9,0-75,0 U/l, mężczyźni 1,0-5,8 U/l), FSH (norma: kobiety 1,0-9,3 U/l, po menopauzie 31-134 U/l, mężczyźni 1,0-10,5 U/l). W 12 przypadkach wykonano test stymulacji PRL metoklopramidem (10 mg, oznaczenia PRL w czasie 0,60 min., 120 min.).
Ad C. We wszystkich przypadkach wykonano oznaczenia poziomu wolnej tyroksyny, fT4 w surowicy krwi (norma: 10,2-24,4 pmol/l), a we wczesnym okresie obserwacji – tyroksyny, T4 (norma: 54-154 nmol/l); określano też poziom TSH (norma: 0,4-4,0 IU/l). W razie uzasadnienia klinicznego oznaczano też poziom parathormonu, PTH, w surowicy krwi (norma: 10-60 pg/ml = 1,1-6,7 pmol/l) oraz stężenia wapnia i fosforu we krwi i zawartość wapnia w moczu dobowym.
Badania immunologiczne
Oznaczenia przeciwciał tarczycowych przeciwko peroksydazie (aTPO) wykonywano metodą ELISA, zgodnie z poprzednim opisem (4) (norma: <1/800); oznaczenia przeciwciał antymikrosomalnych (aMic) i antytyroglobulinowych (aTg) wykonywano testem hemaglutynacji (Thymune M i Thymune T, Murex, UK) (norma: do 1/120).
Oznaczenia przeciwciał przysadkowych wykonano w Karolinska Institutet (Stockholm), metodą immunoblottingu, z użyciem ludzkiego cytozolu przysadkowego jako autoantygenu (5).
Badania obrazowe
Badania rezonansu magnetycznego, MRI przysadki, wykonano w 38 przypadkach.
WYNIKI
Warunkiem włączenia do grupy wtórnej niewydolności kory nadnerczy były stężenia kortyzolu we krwi poniżej 193 nmol/l o godz. 8.00 i <110 nmol/l o godz. 22.00, stężenia ACTH w osoczu poniżej 4,5 pmol/l o godz. 8.00 i <2,2 pmol/l o godz. 22.00, zawartość 17-OHCS w moczu dobowym <2,3 mg = 61 umol/24 godz. Warunek ten został spełniony we wzmiankowanych poprzednio 280 przypadkach. W czasie stosowania syntetycznej kortykotropiny wydalanie 17-OHCS wzrastało o co najmniej 400% w stosunku do wartości wyjściowych (maksymalnie ok. 50-krotny wzrost, z 1,0 do 50,2 mg/24 godz.). W próbie z użyciem Metyraponu nie doszło do wzrostu wydalania 17-OHCS w moczu dobowym.
O izolowanym charakterze zmian przysadkowych świadczyły prawidłowe stężenia we krwi PRL, LH i FSH (odpowiednio do wieku). U pacjentek z przedwczesnym wygasaniem czynności jajników poziomy LH I FSH były podwyższone w sposób typowy dla menopauzy. W próbie z użyciem metoklopramidu doszło do znacznego wzrostu poziomu PRL we krwi.
Wyniki badań klinicznych, hormonalnych i immunologicznych pozwoliły wyodrębnić grupę 187 pacjentów ze współistniejącymi chorobami o podłożu autoimmunizacyjnym (tab. 1) lub z obecnością przeciwciał tarczycowych bądź przysadkowych (częstość występowania przeciwciał nie jest odnotowana w tabeli 1). W grupie tej było 178 kobiet i 9 mężczyzn w wieku od 17 do 78 lat, średnio 48,5 (18 osób do lat 30 i 96 osób w wieku>60 lat). W 26 przypadkach (9%) zaburzenia miały charakter złożony, to znaczy, że co najmniej 2 typy zmian immunologicznych towarzyszyły wtórnej niewydolności kory nadnerczy.
Tabela 1. Choroby autoimmunizacyjne towarzyszące wtórnej niewydolności kory nadnerczy w badanej grupie pacjentów.
| Nazwa choroby | Liczba przypadków | % |
| Niedoczynność tarczycy | 76 | 27 |
| Podkliniczna niedoczynność tarczycy | 12 | 4 |
| Nadczynność tarczycy | 18 | 6 |
| Bielactwo | 12 | 4 |
| Przedwczesne wygasanie czynności jajników | 10 | 4 |
| Niedokrwistość Addison-Biermera | 9 | 3 |
| Cukrzyca insulinozależna | 9 | 3 |
| Choroba Addisona | 3 | 1 |
| Małopłytkowość | 3 | 1 |
| Łysienie plackowate | 3 | 1 |
| Choroba trzewna | 2 | 1 |
| Niedoczynność przytarczyc | 2 | 1 |
| Zespół Sjögrena | 2 | 1 |
| Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby | 1 | 0,4 |
| Myasthenia gravis | 1 | 0,4 |
| Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego | 1 | 0,4 |
Najczęstszą postacią zaburzeń immunologicznych była choroba autoimmunizacyjna tarczycy (60%), a najczęstszą postacią jawną klinicznie była pierwotna niedoczynność tarczycy (27%). Dodatkowo, w 4% przypadków wykryto podkliniczną postać niedoczynności tarczycy, charakteryzującą się stężeniami fT4 w niższym przedziale normy i umiarkowanie podwyższonymi poziomami TSH, do 10 IU/l. Następną pozycję zajmowała przebyta nadczynność tarczycy (6%) typu choroby Graves-Basedova lub Hashitoxicosis. Obecność przeciwciał tarczycowych jako jedynego objawu autoimmunizacji stwierdzono w 62 przypadkach (22%).
Dalszą lokatę co do częstości występowania zajmowało bielactwo (4%), przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników (4%), niedokrwistość Addison-Biermera (3%) i cukrzyca insulinozależna (3%). Przedwczesną menopauzę rozpoznawano wówczas, gdy pojawiała się przed 35 rokiem życia.
Systematyczne oznaczenia poziomu ACTH pozwoliły rozpoznać rozwój wtórnej niewydolności kory nadnerczy w 2 przypadkach choroby Addisona, ze znacznym, trwałym obniżaniem się poziomu kortykotropiny w toku obserwacji (z wartości 74 i 165 pmol/l odpowiednio do 2,2 i 4,0 pmol/l). W tym czasie ustąpiła też hiperpigmentacja powłok. Spośród 3 przypadków małopłytkowości, w dwóch zaznaczyła się poprawa po włączeniu leczenia substytucyjnego hydrokortyzonem, natomiast u jednej pacjentki, ze współistniejącą niedoczynnością tarczycy i cukrzycą insulinozależną, stanowiła późne powikłanie i doprowadziła do zgonu pacjentki w wieku 28 lat, w wyniku udaru mózgu, mimo przeprowadzonej splenektomii. Pierwotna niedoczynność przytarczyc, sygnalizowana hipokalcemią, hipokalciurią i hiperfosfatemią, znalazła potwierdzenie w obniżonym poziomie PTH (<1,0 pmol/l). Pozostałe schorzenia autoimmunizacyjne występowały sporadycznie. Zespół Sjögrena odnotowany w 2 przypadkach, występował w skojarzeniu z innymi zaburzeniami autoimmunizacyjnymi w układzie endokrynnym.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kojima I, et al.: Isolated adrenocoticotropin deficiency associated with polyglandular failure. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982; 54:182-6.
2. Okuno S, et al.: Isolated ACTH deficiency associated with Hashimoto disease . Nippon-Rinsho 1993; 51: 2721-5.
3. Thodou E, et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 2303-11.
4. Kasperlik-Załuska AA, et al.: High prevalence of thyroid autoimmunity in idiopathic Addison´s disease. Autoimmunity 1994; 18: 213-6.
5. Bensing S, et al.: Autoantibodies against pituitary proteins in patients with adrenocorticotropin-deficiency. Eur. J. Clin. Invest., 2005; 35: 126-32.
6. Cooper GS, Stroehla BC: The epidemiology of autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2003; 2: 119-25.
7. Kasperlik-Załuska AA, et al.: Secondary adrenal insufficiency associated with autoimmune disorders: a report of twenty-five cases. Clin. Endocrinol., 1998: 49: 779-83.
8. Kasperlik-Załuska AA, et al.: Autoimmunity as the most frequent cause of idiopathic secondary adrenal insufficiency: report of 111 cases. Autoimmunity 2003; 36: 155-9.
9. Kasperlik-Zaluska AA, et al.: Growing incidence of idiopathic isolated secondary adrenal insufficiency. Endocrine Abstracts. April 2007, 9th Eur. Congress of Endocr., 14: P533.
10. Caturegli P, et al.: Autoimmune hypophysitis. Endocr. Rev., 2005; 26: 599-614.
11. Richtsmeier AJ, et al.: Lymphoid hypophysitis with selective adrenocorticotropic hormone deficiency. Arch. Intern. Med., 1980; 140: 1243-5.
12. Jensen MD, et al.: Lymphocytic hypophysitis with isolated corticotropin deficiency. Ann. Intern. Med., 1986; 105: 200-3.
13. De Bellis A, et al.: Antipituitary antibodies in adults with apparently idiopathic growth hormone deficiency and in adults with autoimmune endocrine diseases. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 650-4.
14. Hashimoto K, et al.: Longitudinal study of patients with idiopathic isolated TSH deficiency: possible progression of pituitary dysfunction in lymphocytic adenohypophysitis. Endocr. J., 2006; 53: 593-601.
15. Mayfield RK, et al.: Lymphoid adenohypophysitis presenting as a pituitary tumor. Am. J. Med., 1980; 69: 619-23.
16. Cosman F, et al.: Lymphocytic hypophysitis: report of 3 new cases and review of the literature. Medicine 1989; 68: 240-56.
17. Pestell RG, et al.: Lymphocytic hypophysitis. The clinical spectrum of the disorder and evidence for an autoimmune pathogenesis. Clin. Endocrinol., 1990; 33: 457-66.
18. Crock PA: Cytosolic hypophysitis. Curr. Opin. Endocrinol., 1997; 4: 115-23.
19. Crock P, et al.: Detection of anti-pituitary autoantibodies by immunoblotting. J. Immunol. Meth., 1993; 162: 31-40.
20. Crock PA: Cytosolic autoantigens in lymphocytic hypophysitis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998; 83: 609-18.
21. Kasperlik-Załuska AA, et al.: Association of Addison´s disease with autoimmune disorders – a long-term observation of 180 patients. Postgrad Med. J. 1991; 67: 984-7.
