© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2000, s. 29-32
Joanna Góra-Tybor, Tadeusz Robak
Współczesne poglądy na etiopatogenezę przewlekłej białaczki szpikowej
Actual views on ethiopathology of chronic myeloid leukaemia
Klinika Hematologii Akademii Medycznej w Łodzi
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Tadeusz Robak
Summary
In this paper the actual views on ethiopathology of chronic myeloid leukaemia (CML) is reviewed. The role of BCR-ABL fusion gene, regarded as the hallmark of CML, is underlined. Actual views on function of BCR-ABL gene, its transforming potential and the links between the disease phenotype and the composition of the fusion BCR-ABL protein are given. Biologic significance and clinical implication of the presence of BCR-ABL fusion genes in leukocytes of normal individuals are discussed.
Jedynym znanym czynnikiem etiologicznym przewlekłej białaczki szpikowej (PBS) jest narażenie na promieniowanie jonizujące. Wzrost zachorowalności opisano u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów leczonych napromienianiem, a także u osób, które przeżyły wybuch bomby atomowej (11).
PBS jest chorobą nowotworową, w przypadku której, po raz pierwszy, udowodniono związek z obecnością mutacji chromosomalnej. U ponad 90% chorych na PBS stwierdza się specyficzne zaburzenie chromosomalne w postaci translokacji fragmentu długiego ramienia jednego z chromosomów 22 pary na długie ramię chromosomu pary 9 (t/9q+; 22q-). W następstwie tej translokacji powstaje krótki chromosom 22 – tzw. chromosom Philadelphia (Ph) oraz wydłużony chromosom 9 (18, 20). Efektem translokacji jest przeniesienie onkogenu ABL (zlokalizowanego w chromosomie 9) w ściśle określone miejsce złamań (breakpoint cluster region – BCR) na chromosomie 22 i powstanie fuzyjnego genu BCR-ABL (13) (ryc. 1). Uważa się że gen ten pełni kluczową rolę w transformacji białaczkowej. Stwierdzono, że u myszy, którym przeszczepiono komórki szpiku kostnego transfekowane genem BCR-ABL, rozwija się białaczka przypominająca PBS u ludzi (9). Obserwowano również uniezależnienie się od czynników wzrostu linii komórkowych, do których wprowadzono gen BCR-ABL (15).
Ryc. 1. Schemat prawidłowych genów ABL i BCR oraz transkryptów BCR-ABL powstałych w wyniku translokacji. Pionowe strzałki na górnym rysunku wskazują miejsca złamań genu ABL. Poniżej zaznaczono miejsca złamań genu BCR: – m-bcr (typowe dla ostrej białaczki limfoblastycznej, bardzo rzadko w PBS, wówczas obraz mielomonocytarny) – transkrypt –e1a2; – M-bcr (najczęstsze, typowe dla PBS) – transkrypty - b2a2 i b3a2; – µ-bcr (bardzo rzadkie, obraz przewlekłej białaczki neutrofilowej) –transkrypt-e19a2.
Charakterystyka genu BCR-ABL
Gen BCR-ABL występuje u 95% chorych na PBS i u około 10-20% dorosłych chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną (OBL). Tylko u 2-5% dzieci chorych na OBL stwierdza się obecność tego genu. Wyjątkowo rzadko BCR-ABL wykrywa się u chorych z ostrą białaczką szpikową, szpiczakiem plazmocytowym i chłoniakami immunoblastycznymi (16).
Gen ABL nie ma stałego miejsca złamań (breakpoint region) i może się ono pojawić na obszarze obejmującym ponad 300-kb. Natomiast miejsca złamań genu BCR są ściśle określone. U większości chorych na PBS i około 30% chorych na OBL miejsce złamania genu BCR znajduje się w obszarze obejmującym 5.8-kb znanym jako M-bcr (major breakpoint cluster region). W następstwie złamania genu w tym regionie powstają 2 rodzaje transkryptów b3a2 i/lub b2a2 odpowiedzialne za kodowanie białka p210 (5).
U 70% chorych na OBL i bardzo rzadko u chorych na PBS do złamania genu BCR dochodzi w obrębie długiego (54.4-kb) intronu, w tak zwanym m-bcr (minor breakpoint cluster region). W następstwie tego złamania powstaje transkrypt e1a2 kodujący białko p190 (5).
W 1990 roku po raz pierwszy opisano przypadek PBS ze złamaniem genu BCR w okolicy pomiędzy egzonami e19 i e20 (u-bcr). Następstwem takiego złamania jest powstanie dużego transkryptu e19a2 kodującego białko P230 (21).
Schemat prawidłowych genów ABL i BCR oraz transkryptów BCR-ABL powstałych w wyniku translokacji 9q+22q-przedstawiono na rycinie 1.
Rodzaje transkryptów BCR-ABL a fenotyp choroby
Wydaje się, że rodzaj transkryptu BCR-ABL i kodowanego przez niego białka może wpływać na fenotyp białaczki. Stwierdzono, że u chorych na PBS, u których występuje białko p230BCR-ABL, obserwuje się znacznie mniejsze zaburzenia dojrzewania granulocytów. Choroba ma stosunkowo łagodny przebieg i opisywana jest jako tzw. przewlekła białaczka neutrofilowa (CNL-chronic neutrophilic leukaemia). Natomiast u chorych na PBS, u których stwierdza się obecność białka p190BCR-ABL, przebieg choroby przypomina przewlekłą białaczkę mielomonocytową, ze znaczną monocytozą, niskim wskaźnikiem neutrofile/monocyty, zmienną bazofilią i wysokim odsetkiem niedojrzałych granulocytów. U nielicznych chorych na OBS, u których badania molekularne pozwoliły na wykrycie transkryptu p190BCR-ABL, również opisywano rozrosty dotyczące układu mielomonocytarnego (M4 lub M5 wg klasyfikacji FAB) (16).
W ostatnich kilku latach pojawiło się wiele doniesień na temat różnic przebiegu PBS w zależności od miejsca złamania w obszarze M-bcr. Początkowo sądzono, ze u pacjentów, u których stwierdza się transkrypt b2a2, choroba przebiega łagodniej (dłuższa faza przewlekła choroby, lepsza reakcja na interferon), niż u chorych z transkryptem b3a2. Zakończone niedawno duże randomizowane badania nie potwierdziły istnienia związku między przebiegiem choroby, a miejscem złamania w obrębie M-bcr (22). Wciąż natomiast pozostaje niejasne, czy obecność transkryptu b3a2 sprzyja nadpłytkowości u chorych z PBS. Stwierdzono, że spośród 10 pacjentów z nadpłytkowością i obecnością chromosomu Ph+ tylko jeden chory wykazywał ekspresję b2a2 natomiast u pozostałych 9 wykryto transkrypt b3a2. Nie można zatem wykluczyć, że transkrypt b3a2 sprzyja rozrostowi w układzie megakariocytarnym (16).
Funkcje genu c-ABL
Gen c-ABL zlokalizowany jest w chromosomie 9. Jego nazwa pochodzi od nazwy wirusa Abelsona zawierającego wirusowy onkogen v-ABL, powodujący białaczkę u ptaków (1). Gen c-ABL jest ludzkim homologiem tej sekwencji, kodującym białko o masie około 145 kDa, należące do rodziny niereceptorowych kinaz tyrozyny. Białko to pełni funkcję regulacyjną w cyklu komórkowym. W fazie Go cyklu komórkowego białko ABL tworzy kompleks z DNA i z białkiem retinoblastoma (Rb). Podczas przejścia komórki z fazy G1 do fazy S białko Rb ulega fosforylacji i oddziela się od ABL, umożliwiając jego aktywację. Aktywne białko ABL ma zdolność wpływania na procesy transkrypcji np. za pośrednictwem fosforylowania polimerazy RNA (24).
Funkcje genu BCR
Zlokalizowany w chromosomie 22 gen BCR koduje kilka różnych białek BCR o masie 83-190 kDa. Ich funkcja w komórce jest nieznana. Przypuszcza się, że podobnie jak ABL biorą one udział w regulacji cyklu komórkowego (25).
Funkcje genu BCR-ABL
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Abelson H.T., Rabstein L.S.: Cancer Res., 1970, 30, 2213.
2. Albrecht T. et al., Br.J.Haematol, 1996, 95, 501.
3. Amos T.A.: Br. J. Haematol., 1995, 91, 387.
4. Bose S.: Blood, 1998, 92, 3362.
5. Chissoe S.L. et al.: Genomics 1995, 27, 67.
6. Clarkson B.D. et al. Leukemia 1997, 11, 1404.
7. Cortez D. et al.: Mol.CellBiol., 1995, 15, 5531.
8. Costello R. et al.: Leuk Lymph., 1997, 25, 225.
9. Daley G.Q. et al.: Science 1990, 247, 824.
10. Davis R.L. et al.: Mol. Cell Biol., 1985, 5, 204.
11. Goldman J. M.: Current Opinion in Hematol., 1997, 4, 277.
12. Góra-Tybor J. et al.: Br. J. Haematol., 1998, 103, 716.
13. Groffen et al.: Cell, 1984, 36, 93.
14. McGahon A.J.: J. Biol. Chem., 1995, 270, 22625.
15. McLaughlin et al.: Mol. Cell Biol., 1989, 9, 1866.
16. Melo J.V.: Blood 1996, 88, 2375.
17. Melo J.V. et al.: Br. J. Haematol., 1996, 92, 684.
18. Nowell P.C., Hungerford D.A.: Science, 1960, 132, 1497.
19. Robak T. et al.: Leuk. Lymph., 1999, 35, 193.
20. Rowley J.D.: Nature, 1973, 243, 290.
21. Saglio G. et al.: Blood, 1990, 76, 1819.
22. Shepherd P. et al.: Br.J.Haematol., 1995, 89, 546.
23. Thijsen S.F.T. et al.: Leukemia, 1999, 13, 1646.
24. Welch P.J., Wang J.Y.: Cell 1993, 75, 779.
25. Wetzler M. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92,3488.
