Zaburzenia homeostazy wapniowo-fosforanowo-magnezowej i metabolizmu tkanki kostnej w przewlekłej niewydolności nerek
Disturbances in calcium-phosphate-magnesium homeostasis and bone tissue metabolism in chronic renal failure
Klinika Chorób Wewnętrznych Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof.dr hab.med.Ewa Marcinowska-Suchowierska
Nerki odgrywają kluczową rolę w regulacji metabolizmu tkanki kostnej. Wpływają one na ilość jonów wapniowych, magnezowych i fosforanowych wydalanych z moczem, są miejscem biosyntezy aktywnego metabolitu witaminy D - 1,25-dihydroksycholekalcyferolu [1,25(OH)2D3 ] oraz biorą udział w degradacji i usuwaniu parathormonu (PTH).
Choroby nerek powodujące niszczenie nefronów, prowadzą do upośledzenia zarówno metabolicznych, jak i endokrynnych funkcji tego narządu.
I. Osteodystrofia nerkowa
Następstwem pogłębiającej się niewydolności nerek są ilościowe i jakościowe zmiany w szkielecie i tkankach miękkich, określane nazwą „osteodystrofia nerkowa”.
1. Patogeneza
W patogenezie osteodystrofii nerkowej bierze udział wiele czynników, spośród których szczególną rolę odgrywają: retencja fosforanów (P), upośledzenie syntezy 1,25(OH)
2D
3, nadmierna reakcja przytarczyc na hipokalcemię, oporność szkieletu na mobilizujące wapń oddziaływanie PTH, stosowanie heparyny u pacjentów dializowanych oraz kumulacja w ustroju glinu i β
2-mikroglobuliny
Niszczenie czynnego miąższu nerek przez proces chorobowy powoduje kumulację anionów fosforanowych w ustroju, wiązanie się ich z kationami wapnia (Ca) i osadzanie fosforanów wapnia, m. in. w ścianach naczyń krwionośnych i narządach miąższowych. Do powstawania zwapnień dochodzi, gdy poziom fosforanów przekracza 2,7-3,0 mmol/l (8-9 mg%) lub iloczyn wapniowo-fosforanowy (mg%) zbliża się do 75.
Obniżenie stężenia wapnia zjonizowanego w surowicy krwi nasila sekrecję PTH przez przytarczyce. Niezależnym czynnikiem stymulującym produkcję i/lub uwalnianie parathormonu oraz proliferację komórek przytarczyc jest również hiperfosfatemia (1). Parathormon nasila resorpcję tkanki kostnej oraz zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia i obniża reabsorpcję fosforanów przez komórki cewek nerkowych. W ten sposób dochodzi do czasowej normalizacji kalcemii i fosfatemii kosztem rozwoju wtórnej (wyrównawczej) nadczynności przytarczyc.
Nerki są miejscem biosyntezy 1,25(OH)2D3 (kalcytriolu). Wykazano, że niewydolność nerek idzie w parze z postępującym obniżaniem stężenia 1,25(OH)2D3 w surowicy krwi. Proces ten jest następstwem zmniejszania masy czynnego miąższu nerkowego oraz bezpośredniego hamowania aktywności 1α-hydroksylazy przez hiperfosfatemię (20).
Badania kliniczne wykazały, że przy jednakowym poziomie kalcemii, przytarczyce pacjentów z niewydolnością nerek syntetyzują więcej parathormonu niż u osób z prawidłową filtracją kłębuszkową. Sugeruje się, że nadmierna sekrecja PTH jest skutkiem niskiego poziomu kalcytriolu w surowicy krwi, hiperplazji i hipertrofii komórek przytarczyc oraz zmniejszenia liczby receptorów dla 1,25(OH)2D3 w gruczołach przytarczowych (19). U chorych ze znaczną nadczynnością przytarczyc i tendencją do hiperkalcemii stwierdza się przestawienie punktu regulacji (ang. set point) i przesunięcie w prawo krzywej zależności między poziomem PTH a stężeniem zjonizowanego wapnia w surowicy krwi. Wykazano, że u pacjentów tych dochodzi do transformacji i autonomizacji części klonów komórek przytarczyc wydzielających większe ilości PTH niż jest to konieczne dla normalizacji kalcemii (13,15).
Istotną rolę w pogłębianiu hipokalcemii i rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc odgrywa oporność szkieletu na oddziaływanie parathormonu. Zjawisko to jest następstwem hiperfosfatemii, obniżonej syntezy 1,25(OH)2D3 oraz wiązania się toksyn mocznicowych z receptorami dla kalcytriolu w tkankach docelowych (31).
Do rozwoju osteoporozy u pacjentów z niewydolnością nerek może przyczyniać się wieloletnie podawanie heparyny chorym dializowanym pozaustrojowo. Wykazano, że lek ten zwiększa liczbę i aktywność osteoklastów nasilając w ten sposób resorpcję tkanki kostnej oraz hamuje syntezę kolagenu typu I (14,17).
U pacjentów z obniżoną filtracją kłębuszkową, dochodzi do retencji glinu, przede wszystkim w tkance kostnej i centralnym układzie nerwowym. W szkielecie metal ten osadza się na granicy kości uwapnionej i osteoidu, powodując upośledzenie mineralizacji nowo powstającej tkanki kostnej. Wykazano, że glin hamuje również wydzielanie PTH przez przytarczyce (7).
U dializowanych przez co najmniej kilka lat chorych ze schyłkową niewydolnością nerek, stwierdzono występowanie zespołu cieśni nadgarstka, torbieli kostnych, złamań patologicznych i zapalenia tkanek okołostawowych. Wykazano, że zmiany te powoduje amyloid, powstający przez polimeryzację β2-mikroblobuliny (β2-m) kumulującej się u pacjentów z niewydolnością nerek. Czynnikami przyspieszającymi rozwój amyloidozy są: stosowanie dializatorów zawierających kuprofanową błonę dializacyjną oraz obecność ognisk infekcyjnych w organizmie i endotoksyn w płynie dializacyjnym (35).
2. Zmiany kostne
Zaawansowana nadczynność przytarczyc prowadzi do znacznego przyspieszenia przebudowy tkanki kostnej i rozwoju zmian w określanych mianem osteitis fibrosa. Histomorfometryczna ocena szkieletu ujawnia w tych przypadkach cechy pobudzenia zarówno resorpcji, jak i tworzenia tkanki kostnej, zanik jej warstwowej struktury i znaczną ilość kości plecionkowatej z ogniskami osteosklerozy. Badaniem radiologicznym stwierdza się nadżerki podokostnowe występujące najczęściej w paliczkach dłoni i stóp, dystalnych częściach obojczyków, kościach obręczy biodrowej oraz ogniskową osteosklerozę widoczną najlepiej na zdjęciach czaszki. Badanie scyntygraficzne szkieletu ujawnia symetryczne obszary zwiększonego wychwytu izotopu, najczęściej w czaszce, mostku, obojczykach, trzonach kręgowych oraz dystalnych częściach kości udowych i piszczelowych (30).
U 40-50% pacjentów, mimo postępującej niewydolności nerek, nie dochodzi do rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc, a poziom PTH pozostaje prawidłowy lub tylko nieznacznie podwyższony. Badanie histomorfometryczne wykazuje w tych przypadkach niską aktywność przebudowy tkanki kostnej i prawidłową
objętość osteoidu – zmiany charakterystyczne dla adynamicznej choroby kości. W okresie szerokiego stosowania preparatów glinu u pacjentów z niewydolnością nerek, patologię tą uważano za wczesne stadium osteopatii glinowej. Obecnie jest ona przede wszystkim wynikiem podawania pacjentom z obniżoną filtracją kłębuszkową, dużych dawek soli wapnia oraz aktywnych metabolitów witaminy D, powodujących supresję wydzielania PTH. Szczególnie predysponowani do rozwoju adynamicznej choroby kości są chorzy z cukrzycą (15).
U niewielkiej z reguły grupy pacjentów, z wolną przebudową szkieletu, dochodzi do upośledzenia mineralizacji nowo powstającej tkanki kostnej i rozwoju zmian osteomalacyjnych, najczęściej w wyniku kumulacji glinu w szkielecie. Wtórna nadczynność przytarczyc wydaje się chronić przed negatywnym oddziaływaniem glinu na tkankę kostną, dlatego u pacjentów z wysokim poziomem PTH w surowicy krwi rzadko obserwuje się kliniczne objawy osteopatii glinowej. Badania radiologiczne wykonywane u pacjentów z osteomalacją uwidaczniają niekiedy strefy Looser´a i złamania rzekome, a badaniem scyntygraficznym stwierdza się obniżony wychwyt znacznika.
Mimo istotnych zaburzeń przebudowy tkanki kostnej, u niektórych chorych nawet w okresie dializoterapii nie dochodzi do istotnego obniżenia gęstości mineralnej szkieletu, ocenianej za pomocą badań densytometrycznych. U innych pacjentów ubytek kości dotyczy głównie szkieletu obwodowego. Wykazano, że nadczyność przytarczyc prowadzi przede wszystkim do ścieńczenia i zwiększenia porowatości kości korowej. Zmiany te – wpływające w niewielkim stopniu na gęstość tkanki kostnej - znaczenie ograniczają wytrzymałość mechaniczną szkieletu.
II. Diagnostyka laboratoryjna zaburzeń gospodarki Ca-P-Mg
U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek stwierdza się zwykle hiperfosfatemię, hipokalcemię i hipermagnezemię
Hiperfosfatemię obserwuje się z reguły dopiero po obniżeniu się GFR poniżej 30-40 ml/min. W tym samym okresie dochodzi do, niewielkiego zwykle, obniżenia poziomu Ca w surowicy krwi.
Hiperkalcemię stwierdza się rzadko, ale w każdym przypadku wymaga ona dokładnej diagnostyki. Hiperkalcemia może być wynikiem podawania zbyt wysokich dawek soli wapnia i aktywnych metabolitów witaminy D, stosowania wapniowych żywic wymiennych i soli wapniowych ketoanalogów aminokwasów egzogennych, a u pacjentów dializowanych następstwem używania dializatu o stężeniu wapnia 1,75 mmol/l. Wzrost stężenia Ca w surowicy krwi może być także objawem chorób nowotworowych oraz schorzeń przebiegających z tworzeniem ziarniniaków (sarkoidoza, gruźlica), w których syntetyzowany jest kalcytriol. Hiperkalcemia jest też objawem tzw. trzeciorzędowej, autonomizującej się nadczynności przytarczyc.
Hipermagnezemia występuje z reguły dopiero w okresie schyłkowej niewydolności nerek, gdy GFR spada poniżej 15 ml/min. Stosowanie płynu dializacyjnego, zawierającego Mg2+ w stężeniu 0,25-0,4 mmol/l, pozwala zwykle na utrzymanie magnezemii w granicach normy. Do znacznej hipermagnezemii może natomiast doprowadzić stosowanie związków magnezu jako środków przeczyszczających lub preparatów wiążących fosforany w świetle jelita.
Stężenie PTH jest podwyższone, niekiedy znacznie, u pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc natomiast z reguły prawidłowe u chorych z adynamiczną chorobą kości lub osteomalacją. Wykazano, że stężenie 2-4 razy przewyższające normę (tzn. 100-200 pg/ml), odpowiada względnie prawidłowemu obrazowi mikroskopowemu kości (27).
Stężenie glinu w surowicy krwi u osób zdrowych nie przekracza 10 mg/l. U pacjentów z niewydolnością nerek, może być jednak kilkakrotnie wyższe. Przyjmuje się, że dopiero wartości powyżej 50 mg/l sugerują nadmierną kumulację glinu w organizmie. Stężenie glinu w surowicy u pacjentów dializowanych powinno być kontrolowane nie rzadziej niż co 6 miesięcy, mimo że nie odzwierciedla ono precyzyjnie stanu zapasów tkankowych.
III. Leczenie osteodystrofii nerkowej
Profilaktyka i leczenie zaburzeń homeostazy Ca-P-Mg i metabolizmu tkanki kostnej u pacjentów z niewydolnością nerek powinny być ukierunkowane na wyeliminowanie głównych czynników patogenetycznych, prowadzących do rozwoju osteodystrofii nerkowej.
1. Zalecenia dietetyczne
Zawartość fosforu w diecie zależy głównie od ilości spożywanych produktów białkowych i waha się zwykle od 1000 do 1800 mg/dobę. U chorych ze schyłkową niewydolnością nerek należy dążyć do obniżenia spożycia fosforanów do około 800-900 mg/dobę. Wykazano, że niskofosforanowa dieta obniża sekrecję PTH niezależnie od zmian w stężeniach wapnia i 1,25(OH)2D w surowicy krwi (1).
U pacjentów dializowanych standardowy, 4-godzinny zabieg usuwa średnio jedynie około 1000 mg fosforu. Stwierdzono, że dopiero codzienna hemodializa byłaby w stanie zrównoważyć bilans fosforanowy u chorego ze schyłkową niewydolnością nerek (23).
2. Preparaty ograniczające wchłanianie fosforu z przewodu pokarmowego
Podawanie leków zmniejszających absorbcję fosforu z jelit staje się konieczne po obniżeniu się filtracji kłębuszkowej do około 30-60 ml/min. Do niedawna szeroko stosowane były związki glinu. Wykazano jednak, że wieloletnie stosowanie związków aluminium u osób z niewydolnością nerek prowadzi do wzrostu stężenia glinu w surowicy krwi i jego kumulacji w organizmie. Aluminium gromadzi się głównie w szkielecie oraz w centralnym układzie nerwowym i może prowadzić m.in. do rozwoju osteomalacji, miopatii proksymalnej, encefalopatii, demencji dializacyjnej oraz niedokrwistości opornej na podawanie erytropoetyny. Związki glinu należy więc stosować jak najkrócej, w możliwie niskich dawkach i tylko u pacjentów, u których zawiodły inne metody kontroli fosfatemii. Należy bezwzględnie unikać równoczesnego podawania cytrynianów oraz kontrolować stężenie glinu w surowicy krwi nie rzadziej niż dwa razy w roku (34).
Miejsce związków glinu zajęły w ostatnich latach sole wapnia. Najczęściej stosowany jest węglan, zawierający 40% wapnia elementarnego. Jego dawki (zwykle po 1-2 g w czasie głównych posiłków) powinny być tak dobrane, aby zapewnić utrzymywanie fosfatemii w granicach 1,5-1,8 mmol/l (4,5-5,5 mg%). Wyższe stężenia fosforanów nie zapewniają wystarczającej supresji wydzielania PTH, natomiast zbyt niskie mogą być przyczyną osteomalacji. Najczęściej obserwowanym objawem niepożądanym jest hiperkalcemia. U pacjentów dializowanych otrzymujących duże dawki węglanu wapnia można jej zapobiegać obniżając stężenie wapnia w płynie dializacyjnym z 1,75 mmol/l do 1,5 lub 1,25 mmol/l. Dializowanie chorego z użyciem płynu o stężeniu wapnia mniejszym niż 1,5 mmol/l może jednak prowadzić do ujemnego bilansu tego kationu i nasilenia, typowych dla isteitis fibrosa, zmian kostnych (2).
W kontrolowaniu hiperfosfatemii stosowany też bywa octan wapnia, wiążący aż 1 g fosforu na każdy gram absorbowanego wapnia (węglan wapnia - 0,57 g / 1 g wapnia). Preparat ten jest jednak źle tolerowany przez chorych, a przy długotrwałym stosowaniu może znacznie zmniejszyć wchłanianie cynku z przewodu pokarmowego.
U pacjentów z tendencją do hiperkalcemii, mimo podwyższonego stężenia fosforanów w surowicy, można stosować węglan lub wodorotlenek magnezu. Wymaga to jednak częstej kontroli magnezemii, a u chorych dializowanych stosowania płynu nie zawierającego tego kationu.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Aparicio M. et al.: Nephron, 1993, 63, 122.
2. Argiles A. et al.: Kidney Int., 1993, 43, 630.
3. Brandi L. et al.: Am. J. Nephrol., 1992, 12, 311.
4. Brown A.J. et al.: Endocrinology, 1993, 133, 2719.
5. Brown A.J. et al.: J. Clin. Invest., 1989, 84, 728.
6. Brown A.J. et al.: Ann.Physiol.Soc., 1996, 230, F454.
7. Cournot-Witmer G. et al.: Kidney Int., 1981, 20, 375.
8. Cunningham J.: Nephrol. Dial. Transplant., 1996, 11, S106.
9. Denda M. et al.: Kidney Int., 1996, 50, 34.
10. Finch J.L. et al: J. Am. Soc. Nephrol., 1999, 10, 980.
11. Fukagawa M. et al.: Nephron, 1994, 68, 221.
12. Fukagawa M. et al.: Kidney Int., 1997, 52 (Suppl.62), S60.
13. Fukuda N. et al.: J. Clin. Invest., 1993, 92, 1436.
14. Głowacki J.: Life Sci., 1983, 33, 1019
15. Gogusev J.T. et al.: Kidney Int., 1997, 51, 328.
16. Hergesell O. et al.: Nephrol. Dial. Transplant., 1999, 14, 863.
17. Hurley M.M. et al.: J.Bone Min.Res., 1990, 5, 1127.
18. Kitaoka M. et al.: Nephrology, 1995, 1, 563.
19. Korkor A.B.: N. Engl. J. Med., 1987, 316, 1577.
20. Kumar R.: Physiol. Rev., 1984, 64, 478.
21. Kwan J.T.C. et al.: Nephrol. Dial. Transplant., 1992, 7, 829.
22. Martin K.J. et al.: J. Am. Soc. Nephrol., 1998, 10, 1427.
23. Micsi I. et al.: Kidney Int., 1998, 53, 1399.
24. Miller D.L.: Radiol. Clin. N. Am., 1993, 31, 1051.
25. Moe S.M. et al.: Nephrol. Dial. Transplant., 1998, 13, 1234.
26. Quarles L.D. et al.: Kidney Int., 1994, 45, 1710.
27. Sherrard D.J. et al.: Kidney Int., 1993, 43, 436.
28. Slatopolsky E.A. et al.: Kidney Int., 1999, 55, 299.
29. Spengler K. et al.: Nephrol. Dial. Transplant., 1996, 11, 808.
30. Sundaram M.: Skel. Radiol., 1989, 18, 415.
31. Szabo A. et al.: Kidney Int., 1989, 35, 1049.
32. Takahashi F. et al.: Am. J. Kidney Dis., 1997, 30, 105.
33. Tan A.U.Jr. et al.: Kidney Int., 1997, 51, 317.
34. Wills M.R., Savory J.: Lancet, 1983, 2, 29-34.
35. van Ypersele de Strihou C. et al.: Kidney Int., 1991, 39, 1012.
Pozostałe artykuły z numeru 2/2000:
