Żelazo jest pierwiastkiem szeroko rozpowszechnionym w przyrodzie, wręcz niezbędnym dla funkcjonowania żywych komórek. Występując zarówno w formie wolnej jak i związanej z hemem, czy protoporfirynami odgrywa zasadniczą rolę jako kofaktor enzymów transportujących elektrony w metabolizmie tlenowym, czy też białek transportujących tlen w ustroju.

W organizmie dorosłego zdrowego człowieka znajduje się około 3-4 g żelaza rozdzielonego pomiędzy pulę hemoglobiny (70%), pulę magazynową (25% – hemosyderyna, ferrytyna), pulę tkankową (3% – mioglobina, peroksydaza, katalaza) i pulę osoczową (2% związaną lub nie z transferyną). Zaburzenia w gospodarce żelazem zarówno pod postacią nadmiaru jak i niedoboru tego pierwiastka często prowadzą do wystąpienia poważnych chorób. Niedobory żelaza w pierwszej kolejności odbijają się na układzie krwiotwórczym powodując niedokrwistości. Nadmiar żelaza początkowo odkłada się w naturalnych magazynach tego pierwiastka – czyli w wątrobie, jelicie cienkim, śledzionie i szpiku a w dalszej kolejności w wielu innych życiowo ważnych organach. Zwiększoną ilość żelaza w organizmie nazywamy hemosyderozą, ale jeżeli na skutek nadmiaru żelaza dochodzi do uszkodzenia tkanki to możemy wówczas mówić o hemochromatozie.

Ze względów etiologicznych stany przeładowania żelazem organizmu możemy podzielić na:

1. Hemochromatozę pierwotną.

2. Wtórną hemochromatozę lub hemosyderozę (wtórne przeładowanie żelazem ang.: secondary iron overload).

3. Miejscową hemosyderozę.

Hemochromatoza pierwotna – jest schorzeniem uwarunkowanym genetycznie dziedziczona autosomalnie recesywnie i jak do niedawna sądzono rzadko występującą. W roku 1996 zlokalizowano gen dla hemochromatozy HFE – na ramieniu krótkim chromosomu 6 telomerycznie do genu MHC i wykazującego zbliżoną sekwencję nukleotydową do genu HLA klasy I (9) w obrębie którego dochodzi do mutacji C282Y (cysteina zastępuje tyrozynę). Ta mutacja w 60-96% odpowiedzialna jest za wystąpienie u homozygot hemochromatozy pierwotnej (2, 12, 20). W pozostałych przypadkach przyczyną wystąpienia pierwotnej hemochromatozy jest mutacja w tym samym genie ale w innym miejscu H63D (histydyna zamiast aspartaminy). Objawy chorobowe ujawniają się tylko u homozygot, których częstość występowania u rasy kaukaskiej oceniana jest na 3 do 10 osób na 1000 (2, 5, 10, 20). Nosicielstwo jednej bądź obu mutacji jest szacowane na około 10% całej populacji. Powszechność występowania tej mutacji umieszcza hemochromatozę pierwotną na jednym z pierwszych miejsc pod względem częstości występowania chorób uwarunkowanych genetycznie. Objawy kliniczne ujawniają się zazwyczaj po 40 roku życia i częściej dotyczą mężczyzn (u kobiet naturalny mechanizm utraty krwi eliminuje znaczne ilości patologicznie wchłoniętego żelaza co opóźnia wystąpienie i stopień ciężkości objawów choroby). Dodatkowe czynniki hepatotoksyczne – między innymi alkohol czy leki mogą w znaczący sposób przyspieszyć wystąpienie objawów przeładowania żelazem poszczególnych narządów. Najczęściej i najszybciej uszkodzeniu ulega wątroba co w 30-94% przypadków pierwotnej hemochromatozy objawia się marskością wątroby (5, 14, 17), a w dalszej konsekwencji często prowadzi do rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC) (6,14). Odkładanie się żelaza w innych narządach manifestuje się cukrzycą, kardiomiopatią, zapaleniem stawów, niedoczynnością przysadki czy też łatwo zauważalnym ciemnym (brązowym) zabarwieniem skóry. Im wcześniej zdiagnozowana zostanie hemochromatoza tym większa szansa, aby w porę zapobiec uszkodzeniu narządów. Leczenie tej choroby jest proste i stosunkowo mało kosztowne – polega bowiem na stosowaniu upustów krwi, a w przypadkach kiedy nie jest to możliwe podejmuję się próby leczenia farmakologicznego przy użyciu związków chelatujących żelazo np. desferoxaminy – aczkolwiek uzyskiwane rezultaty są zdecydowanie gorsze niż podczas upustów (11).

Pierwotna hemochromatoza nie jest jedyną chorobą uwarunkowaną genetycznie w przebiegu której dochodzi do patologicznego gromadzenia się żelaza w organizmie, należy tutaj wspomnieć o innych chorobach dziedzicznych jak np.: atransferynemia, thalassemia maior, niedokrwistość związaną z chromosomem Y, czy też zupełnie niedawno opisany wrodzony niedobór ceruloplazminy i zespół dysmetabolicznej hepatosyderozy. W praktyce lekarskiej zdecydowanie częściej spotkamy się z pacjentami u których nadmiar żelaza jest wywołany wtórnie często jatrogennie: np. po wielokrotnych transfuzjach krwi, po zbyt dużej podaży dożylnych i domięśniowych preparatów żelaza, czy też z powodu zwiększonego wchłaniania żelaza z jelita (megadawki witaminy C> 1 g na dobę) rzadziej z powodu nadmiaru tego pierwiastka w diecie u osób predysponowanych (hemosyderoza ludów Bantu, etiopska hemosyderoza, choroba Kashina-Becka).

W ostatnich latach coraz częściej zwraca się uwagę na współdziałanie jonów żelaza zmagazynowanych w komórkach wątroby z innymi czynnikami hepatotoksycznymi takimi jak alkohol, wirusy hepatotropowe (HBV, HCV), czy inne ksenobiotyki. W tych przypadkach nawet wówczas kiedy zawartość żelaza w tkance nie wykracza poza dopuszczalne normy to może jednak dochodzić do niebezpiecznego przemieszczania się jonów żelaza z mało aktywnej puli magazynowej do wysoce reaktywnych cząsteczek wolnego żelaza w cytoplazmie hepatocyta co wiąże się z narastającą toksycznością tego pierwiastka i bardziej agresywnym postępem procesu chorobowego w wątrobie. Do tej pory na modelach zwierzęcych wykazano przyspieszone włóknienie w wątrobie przy współdziałaniu żelaza z endotoksyną, dietą niskobiałkową, etioniną, czterochlorkiem węgla, alkoholem i dietą wysokotłuszczową (21). Kliniczne obserwacje potwierdziły synergistyczny hepatotoksyczny efekt połączenia alkoholu z nadmiarem żelaza, wywołany prawdopodobnie poprzez dodatkowy aktywujący wpływ etanolu na przyspieszenie zachodzących na terenie komórki reakcji redukcji i utleniania prowadzących do obniżenia pH cytoplazmy i wzrostu uwalniania wolnych jonów żelaza z ferrytyny co z kolei skutkuje zwiększeniem peroksydacji lipidów błon komórkowych hepatocytów (1, 13, 21). Dodatkowo bierze się pod uwagę możliwość zwiększonej podaży żelaza u alkoholików, oraz zwiększoną absorpcję żelaza w jelicie spowodowaną etanolem.

Ciągle dyskusyjna pozostaje rola żelaza w wirusowych zapaleniach wątroby (WZW). Opisywano już zwiększoną ilość złogów hemosyderyny w hepatocytach pacjentów w zejściowej fazie ostrego wirusowego zapalenia wątroby oraz w przewlekłych postaciach tych zapaleń. Wykazano również iż pacjenci z ciężką talasemią mają wyższą zawartość żelaza w wątrobie jeżeli chorobie dodatkowo towarzyszy przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby. Ponadto im cięższa klinicznie postać WZW tym większe stężenie żelaza w wątrobie (4, 21). Bardzo często w przebiegu przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby zwłaszcza typu C obserwuje się biochemiczne wykładniki nadmiernego gromadzenia żelaza. Podwyższona zawartość żelaza w surowicy (u 36% chorych na przewlekłe WZW C) wzmożone wysycenie transferyny żelazem (18-30%), a poziom ferrytyny jest podwyższony u 30-50% przypadków (1, 7, 19). Zazwyczaj jednak nie jest to powiązane ze zwiększeniem zawartości żelaza w wątrobie.

Innym ważnym zagadnieniem pozostaje wpływ żelaza na efektywność leczenia interferonem alfa pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby. Wiele prac potwierdziło zależność pomiędzy zwiększoną zawartością żelaza w tkance wątroby a brakiem odpowiedzi na leczenie interferonem pacjentów zarówno z przewlekłym WZW typu B jak i C (3, 8, 15, 19). Wykazano również, że duże znaczenie prognostyczne co do efektu leczenia może mieć rozmieszczenie złogów żelaza w wątrobie, sugerując iż u osób nie odpowiadających na interferon przeważa żelazo zgromadzone głównie w komórkach Browicza-Kupffera i makrofagach przestrzeni wrotnych – być może działa tu mechanizm „błędnego koła” – nasilenie procesu zapalnego w przestrzeniach bramnych powoduje wzmożone uwalnianie żelaza z rozpadających się hepatocytów, co z kolei pobudza komórki prezentujące antygeny do zwiększonego uwalniania mediatorów procesu zapalnego (1, 3, 12, 19). W związku z powyższym w celu polepszenia skuteczności leczenia interferonem podjęto próby usuwania części żelaza ustrojowego poprzez upusty krwi poprzedzające właściwe leczenie. Jednakże pozytywne rezultaty uzyskano tylko u tych chorych u których zawartość żelaza w tkance wątroby była istotnie podwyższona (1).