W leczeniu objawowego szpiczaka plazmocytowego wykorzystywany jest melfalan (M) i prednison(P) oraz programy wielolekowe zawierające winkrystynę (V), adriblastynę (A), cyklofosfamid (C), BCNU (B) i deksametazon (D). Obiektywną reakcję na leczenie uzyskuje się u 50-60% chorych leczonych melfalanem i prednisonem (MP). Odsetek rekacji terapeutycznych jest większy w przypadku stosowania programów wielolekowych. Całkowitą remisję uzyskuje się u kilku procent chorych. Spośród schematów wielolekowych, najczęściej znajduje zastosowanie dobrze tolerowany i skuteczny program VMBCP (M-2) oraz program naprzemienny VMCP/VBAP. Czas przeżycia chorych leczonych melfalanem i prednisonem nie różni się istotnie od czasu przeżycia chorych leczonych wg programów wielolekowych i wynosi około 3 lata od rozpoczęcia leczenia. Około 25% chorych przeżywa ponad 5 lat, a 10% ponad 10 lat. Dużą skuteczność leczniczą przedstawia program VAD. Mimo że program ten powoduje większą i szybszą redukcję masy nowotworowej niż inne programy wielolekowe, to jego zastosowanie nie wydłużyło czasu przeżycia chorych, a dość liczne powikłania (cukrzyca posteroidowa, ciężkie zakażenia, niewydolność serca) towarzyszące leczeniu wg tego programu uzasadniają jego stosowanie u chorych ze szpiczakiem opornym na inne programy chemioterapii. Ze względu na stosunkowo niewielki wpływ uszkadzający na krwiotwórcze komórki macierzyste program VAD jako pierwsze leczenie jest zalecany u chorych zaprogramowanych do leczenia intensywnego wspomaganego przeszczepem komórek krwiotwórczych. Oceniane w ostatnich latach modyfikacje programu VAD (NOP, VND, w których adriamycyna została zastąpiona mitoksantronem) lub jego uzupełnienia o cyklofosfamid (CVAD, hyper CVAD) lub także o etopozyd CEVAD) nie były bardziej skuteczne od wersji oryginalnej.

Wstępna chemioterapia wg programu MP lub programu wielolekowego powinna być kontynuowana przez co najmniej rok do osiągnięcia remisji lub maksymalnej odpowiedzi, pewnej stabilnej fazy plateau, określanej jako okres kiedy stężenie białka M w surowicy i moczu jest stałe i gdy nie ma objawów progresji choroby. Nie ma pełnej zgodności odnośnie stosowania chemioterapii podtrzymującej. W niektórych randomizowanych badaniach nie zauważono różnic w czasie przeżycia chorych, u których stosowano chemioterapię podtrzymującą zwykle MP i tymi, u których leczenia podtrzymującego nie stosowano, a ponadto zwraca się uwagę na możliwość gorszej odpowiedzi na leczenie w czasie nawrotu i zwiększenie ryzyka wystąpienia zespołu mielodysplastycznego lub białaczki szpikowej u chorych otrzymujących chemioterapię podtrzymującą.

W leczeniu nawrotu u chorych nie otrzymujących chemioterapii podtrzymującej można posłużyć się ponownie programem wstępnego leczenia. U chorych z rozrostem opornym na leki alkilujące programami z wyboru są VBAP i VAD. U chorych z pancytopenią korzystny wpływ może mieć zastosowanie metylprednisolonu 3 razy w tygodniu 2 g dożylnie, przez co najmniej 4 tygodnie, a po uzyskaniu poprawy 1-2 razy w tygodniu. Także cyklofosfamid 600 mg/m² /dobę przez 4 dni łącznie z prednisonem i następowym podawaniem granulocytarnych czynników wzrostu może dać korzystny efekt u chorych z opornym na leczenie zaawansowanym szpiczakiem. U starszych chorych w złym stanie ogólnym, z zaburzeniami sercowymi i ciężką pancytopenią najmniej obciążającym postępowaniem, czasowo kontrolującym chorobę jest stosowanie cyklofosfamidu 1000 mg i.v. co 3 tygodnie łącznie z prednisonem 30 mg co drugi dzień.

W badaniach II fazy wykazano, że vinorelbine-alkaloid Vinca jako pojedynczy lek (20-25mg i.v. dnia 1 i dnia 4 co każde 21 dni) spowodowała co najmniej remisję częściową u 16% spośród 31 ocenianych chorych. W kolejnej próbie II fazy, winorelbina zastosowana łącznie z wysokimi dawkami deksametazonu (40 mg D 1-4, D 9-12) u 49 chorych z nawrotem szpiczaka dała odpowiedź leczniczą w 49% (42% w analizie intent to treat). Zasadniczym objawem ubocznym była 3-4-stopnia neutropenia występująca w 33% cykli leczniczych. Aktualnie prowadzone są randomizowane badania porównujące skuteczność winorelbiny + deksametazon w stosunku do samego deksametazonu w wysokich dawkach (Harousseau – 15^th ISH-EAD Congrees 1999).

W fazie prób klinicznych pozostaje ocena skuteczności w nawrotowym i opornym szpiczaku nowych analogów puryn, taxanów, idarubicyny, topotecanu.

Nowe podejście terapeutyczne wiąże się z obserwacją zwiększonej angiogenezy w szpiczaku. Badania szpiku chorych na szpiczaka plazmocytowego wykazały znaczną ekspresję CD31, markera komórek endotelialnych naczyń zbieżną z indukcją VEGF (vascular endothelial growth factor), naczyniopochodnego czynnika wzrostowego, czynnika nowotworzenia naczyń, którego receptory znajdują się w błonach komórkowych śródbłonka naczyniowego. Spośród inhibitorów angiogenezy zwrócono uwagę na talidomid, którego działanie jest odwrotne do VEGF. Talidomid wykazuje ponadto hamujący wpływ na sekrecję IL-6 i TNF, czynników pobudzających wzrost nowotworowych plazmocytów. Powyższe obserwacje stały się bodźcem do podjęcia badań klinicznych talidomidu II fazy. W badaniach trwających od grudnia 1997 r. prowadzonych przez Barlogie i wsp. (2) leczono 179 chorych z zaawansowanym i opornym na leczenie cytostatyczne szpiczakiem stosując talidomid w dawce 200 mg dziennie przez 14 dni zwiększając dawkę o 200 mg co każde dwa tygodnie do maksymalnej dawki 800 mg/dobę. Ocenę odpowiedzi oparto o analizę pierwszych 89 chorych – całkowitą remisję uzyskano w 2%, prawie całkowitą remisję (obecne białko M w immunofiksacji) w 8%, 75% redukcję masy nowotworowej w 7%, 50% w 9%, 25% w 6% – łącznie odpowiedź lecznicza w 32% ocenianych. Stabilizacja choroby obserwowana była u 9%, a progresja rozrostu u 59% leczonych. Identyczny program leczenia talidomidem zastosowali Weber i wsp.(20) u chorych z opornym na leczenie cytostatyczne szpiczakiem uzyskując odpowiedź leczniczą u 26% ocenianych chorych. Autorzy ocenili aktywność przeciwnowotworową talidomidu w szpiczaku opornym na leczenie cytostatyczne jako podobną do tej obserwowanej przy zastosowaniu cyklicznym deksametazonu i większą od obserwowanej przy zastosowaniu interferonu. Durie i Stepan (6) leczyli 20 chorych z nawrotem szpiczaka małymi dawkami talidomidu od 50 mg do maksymalnej dawki 400 mg dziennie, dostosowując dawkę w zależności od tolerancji i skuteczności. Maksymalny czas obserwacji wynosił 7 miesięcy, a odpowiedź leczniczą uzyskano u 30% chorych. W Polsce zespół prof. Dmoszyńskiej opisał chorego z dobrą odpowiedzią na leczenie talidomidem (10). Objawy uboczne (i ich częstotliwość występowania) w czasie stosowania talidomidu w przytoczonych opublikowanych badaniach to: poranna senność (60%), suchość skóry, świąd, wysypka (43%), neuropatia obwodowa – drętwienie, kłucie, drżenie (43%), zaparcia (26%), zakrzepica żył głębokich, obrzęki (17%), bradykardia, zawroty głowy, oszołomienie, zaburzenia koordynacji, osłabienie, zaburzenia widzenia, łzawienie, zmiany nastroju. Należy podkreślić, że talidomid pozostaje nadal w fazie prób klinicznych, a ze względu na teratogenne działanie talidomidu jego stosowanie wymaga spełnienia przez lekarzy ordynujących lek ściśle sprecyzowanych warunków bezpieczeństwa ustalonych przez producenta leku koncernu Chemie Grunenthal.

U chorych z wielolekową opornością plazmocytów uwarunkowaną obecnością genu mdr1 i związaną z nadprodukcją glikoproteiny P w tych komórkach próbuje się przywracać wrażliwość plazmocytów na działanie cytostatyków poprzez hamowanie mechanizmu pompy p-glikoproteinowej stosując izomery verapamilu, alkaloidy cinchona, cyklosporynę A, analog cyklosporyny – PSC – 833. Pierwsze próby stosowania łącznie z programem VAD verapamilu w dawce 0,15 mg/kg c.c. na 24 h w ciągłym wlewie dożylnym przez 5 dni dawały odpowiedź leczniczą u około 20% chorych uprzednio opornych na chemioterapię. Aktualnie próbuje się wykorzystać skuteczniejszy modulator i o mniejszej kardiotoksyczności izomer D – verapamilu. Stosowana dawka D-verapamilu wynosi 900 mg/m²/24h – 150 mg/m² co 4 godziny. Analog cyklosporyny PSC-833 (np. Valspodar) pozostający w fazie prób ma większą moc chemouwrażliwiającą od cyklosporyny, a jest od niej mniej nefrotoksyczny i mniej immunosupresyjny (Sonneveld i wsp. 1996).

Interferon alfa, stosowany jako jedyny lek, jest mniej skuteczny od konwencjonalnej chemioterapii. Remisję uzyskuje się u około 20% chorych. Z podsumowania (metaanalizy) opublikowanych randomizowanych badań obejmujących ponad 4000 chorych wynika, że łączne stosowanie chemioterapii i interferonu w indukcji remisji zwiększa odsetek odpowiedzi leczniczych o 10%, a stosowanie interferonu w podtrzymywaniu remisji wydłuża czas jej trwania, a także całkowity czas przeżycia. Średnia zysku w sensie przedłużenia remisji wynosiła 7 miesięcy dla chorych otrzymujących leczenie podtrzymujące interferonem, a odpowiedni zysk w całym czasie przeżycia wyniósł 3 miesiące. Średnia, skuteczna, dobrze tolerowana dawka interferonu wynosi 2 x 10⁶ j.m./m² i jest podawana 3 razy w tygodniu (Wheatly 1998).

Z analizy porównawczej skuteczności leczenia podtrzymującego interferonem u chorych poddanych transplantacji autologicznych komórek macierzystych zgłoszonych do rejestru EBMT obejmującej odpowiednio dobranych 473 chorych na szpiczaka, którzy otrzymali leczenie podtrzymujące interferonem i 419 chorych, którzy takiego leczenia nie otrzymywali wynika, że całkowite przeżycie i przeżycie bez progresji choroby były znamiennie dłuższe w grupie leczonej interferonem i wynosiły odpowiednio 78 miesięcy i 29 miesięcy w stosunku do grupy chorych bez leczenia podtrzymującego interferonem u których odpowiednie czasy przeżycia wynosiły 47 i 20 miesięcy (5).

Wykazano in vitro, że interferon gamma powoduje selektywne zwiększenie ekspresji antygenu CD20 na plazmocytach i limfocytach B szpiczakowych i ułatwia wiązanie przeciwciała monoklonalnego – rituxamab (Rituxan, Mab Thera) do plazmocytów szpiczakowych. Może to być wskazówką dla podjęcia prób leczenia szpiczaka plazmocytowego przy zastosowaniu interferonu gamma w połączeniu z seroterapią skierowaną przeciw CD20. W badaniach II fazy obejmujących 18 chorych na szpiczaka plazmocytowego oceniano skuteczność rituxanu (375 mg/m² i.v. tygodniowo przez 4 tygodnie co 6 miesięcy do maksymalnie 6 cykli ) w połączeniu z cyklicznie stosowanym co 4-6 tygodni leczeniem wg programu MP począwszy od 35 dnia od rozpoczęcia leczenia rituxanem. W ciągu pierwszych pięciu tygodni przed włączeniem MP uzyskano odpowiedź na leczenie u 5 chorych, których plazmocyty szpiku posiadały antygen CD20. Toksyczność rituxanu oceniono jako łagodną i objawiała się ona reakcją na infuzję u 3/18, objawami ogólnoustrojowymi u 8/18, u 1 chorego wystąpiła immunotrombocytopenia (11).

Przy zastosowaniu chemioterapii w konwencjonalnych dawkach uzyskuje się jedynie ograniczone zmniejszenie masy nowotworowej. Remisje całkowite są rzadkie, a około 30-40% przypadków szpiczaka wykazuje oporność na leczenie. W ciągu ostatnich lat podjęto wiele prób stosowania intensywnej chemioradioterapii, zmierzającej do zniszczenia wszystkich klonogennych komórek szpiczakowych w organizmie chorego z następowym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych. Uzasadnieniem dla wysokodawkowanego leczenia był fakt wrażliwości komórek szpiczakowych zarówno na napromienianie jak i leki cytotoksyczne z efektem zależnym od dawki, a także obserwacje wieloletnich przeżyć bez objawów choroby po przeszczepieniu syngenicznego szpiku (Bensinger i wsp. 1996).

Do 1999 r. w różnych ośrodkach na świecie wykonano przeszczep szpiku allogenicznego u kilkuset chorych na szpiczaka plazmocytowego w różnych fazach choroby. Do rejestru EBMT zgłoszono 680 transplantacji allogenicznych komórek progenitorowych – 573 szpiku i 107 z krwi obwodowej. Przeszczepianie szpiku najczęściej od zgodnego pod względem HLA rodzeństwa, poprzedzała intensywna chemioterapia polegająca najczęściej na podaniu cyklofosfamidu w dawce 120mg/kg lub melfalanu w dawce 200 mg/m² oraz napromienianie całego ciała dawką 8-12 Gy. Całkowite remisje wystąpiły u około 50% ocenianych, pięcioletnie przeżycie osiągnęło około 30% wszystkich chorych poddanych przeszczepowi, a wieloletnie przeżycie bez nawrotu procesu rozrostowego uzyskano u 20%, jednak prawie 40% chorych zmarło w ciągu pierwszych miesięcy po przeszczepieniu szpiku z powodu powikłań związanych z leczeniem. Całkowite remisje i dłuższe przeżycie uzyskiwano częściej u chorych z małą masą nowotworową w I okresie choroby oraz w okresie remisji. Gorsze wyniki uzyskano w III okresie choroby, w szpiczakach plazmocytowych opornych na konwencjonalną chemioterapię, w nawrocie opornym na leki drugiego rzutu oraz u chorych po 55 r.ż. Z dotychczasowych badań, wynika że przeszczepienie szpiku allogenicznego jest obecnie możliwe u około 5% chorych, którzy mają dawców zgodnych w zakresie układu HLA wśród członków najbliższej rodziny i poniżej 55 lat życia, a największe korzyści z tej metody leczenia mogą odnieść chorzy z wrażliwą na chemioterapię postacią choroby, u których uzyskano znaczną redukcję masy nowotworowej za pomocą chemioterapii pierwszego rzutu (Bensinger i wsp. 1996, Russell i wsp. 1997).

Poza dużą śmiertelnością, związaną z leczeniem, problemem jest występowanie nawrotu choroby. W ciągu 5 lat po przeszczepie u 50% chorych występuje nawrót choroby. Mimo iż niektórzy chorzy pozostają w całkowitej remisji więcej niż 10 lat po transplantacji to nie osiągnięto plateau, a nawroty były opisywane nawet po 9 latach od transplantacji.

Z analizy rejestru EBMT przedstawionej przez Gahrtona i wsp.(8) na trzech międzynarodowych kongresach naukowych w 1999 r. wynika, że w ciągu ostatnich pięciu lat wyniki allotransplantacji szpiku znacznie się poprawiły dzięki obniżeniu śmiertelności związanej z przeszczepem. Średnia czasu przeżycia chorych, którym przeszczepiono szpik przed 1994 r. wynosiła 12 miesięcy, a po 1994 r. 43 miesiące, natomiast śmiertelność związana z leczeniem wynosiła odpowiednio 40% i 20%.

W celu dalszego poprawienia wyników allotransplantacji podejmowane są próby przeszczepiania komórek macierzystych z krwi obwodowej co zapewnia szybszą odnowę hematologiczną i zmniejszenie bezpośrednich i wczesnych powikłań infekcyjnych (16). Pierwszy przeszczep allogenicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej w ośrodku europejskim wykonano w lutym 1994 r. Według danych EBMT od tego czasu do 1999 r. wykonano 107 przeszczepów allogenicznych komórek progenitorowych z krwi obwodowej i 197 przeszczepów allogenicznych szpiku (w porównaniu do 376 wykonanych przed lutym 1994 r.). Śmiertelność związana z leczeniem w ciągu 12 miesięcy była znamiennie wyższa przy zastosowaniu przeszczepu komórek progenitorowych z krwi obwodowej (34%) niż przy zastosowaniu przeszczepu szpiku (20%) wykonanych w ciągu tego samego okresu po lutym 1994 r., podczas gdy wskaźnik występowania nawrotów był podobny w grupie leczonej przeszczepem komórek progenitorowych z krwi obwodowej i w grupie leczonej przeszczepem szpiku.

Innym podejściem jest stosowanie komórek macierzystych krwi obwodowej częściowo pozbawionych komórek T celem zapobiegania wystąpieniu GVHD (Champlin i wsp. 1990). Transfuzje limfocytów dawców przeszczepu stanowią kolejne podejście terapeutyczne w leczeniu nawrotu szpiczaka lub indukowaniu remisji u nie reagujących na leczenie chorych. Infuzje limfocytów dawców (DLI) zastosowane z powodzeniem do leczenia chorych z nawrotem szpiczaka po allotransplantacji, dostarczyły pierwszego bezpośredniego dowodu na istnienie graft – versus – myeloma effect (GVM), jednakże odpowiedzi na leczenie były związane z GVHD (Collins i wsp. 1997, Aschan i wsp. 1996, Lokhorst i wsp. 1997). W innych badaniach wykazano, że efekt GVM wywołany podaniem DLI może być zachowany, a GVHD ograniczony poprzez zastosowanie CD4+ DLI (pozbawiony ex vivo CD8+) (Aleya i wsp. 1996).

Duży odsetek dobrych odpowiedzi na DLI i nieuniknione nawroty obserwowane u chorych na szpiczaka poddanych allotransplantacji skłoniły do podjęcia badań z zastosowaniem CD4+DLI 6 miesięcy po wykonaniu transplantacji allogenicznego szpiku pozbawionego limfocytów (Soiffer i wsp. 1992). Jedną z potencjalnych strategii dla osiągnięcia efektu GVM z jednoczesnym uniknięciem związanego z tym GVHD jest stosowanie DLI, w których limfocyty transdukowano genem kinazy tymidynowej. Późniejsze leczenie biorcy szpiku gancyklowirem umożliwia selektywną eliminację limfocytów transdukowanych genem kinazy tymidynowej (Munshi i wsp. 1997).

Inną strategią zmierzającą do poprawienia wyników wysokodawkowanej terapii połączonej z przeszczepianiem allogenicznych komórek krwiotwórczych jest zwiększenie odporności w stosunku do komórek nowotworowych i tą drogą eliminacja choroby resztkowej po transplantacji. Idiotypowe struktury immunoglobuliny powierzchniowej komórek szpiczakowych mogą być uważane za swoisty antygen nowotworowy. Takie same struktury (idiotyp) zawiera białko monoklonalne w surowicy danego chorego. Szczepienie idiotypem (monoklonalną immunoglobuliną) chorego na szpiczaka może wyzwolić swoistą odpowiedź immunologiczną. Dodanie GM-CSF lub innych cytokin dla osiągnięcia aktywności komórek dendrytycznych, które są komórkami prezentującymi antygen wzmaga odpowiedź immunologiczną. Innym sposobem jest infuzja komórek dendrytycznych aktywowanych ex vivo idiotypem (Bergenbrandt i wsp. 1996). Immunizacja dawcy szpiku idiotypem chorgo biorcy szpiku powodowała powstawanie odporności u dawcy w stosunku do białka idiotypowego chorego, która była przenoszona do chorego w czasie allotransplantacji (Kwak i wsp.1995).