© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2000, s. 15-22
Bogumiła Litwińska, Mirosław Kańtoch
Aspekty skuteczności szczepionek wirusowych stosowanych u ludzi
Aspects of efficiency of virus vaccines applied in human beings
Zakład Wirusologii PZH w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Mirosław Kańtoch
Streszczenie
W artykule poruszono zagadnienia dotyczące zalet stosowania szczepionek wirusowych jak również omówiono pewne zagrożenia, które mogą towarzyszyć podaniu określonych preparatów szczepionkowych. Na przykładzie szczepionek, stosowanych na świecie na szeroką skalę, przedstawiono jak istotną rolę odgrywa zbieżność strukturalna immunogenów szczepionkowych i krążących w środowisku szczepów wirusowych oraz stabilność antygenowa wirusów szczepionkowych, które to cechy warunkują skuteczną ochronę osoby immunizowanej przed zachorowaniem spowodowanym zakażeniem szczepem wirulentnym. Zwrócono uwagę, że pewne niebezpieczeństwa, związane ze stosowaniem niektórych szczepionek, mogą tkwić w strukturze wirusów oraz wirusowych preparatów podjednostkowych zawartych w szczepionkach jak również w nieodpowiednim postępowaniu ze szczepionkami w okresie między ich produkcją a podaniem pacjentowi. Poruszono również sprawy dotyczące braku skutecznej ochrony organizmu przed zakażeniem, mimo uprzedniej immunizacji, w przypadku określonych preparatów szczepionkowych i wskazano jakie mogą być tego przyczyny.
Summary
The problems related with the adventages and with negative side effects of using particular virus vaccines has been indicated. The role of identity between vaccine?s immunogens and virus strains circulating in environment and stability of virus vaccine antigens in protection of immunized persons against a disease was pointed out on the example of vaccines being in wide use in the world. It was noticed, that some negative consequences related with vaccines may be connected with virus properties and virus subunites inclosed in vaccines and in improper procedures with vaccines on the time between their production and application. Some problems related with lacking of efficient protection against infection, in spite of previously immunization, in case of particular vaccines has been indicated.
Walka z zakażeniami wirusowymi nadal napotyka na trudności związane z brakiem leków, które posiadałyby skuteczne działanie przeciwwirusowe i jednocześnie charakteryzowałyby się brakiem niepożądanego, ubocznego działania na organizm gospodarza. Otrzymanie takich preparatów stanowi trudne zadanie, ponieważ cykl replikacyjny wirusa jest ściśle związany z metabolizmem komórki zakażonego ustroju i tym samym, wiele leków o działaniu przeciwwirusowym równocześnie wywiera toksyczne działanie na komórki. Obecnie, na szeroką skalę są stosowane jedynie leki w terapii zakażeń wirusami z rodziny Herpesviridae, głównie acyclovir i jego pochodne, które wykazują swoistą aktywność przeciwwirusową. Niestety, aktywność tych związków nie obejmuje zakażeń latentnych. Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że najskuteczniejszym sposobem zwalczania chorób wirusowych jest stosowanie szczepień ochronnych. Skuteczność szczepionek przeciwwirusowych, które są obecnie stosowane na świecie w tym również w Polsce (tab.1), zawierających zarówno inaktywowane wirusy (np. wirusa polio, wścieklizny, kleszczowego zapalenia mózgu), atenuowane szczepy wirusowe (np. wirusa odry, różyczki, świnki, polio) względnie podjednostki wirusowe (np. wirusa wzw B), jest niepodważalna.
Tabela 1. Szczepionki wirusowe zarejestrowane i stosowane w Polsce (wedlug rejestru Zakladu Badania Surowic i Szczepionek PZH z roku 1999).
| Szczepionka przeciwko | Nazwa preparatu | Typ szczepionki | Producent |
| wirusowi grypy | BEGRIVAC
FLUARIX
VAXIGRIP
INFLUVAC
INSIFLU ZONALE
FLUVIRIN | inaktywowana
inaktywowana
inaktywowana
podjednostkowa
podjednostkowa podjednostkowa | Chiron Behring GmbH, Niemcy
SmithKline Beecham Biologicals, Wielka Brytania
Pasteur Merieux Serums et Vaccins, Francja
Solvay Duphar, Holandia Instituto Sierovaccinogeno
Italiana, Wlochy
Evans Medical Limited, Wielka Brytania |
| wirusowi kleszczowego zapalenia mózgu | ENCEPUR
FSME-Immuno-Inject | inaktywowana
inaktywowana | Chiron Behring GmbH, Niemcy
Immuno Ag, Austria |
| wirusowi polio | IMOVAX POLIO
POLIO Sabin Oral | inaktywowana
atenuowana | Pasteur Merieux Serums et Vaccins, Francja
SmithKline Beecham Biologicals, Wielka Brytania |
| wirusowi odry | ATTENUVAX
RIMEVAX
ROUVAX | atenuowana
atenuowana
atenuowana | Merck Sharp Dohme, USA
SmithKline Beecham Biologicals, Wielka Brytania }
Pasteur Merieux Serums et Vaccins, Francja |
| wirusowi rózyczki | ERVEVAX
MERUVAX
RUDIVAX | atenuowana
atenuowana
atenuowana | SmithKline Beecham Biologicals, Wielka Brytania Merck Sharp Dohme, USA
Pasteur Merieux Serums et Vaccins, Francja |
| wirusowi swinki | MUMPSVAX | atenuowana | Merck Sharp Dohme, USA |
| wirusowi odry, swinki i rózyczki (trójwalentna) | MMR-II | atenuowana | Merck Sharp Dohme, USA |
| wirusowi zapalenia watroby typu A | AVAXIM
HAVRIX
VAQTA | inaktywowana
inaktywowana
inaktywowana | Pasteur Merieux Serums et Vaccins, Francja
SmithKline Beecham Biologicals, Wielka Brytania
Merck Sharp Dohme, USA |
| wirusowi zapalenia
watroby typu B | ENGERIX B
H-B-VAX II | podjednostkowa
podjednostkowa | SmithKline Beecham Biologicals, Wielka Brytania
Merck Sharp Dohme, USA |
wirusowi zapalenia
watroby typu
A i B | TWINRIX | wzw A. inaktywow.
wzw.B podjednostk. | SmithKline Beecham Biologicals, Wielka Brytania |
| wzw B oraz blonicy,
tezcowi i krztuscowi | TRITANRIX H-B | wzw B podjednostk. | SmithKline Beecham Biologicals, Wielka Brytania |
| wirusowi wscieklizny | IMOVAX Rabies Vero
Na hodowli diploidalnej
RABIPUR | inaktywowana
inaktywowana
inaktywowana | Pasteur Merieux Serums et Vaccins, Francja
Pasteur Merieux Serums et Vaccins, Francja
Chiron Behring GmbH, Niemcy |
| wirusowi zóltej goraczki | STAMARIL | atenuowana | Pasteur Merieux Serums et Vaccins, Francja |
Należy podkreślić, że masowe szczepienia przeciwko ludzkiemu wirusowi ospy prawdziwej, prowadzone w latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych, doprowadziły do eradykacji tego wirusa na świecie i tym samym wyeliminowały zachorowania na ospę prawdziwą.
Opracowanie i wprowadzenie szczepionki przeciwko wirusowi polio nie tylko pozwoliło opanować epidemie poliomyelitis ale ograniczyło zachorowania wywoływane zakażeniem wirusem polio do pojedynczych przypadków w krajach, w których prowadzona jest systematyczna immunizacja, zgodna z kalendarzem szczepień. Osiągnięcie w następstwie szczepień tak radykalnego spadku zachorowań na poliomyelitis skłoniło Światową Organizację Zdrowia do ogłoszenia programu, którego celem jest eradykacja wirusa polio na świecie. Program został wdrożony i najlepszym przykładem skuteczności szczepień jest obniżenie w ciągu ośmiu lat o 80% ilości porażennych przypadków poliomyelitis na świecie (39). Pomyślne zakończenie programu jest uzależnione od przeprowadzenia na szeroką skalę akcji szczepiennych, które doprowadzą do eliminacji głównych rezerwuarów wirusa, znajdujących się w Azji i w Afryce (57).
Kolejnym wirusem, który najprawdopodobniej w wyniku planowanego programu szczepień, obejmującego wszystkie kontynenty, zostanie usunięty z krążenia, jest wirus odry. W 1989 roku Światowa Organizacja Zdrowia założyła, że w latach 1990-1997 powinna zostać obniżona o 90% ilość zachorowań i o 95% ilość śmiertelnych przypadków spowodowanych zakażeniem wirusem odry w porównaniu do liczb sprzed 1963 roku, kiedy uzyskała licencję szczepionka odrowa. W 1990 roku zaplanowano zaszczepienie przeciwko odrze w ciągu 10 lat 90% dzieci na świecie (56). Jako cel postawiono eliminację wirusa odry na kontynencie amerykańskim do 2000 roku, w Europie do 2007 roku, a we wschodniej części regionu Morza Śródziemnego do 2010 roku. Statystyka z 1997 roku wykazała, że nie udało się osiągnąć założeń z 1989 roku, lecz zachorowalność i śmiertelność spowodowana zakażeniem wirusem odry została znacznie obniżona, odpowiednio o 74% i 80% (58).
Rozpatrując korzyści wynikające z otrzymania i stosowania wirusowych preparatów szczepionkowych nie można pominąć szczepionki przeciwko wirusowi różyczki, której wprowadzenie przyczyniło się do ograniczenia, w niektórych krajach nawet do sporadycznych przypadków, występowania wad wrodzonych spowodowanych przez wirus różyczki u dzieci urodzonych przez matki, które w czasie ciąży zostały zakażone wirusem różyczki. Niezaprzeczalna jest również skuteczność szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (wzw B), które doprowadziły do znaczącego spadku zachorowań w krajach, w których szczepionka jest stosowana zgodnie z ustanowionymi zaleceniami.
Rozważając przyczyny tak pozytywnego działania wspomnianych powyżej szczepionek należy podkreślić stabilność antygenową wirusów, przeciwko którym zostały one opracowane. Ta cecha wirusów pozwala, aby uzyskana odpowiedź immunologiczna dla szczepów zawartych w szczepionce, skutecznie chroniła organizm przed zachorowaniem w następstwie zakażenia szczepami wirulentnymi, krążącymi w środowisku na przestrzeni lat. Niestety, nie udało się do tej pory uzyskać skutecznych i bezpiecznych szczepionek dla większości wirusów z rodziny Herpesviridae, chociaż także charakteryzują się dużą stabilnością cech antygenowych. Zakażenia wywołane herpeswirusami u ludzi stanowią poważny problem kliniczny, a prace nad uzyskaniem preparatów szczepionkowych prowadzone są od szeregu lat. Uzyskanie szczepionek dla tych wirusów jest trudnym zadaniem z uwagi na ich właściwości biologiczne, a przede wszystkim zdolność do ustalania stanu latencji, a następnie reaktywacji zakażenia (35, 36, 41). Do tej pory wprowadzona została do szczepień u ludzi jedynie szczepionka przeciwko ospie wietrznej, która zawiera atenuowany szczep wirusowy. Stosowana jest w Japoni, USA, od niedawna w niektórych krajach Unii Europejskiej (1, 2, 7), a w Polsce trwa proces jej rejestracji. Szczepionki dla pozostałych wirusów z rodziny Herpesviridae są nadal w trakcie opracowywania i jak podają dane przedstawione w The Jordan Raport z 1998 roku, które są opracowywane corocznie w USA przez Divission of Microbiology & Infectious Diseases, National Institute of Allergy & Infectious Diseases, National Institut of Health, niektóre ze szczepionek znajdują się już w III fazie badań klinicznych.
Wspomniany już poprzednio brak skutecznych leków przeciwwirusowych sprawia, że w przypadkach zakażeń, których okres wylęgania choroby jest wydłużony, szczepionki mogą być stosowane w celach profilaktycznych jak i terapeutycznych, czego najlepszy przykład stanowi szczepionka przeciwko wirusowi wścieklizny (49, 53). Prowadzone są również od szeregu lat prace nad nową generacją preparatów szczepionkowych, które mogłyby mieć również zastosowanie w leczeniu przewlekłych zakażeń i najwięcej tych badań dotyczy zakażeń wywołanych wirusami zapalenia wątroby typu B i C, HIV, oraz HSV (52, 62).
Biorąc pod uwagę to, co zostało powyżej napisane nie należy się dziwić, że w ogromnej większości publikacji dotyczących szczepionek dominują wypowiedzi, które akcentują niemal wyłącznie, że:
– szczepionki to wielkie osiągnięcie medycyny,
– szczepionki posiadają wysoką skuteczność,
– szczepionki umożliwiają określone działanie przeciwepidemiczne.
Są to słuszne stwierdzenia, akcentowane również przez autorów w wielu poprzednich publikacjach (24, 26, 27, 29, 32). Jednak czasami brak w wielu pojawiających się publikacjach i wypowiedziach prasowych, równoczesnego wskazania na ograniczenia w skuteczności określonych szczepionek oraz na problemy wirusologiczne, które winny być brane pod uwagę w przypadku nowelizacji istniejących i konstrukcji nowych szczepionek. Skłania to do zwrócenia uwagi na powyższe zagadnienia. Do takiego opracowania skłania również propagowanie, często nawet agresywne, przez niektóre osoby, nie zawsze w pełni kompetentne, oraz niektórych producentów biopreparatów, wyolbrzymiające pozytywne walory niektórych preparatów szczepionkowych. A jest rzeczą konieczną, aby odbiorca oraz lekarz bezpośrednio zalecający, względnie nadzorujący określone szczepienie, mieli pełne rozeznanie zarówno na temat walorów jak i zagrożeń ze strony stosowanego preparatu.
Stosowane preparaty szczepionkowe mogą zawierać albo żywe szczepy wirusowe o osłabionej wirulencji, tzw. szczepy atenuowane, albo wirusy inaktywowane (zabite pełne cząsteczki wirusowe), względnie immunologicznie czynne komponenty antygenowe, tzw. szczepionki podjednostkowe, które mogą być otrzymywane za pomocą różnych metod. Przykłady stosowanych u ludzi szczepionek wirusowych umieszczono w tabeli 2.
Tabela 2. Szczepionki wirusowe stosowane u ludzi.
| Wirus | Cechy wirusologiczne | Zastosowanie w immunoprofilaktyce |
Poxviridae
- wirus ospy krowiej
- wspólczesne szczepionki krowiankowe |
- wykorzystanie analogii strukturalnych (Jenner 1796)
- na ogól produkowane przez skaryfikacje skóry cielecia i zakazenie wirusem, a nastepnie zbiór ze zmian.
Stosowano tez króliki i owce, a takze zalezone jaja kurze |
- poczatek zwalczania ospy, zakonczony jej eradykacja w 1979 roku
- szczepionka latwa w produkcji i stosowaniu, jednak obserwowano liczne powiklania,
a takze róznice w reaktogennosci miedzy szczepami stosowanymi do produkcji
szczepionki |
| Rhabdoviridae
- wscieklizna |
- pierwotna szczepionka (Pasteur 1884) zawierala wirusa namnazanego w osrodkowym ukladzie nerwowym
zwierzat, unieczynnionego przez wysuszenie. Byla wysoce reaktogenna. Wprowadzenie diploidalnej hodowli
komórkowej bylo istotnym postepem w uzyskaniu skutecznej i bezpiecznej szczepionki dla czlowieka.
Wprowadzono do produkcji równiez ciagla linie komórek nerki malpiej - Vero. Szczepionka inaktywowana. |
- stosowana przede wszystkim po ekspozycji, a u osób pracujacych z wirusem lub zawodowo
narazonych na takie zakazenie równiez profilaktycznie. |
Adenoviridae
- adenowirus czlowieka typu 4 i 7 |
- przygotowywane w komórkach diploidalnych czlowieka |
- kontrola zakazen oddechowych, glównie w srodowiskach wojskowych USA |
| Orthomyxoviridae
- grypa (A, B) |
- duza zmiennosc wirusa, retrospektywna nowelizacja szczepów, inaktywowana, podjednostkowa |
- zmienna immunogennosc (40-70%), wymagane reimmunizacje, zalecana dla osób z przewleklymi
schorzeniami np. niewydolnosc krazenia, pluc, nerek oraz dla pewnych grup zawodowych
(lekarze, nauczyciele) lub wiekowych (> 65 lat). |
| Picornaviridae
- poliowirusy typu 1, 2, 3 |
- monowalentne i potrójne, atenuowane i inaktywowane, produkowane glównie w hodowli pierwotnej komórek
nerek malp, ale tez i w diploidalnych czlowieka |
- wczesna immunizacja, rewakcynacje, wysoka immunogennosc, sekrecja i mozliwosc rewersji
cech szczepów atenuowanych |
Paramyxoviridae - odra
- swinka | - duza jednorodnosc szczepów, atenuowana,
monowalentna lub skojarzona ze szczepionkami przeciwko rózyczce i swince
- duza jednorodnosc szczepów, atenuowana, monowalentna lub laczona ze szczepionkami przeciwko
rózyczce i odrze. | - wysoka efektywnosc anty odra i anty SSPE,
znikoma sekrecja wirusa u szczepionych Ţ brak zagrozenia dla kontaktów, wskazana rewakcynacja
- wysoka skutecznosc w zapobieganiu nagminnemu zapaleniu przyusznic i zapaleniu
jader oraz zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wywolanemu tym wirusem |
Flaviviridae
- zólta
goraczka
- kzm |
- atenuowany wirus namnozony w zalezonych jajach kurzych, szczep 17D
- glówny podzial na typ wschodni i zachodni, wykazujace pewne róznice. Typ zachodni bardziej jednolity.
Szczepionka inaktywowana |
- na terenach endemicznych i u osób udajacych sie na te tereny
- zalecana na terenach endemicznego wystepowania rezerwuarów wirusa i
biologicznych wektorów, glównie pracownikom lesnym, zolnierzom garnizonów "zielonych",
turystom |
Togaviridae - WEE
- EEE
-VEE
- rózyczka | - szczepionki inaktywowane formalina, wirusy namnazane
w zarodkach kurzych i ostatnio w hodowlach in vitro, oczyszczone, o niskim stopniu reaktywnosci a wysokim
immunogennosci. Opracowana atenuowana VEE.
- opracowana juz w latach 60-tych, atenuowana, wysoce immunogenna, wymaga rewakcynacji. Kojarzona ze
szczepionkami przeciwko odrze i swince. | - zastosowanie w rejonach ekologicznego
wystepowania. Stosowane u ludzi i u zwierzat, glównie koni.
- glówny cel oslona plodu przed uszkodzeniem i rozwojem wad. Zalecana do masowych
szczepien, glównie dziewczat przed wkroczeniem w wiek rozrodczy. |
| Hepadnaviridae
- wzw B |
- plazma od zdrowych nosicieli antygenu HBs poddana inaktywacji i oczyszczeniu
- szczepionki rekombinowane |
- zastosowana na przelomie lat 70., 80. kosztowna lecz skuteczna
- bezpieczne i skuteczne, tansze w produkcji, obecnie w powszechnym uzyciu |
| Reoviridae - rotawirusy | - szczepionki oparte o rotawirusy zwierzece wykazujace
analogie strukturalne z rotawirusami czlowieka | - uzyskano obiecujace wyniki, w tym wzrost miana
przeciwcial w mleku matki korzystny dla profilaktyki w wieku niemowlecym |
Herpesviridae - wirus ospy wietrznej
- wirus cytomegalii*
| - szczepionka zawiera szczep atenuowany, namnozony w
hodowli ludzkich komórek diploidalnych, zapobiega zachorowaniu na ospe wietrzna
a) preparat szczepionkowy zawierajacy szczep atenuowanylstymuluje odpowiedz humoralna i komórkowa ale
slabsza od szczepu wirulentnego,
b) preparat szczepionkowy zawierajacy zywy atenuowany szczep zmieniony genetycznie w celu zwiekszenia
immunogennosci,
c) podjednostkowy preparat szczepionkowy, glikoproteina lB, indukuje odpowiedz humoralna i komórkowa, wymaga
lstosowania adjuwantów. | - zalecana do uodparniania osób zdrowych,
chorujacych na bialaczke w okresie calkowitej remisji choroby, pacjentów poddawanych
immunosupresji, osób seronegatywnych, u których planowane sa zabiegi transplantacyjne
- w trakcie badan klinicznych fazy I i II. Dosyc slabo immunogenny, chroni przed zakazeniem
bardzo niskimi dawkami szczepu wirulentnego,
- w trakcie badan klinicznych fazy I
- w trakcie badan klinicznych fazy I i II. |
* Trzy proponowane formuly na róznych etapach wdrazania.
Zagrożenia jakie stwarzają określone szczepionki mogą mieć swe przyczyny w:
1. strukturze wirusów lub ich składników;
2. wadliwym postępowaniu ze szczepionkami od chwili ich dopuszczenia przez ośrodki kontroli bezpieczeństwa (w Polsce przez PZH) do chwili ich podania osobom szczepionym;
3. w przecenianiu ich wartości, co w konsekwencji może spowodować narażenie osób szczepionych na straty zdrowotne i materialne.
Z wirusologicznego punktu widzenia bardziej istotny jest pierwszy i trzeci element wymienionych możliwości zagrożeń. Drugi sprowadza się głównie do prawidłowego przechowywania i transportu tak, aby szczepionka nie utraciła swej uodparniającej wartości (w przypadku szczepionek zawierających szczepy atenuowane szczególnie istotne jest przestrzeganie temperatury 4°C -8°C), zachowywania terminu ważności preparatu oraz przestrzegania używania do szczepień jałowego sprzętu jednorazowego użycia, aby szczepionka nie uległa zanieczyszczeniu. Te zasady są powszechnie znane i umieszczane zarówno w „ulotkach” towarzyszących szczepionkom oraz w instrukcjach dla osób prowadzących szczepienia. Z tej przyczyny, uwagi dotyczące możliwości zaistnienia pewnych niebezpieczeństw ze strony określonych preparatów szczepionkowych, będą się głównie koncentrowały na elementach zagrożeń wymienionych w punkcie pierwszym i trzecim.
Aktywność i zagrożenia związane ze strukturą wirusów i ich antygenów zawartych w szczepionkach są różnorodne. W przypadku szczepionek zawierających inaktywowane wiriony (najczęściej formaliną), współczesne technologie produkcji i kontroli tych szczepionek praktycznie eliminują zagrożenia związane z wirusem jako patogenem. Natomiast wpływ procesu inaktywacji na antygenowość zabitych cząstek wirusowych jak również struktura antygenów wirusowych zawartych w szczepionkach podjednostkowych rzutują na ich przydatność immunogenną. Dobrym przykładem, jakim zagrożeniem dla organizmu może być zastosowanie nieodpowiedniej szczepionki, są próby wprowadzenia w latach sześćdziesiątych szczepionek zawierających inaktywowanego wirusa odry jak i szczepionek zawierających wirusy parainfluenzy i wirusa RS. Pomimo, że wspomniane preparaty indukowały wysoki poziom przeciwciał, zaniechano dalszych badań nad ich stosowaniem. Przyczyną nie był brak odpowiedzi immunologicznej lecz jej modyfikacja w następstwie której u osób szczepionych, po naturalnym zakażeniu wirulentnym szczepem wirusa, rozwijały się nietypowe zachorowania o bardzo ciężkim przebiegu i komplikacjami ze strony układów oddechowego i nerwowego. Zdaniem prowadzących później badania, którzy szukali odpowiedzi pozwalającej na wytłumaczenie zaistniałego zjawiska, przyczyną w przypadku wirusa odry, mogła być zmiana struktury białka F w czasie procesu inaktywacji wirusa, prowadząca do braku odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej dla tego antygenu, co powodowało modyfikację przebiegu zakażenia wirusem odry (16). Równie nieskuteczne, a wręcz szkodliwe, okazało się stosowanie szczepionki zawierającej inaktywowanego wirusa RS (11, 17). U dzieci uodparnianych tą szczepionką, w następstwie zakażenia szczepem wirulentnym, obserwowano atypowy przebieg choroby z wieloma powikłaniami. Dokładnej przyczyny tego zjawiska nie ustalono ale nie jest wykluczone, że powodem mogła być synteza przeciwciał w klasie immunoglobulin E.
Inny przykład może stanowić zaniechanie prób otrzymywania, metodą inżynierii genetycznej w komórkach bakterii, podjednostkowych szczepionek dla wirusów herpes simplex, wzw B czy wirusa wścieklizny. W tym przypadku, przyczyną był brak odpowiedniej glikozylacji cząsteczek białkowych w bakteriach co powodowało, że ich aktywność immunogenna okazała się niewystarczająca (37, 42).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Arberter A.M., Starr S.E., Plotkin S.A.: Pediatrics, 1986, 78 (suppl.), 748.
2. Asano Y., Nakayama H., Yazaki T., Kato R., Hirose S.: Pediatrics, 1977, 59, 3.
3. Blumberg E.A., Albano C., Pruett T.: Clin. Infect. Dis., 1996, 22, 295.
4. Brown I.H., Alexander D.J., ChaKraverty P., Harris P.A., Manvell R.J.: Vet. Microbiol.: 1994, 39, 125.
5. Brown I.H., Chakraverty P., Harris P.A., Alexander D.J.: Vet. Rec., 1995, 328.
6. CDC.:MMWR, 1999a, 48, No. RR-4.
7. CDC.: MMWR, 1999b, 48, RR-6.
8. CDC.: MMWR., 1999c, 48, No. RR-8.
9. CDC.: MMWR., 1995, 44, Nr RR-3.
10. CDC.: MMWR., 1998, 47, Nr RR-6.
11. Chin J., Magoffin R.L., Shearer L.A., Shieble J.H., Lennette E.H.: Amer. J. Epid., 1969, 89, 449.
12. Couch R.B., Keitel W.A., Cate T.R., Quarles J.A., Taber L.A., Glezen P.W.: Options for the control of influenza III. Ed.: Brown L.E., Hampson A.W., Webster R.G., Elsevier Science 1996, 97.
13. Dorrell L., Hassan I., Marshall S., Chakraverty P., Ong E.: Int. J. STD AIDS, 1997, 8, 776.
14. Elbert L.B., Chumakow M.P., Ralph N.N.: Acta Virol., 1968, 12, 193.
15. European Commission COST/STD Initiative.: Vaccine, 1996, 14, 691.
16. Fulginiti V.A., Eller J.J., Downie A.W., Kempe C.H.: JAMA, 1967, 202, 1075.
17. Fulginiti V.A., Eller J.J.,Sieber O.F., Joyner J.W.: Amer. J. Epid., 1969, 89, 435.
18. Gross P.A., Hermogenes A.W., Sacks H.S., Lau J., Levandowski R.A.: Ann. Intern. Med., 1995, 123, 518.
19. Gut W., Kańtoch M.: Post. Nauk Med., 1996, 19, 174.
20. Heintz F.X., Allison S.L., Mandel C.W, Holzmann H., Stiasny K., Schalich J., Stadler K.: Tick – borne encephalitis virus: structural determinants of functional properties. Factors in the Emergence of Arbovirus. Dis. Eds. Saluzzo J.F., Bodet B.J., Elsevier, Paris, 1997, 1.
21. Helwig H., Mertsola J., Harvey D., Nicolopoulos D., Schaack J.C., Sedlak W.: Eur. J. Pediatr., 1998, 157, 676.
22. Hirota Y., Kaji M., Ide S.: Vaccine, 1997, 15, 962.
23. Ikematsu H., Kashiwagi S.: Nippon Rinsho, 1997, 55, 2751.
24. Kańtoch M., Bucholc B., Litwińska B.: Post. Hig. Med. Dośw., 1995, 49, 309.
25. Kańtoch M., Litwińska B., Wilczyński J.: Przegl. Epid., 1990, 44, 140.
26. Kańtoch M., Litwińska B.: Mikrob. Med., 1995, 3/4, 21.
27. Kańtoch M., Rudzka-Kańtoch Z.: Mikrobiol. Med., 1977, 4, 3.
28. Kańtoch M.: Adv. Virus Res.: 1978, 22, 259.
29. Kańtoch M.: Arch. Immunol. Ther. Exp.: 1996, 2/3, 367.
30. Kańtoch M.: Post. Hig. Med. Dośw.: 1998, 52, 3.
31. Kańtoch M.: Post. Mikrobiol.: 1980, XXIX, 381.
32. Kańtoch M.: Post. Mikrobiol.: 1999, 38, 2.
33. Kurtz J., Manvell R.J.: Banks J.: The Lancet, 348, 901.
34. LaMontagne J.R., Noble G.R., Quinnan G.V.: Rev. Infect. Dis.: 1983, 5, 723.
35. Litwińska B.: Post. Mikrobiol.: 1997, XXXVI, 185.
36. Lycke E., Hamark B., Johansson M., Krotochwil A., Lycke J., Svennerholm B.: Arch. Virol., 1988, 101, 87.
37. Mackett M., Williamson J.D.: Human Vaccines and Vaccination., Bios Scientific Publishers Limited, 1995, 99.
38. Mandl C.W., Ecker M., Holzman H., Kunz C., Heinz F.X.: J. Gen. Virol., 1997, 78, 1049.
39. Materiały z European Advisory Group on the Expanded Programme on Immunization, Report on the 12th Meeting, Copenhagen, Denmark, 21 November 1996.: EUR/ICP/CMDS 01 01 11(A), 1997.
40. McElhaney J.E., Beattie B.L., Devine R., Grynoch R., Toth E.L., Bleacky R.C.: J.Am. Geriatr. Soc., 1990, 38, 652.
41. Meier J.L., Straus S.E.: J. Infect. Dis., 1992, 166 (suppl.), S13.
42. Miriagou V., Argnani R., Kakkanas A., Georgopoulou U., Manservigi R., Mavromara P.: J. Gen. Virol., 1995, 76, 3137.
43. Mullooly J.P., Bennett M.D., Hornbrook M.C.: Ann. Intern. Med., 1994, 121, 947.
44. Murphy B.R., Webster R.G.: Fields Virology, 2nd ed., Raven Press, New York, 1990, 1091.
45. Nichol K.L., Margolis K.L., Wuorenma J., Von Sternberg T.: N.Engl. J. Med., 1994, 331, 778.
46. Oxford J.S., Schild G.C., Potter C.W., Jennings R.: J.Hygiene, 1979, 82, 51.
47. Patriarca P.A., Weber J.A., Parker R.A.: Am. J. Epidemiol., 1986, 124, 114.
48. Patriarca P.A., Weber J.A., Parker R.A.: JAMA, 1985, 253, 1136.
49. Plotkin S.A., Rupprecht Ch.E., Koprowski H.: Vaccines. Red. Plotkin S.A., Orentein W.A. Sanders Company, 1999, 743.
49. Potter C.W., Oxford J.S.: Br. Med. Bull., 19979, 35, 69.
50. Robertson J.S., Cook P., Nicolson C., Newman R..W., Wood J.M.: Vaccine, 1994, 12, 1317.
51. Robertson J.S., Oxford J.S., Wood J.M.: Giourale di Igiene e Med. Prev., 1998, 29, 44.
52. Rondon I.J., Wayene A. M.: Annu. Rev. Microbiol., 1997, 51, 257.
53. Seroka D.: Choroby zakaźne i pasożytnicze. Zapobieganie i zwalczanie. Red.: Magdzik W., Vesalius, Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne, Kraków, 1993, 407.
54. Siennicka J.: Post. Hig. Med. Dośw., 1995, 49, 599.
55. Smirnov Y.A., Lipatov A.S., Gitelman A.K., Okuno Y., Von Beek R., Osterhaus A.D.M.E., Claas E.C.J.: Acta Virol., 1999, 43,237.
56. WHO.: Weekly Epidemiological Record.: 1998, 73, 389.
57. WHO.: Weekly Epidemiological Record.: 1999, 74, 165.
58. WHO.: Weekly Epidemiological Report.: 1999, 74, 209.
59. Wilczyński J., Jankowski M., Torbicka E., Tranda I., Brzozowska - Binda A., Polak A.: Przegl. Epid., 1987, 41, 255.
60. Wilczyński J., Torbicka E., Brzozowska - Binda A., Uzarowicz A., Szymańska U.: Przegl. Epid. 1997, 51, 405.
61. Wood J.M, Oxford J.S., Dunleary U., Newman R.W, Major D.,Robertson J.S.: Virology 1989, 171, 214.
62. Zu Putlitz J., Encke J., Wands J.R.: Viral Hep. Rev., 1998, 4, 207.
