– komórki dendrytyczne splatające się – znajdują się w rdzeniu grasicy i wtórnych narządach limfatycznych (głównie w strefie grasiczozależnej węzłów chłonnych),
– komórki welonowate – obecne we krwi i chłonce,
– folikularne komórki dendrytyczne – znajdujące się w ośrodkach rozmnażania grudek limfatycznych, są nieznanego pochodzenia.
Komórki dendrytyczne krwi obwodowej
We krwi obwodowej komórki dendrytyczne występują w bardzo małych ilościach. Stanowią one około 0,1% leukocytów. Są to dojrzałe komórki dendrytyczne i ich prekursory, które odbywają wędrówkę do różnych tkanek. Tak więc z 300-400 ml krwi obwodowej (ilość rutynowo pobierana od dawców krwi) można uzyskać jedynie 105-106 komórek dendrytycznych (10). Mobilizacja macierzystych komórek krwiotwórczych poprzez chemioterapię lub podawanie czynników wzrostu prawie 30-krotnie zwiększa liczbę niedojrzałych komórek dendrytycznych lub ich prekursorów w krążeniu (20).
Fenotypowo we krwi obwodowej człowieka można wyróżnić dwie populacje komórek dendrytycznych reprezentujące dwie różne linie komórek prezentujących antygen (15). Jedna linia to komórki dendrytyczne CD11c- (ujemne) o morfologii limfoidalnej wykazujące ekspresję markerów typowych dla limfocytów (CD4+ CD10+), a nie posiadające markerów mieloidalnych. Druga linia to komórki dendrytyczne CD11c+ (dodatnie) o wyglądzie monocytoidalnym wykazujące ekspresję markerów mieloidalnych takich jak CD13 i CD33 i większą ekspresję antygenów klasy II HLA-DR i HLA-DQ w porównaniu z komórkami CD11c-. Robinson SP i wsp. sugerują, że mieloidalne komórki CD11c+ dają początek komórkom dendrytycznym i makrofagom obecnym w tkankach. Wychwytują one poprzez endocytozę antygen a następnie wędrują z nim do węzłów chłonnych. Natomiast limfoidalna populacja CD11c- może być prekursorem plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych obecnych w węzłach chłonnych. Populacja ta bezpośrednio bez kontaktu z antygenem migruje do węzłów chłonnych, gdzie może być odpowiedzialna za indukowanie tolerancji limfocytów T na własne antygeny. U myszy wykazano że, limfoidalne komórki dendrytyczne indukują apoptozę reagujących z nimi limfocytów T. Ponadto, u myszy stwierdzono, że mieloidalne komórki dendrytyczne mają właściwości immunostymulujące w przeciwieństwie do limfoidalnych komórek dendrytycznych, które jak już wspomniano mogą wywoływać tolerancję. Tak więc tylko mieloidalne komórki dendrytyczne próbuje się wykorzystać w immunoterapii nowotworów.
Prezentacja antygenu limfocytom T
W przeciwieństwie do niedojrzałych komórek dendrytycznych, dojrzałe postaci posiadają od kilku do kilkunastu długich wypustek przypominających welon lub w innych komórkach dendryty (stąd też pochodzi ich nazwa). Obecność tych wypustek zwiększa wielokrotnie powierzchnię kontaktu z limfocytami i pozwala na jednoczesną stymulację wielu limfocytów (19). Pojedyncza komórka dendrytyczna może jednoczasowo stymulować od 100 do 3000 limfocytów T (2). Limfocyty T nie rozpoznają na ogół antygenów rozpuszczalnych. Wiąże się to z koniecznością prezentacji im antygenu przez wyspecjalizowane komórki prezentujące antygen. Komórki dendrytyczne prezentują antygen limfocytom T w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I i II. Antygeny zgodności tkankowej klasy I łączą się z mniejszymi fragmentami peptydów (ok. 9 aminokwasów) pochodzącymi z białek endogennych syntetyzowanych w komórce prezentującej antygen (antygeny własne lub wirusowe). Antygeny zgodności tkankowej klasy II łączą się z większymi peptydami (ok. 14-20 aminokwasów) będącymi białkami egzogennymi dla komórek dendrytycznych, pochłoniętymi drogą endocytozy. Jedynie niedojrzałe komórki dendrytyczne cechuje duża zdolność do wyłapywania antygenu, dojrzałe komórki nie mają tej właściwości. Antygeny zgodności tkankowej klasy I są niezbędne do aktywacji limfocytów T CD8+, a antygeny klasy II do aktywacji limfocytów T CD4+. Interakcja antygenu obecnego na cząsteczkach MHC komórki dendrytycznej z receptorem rozpoznającym antygen limfocytów T (TCR) jest pierwszym sygnałem niezbędnym do aktywacji limfocytów T. Limfocyt T do pełnej aktywacji potrzebuje dodatkowych sygnałów (kostymulujących) bez których ulega anergii lub apoptozie. Odbywa się to przy pomocy molekuł CD80 (stymulacja komórek Th1) i CD86 (stymulacja komórek Th2) obecnych na aktywowanych komórkach dendrytycznch z cząsteczką CD28 znajdującą się na ponad 80% limfocytów T (1,16). Aktywowany limfocyt T staje się komórką CD40L+ (dodatnią) i poprzez antygen CD40 obecny na komórkach dendrytycznych stymuluje je do wydzielania IL-12. IL-12 odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi Th1 (1, 16). Podczas aktywacji na komórce dendrytycznej zwiększa się ekspresja molekuł CD80 i CD86. Tak aktywowana komórka dendrytyczna staje się komórką zdolną do stymulacji dziewiczych cytotoksycznych limfocytów T CD8+. Ostatnie badania wyjaśniają dlaczego aktywowane przez komórki dendrytyczne limfocyty T CD4+ są konieczne do wspomagania odpowiedzi cytotoksycznej ze strony limfocytów CD8+. Okazało się bowiem, że pomoc ze strony limfocytów T CD4+ prowadzi do pełnej aktywacji komórki dendrytycznej, co pozwala jej na generację swoistych antygenowo cytotoksycznych limfocytów T CD8+ (1, 10, 16). Mogą one być wykorzystane np. w odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Metody pozyskiwania komórek dendrytycznych do immunoterapii
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Avigan D.: Blood Reviews 1999; 13:51.
2. Bhardwaj N. et al.: J. Exp. Med. 1992; 175:267.
3. Choudhury A. et al.: Blood 1999; 93:780.
4. Choudhury A. et al.: Blood 1997; 89:1133.
5. Daar A.S. et al.: Trans Proc. 1983; 1:311.
6. Fearnley D.B. et al.: Blood 1997; 89:3708.
7. Hart D.N.J.: J Exp Med. 1988; 168:157.
8. Hart D.N., Fabre J.W.: J. Exp. Med. 1981; 154:347.
9. Hart D.N. et al.: Transplantation 1981; 31:428.
10. Hart D.N.: Blood 1997; 90:3245.
11. Hock B.D. et al.: Immunology 1994; 83:573.
12. Lanzavecchia A.: Haematologica 1999; 84:23.
13. Muller H.K. et al.: Semin Immunol 1992; 4:205.
14. Osman Y. et al.:Leukemia 1999; 13:166.
15. Robinson S.P.: Eur. J. Immunol. 1999; 29:2769.
16. Tarte K., Klein B.: Leukemia 1999; 13:653.
17. Tsai V.: J. Clin. Invest. 1988; 82:1731.
18. Steinman R.M.: J. Exp. Med. 1973; 137:1142.
19. Steinman R.M.: Ann. Rev. Immunol. 1991; 9:271.
20. Vesico R.: Blood 1997; 90, Supp. 1:565a.
21. Zhou L.J. et al.: J. Immunol. 1992; 149:735.
22. Zhou L.J., Tedder T.F.: J. Immunol. 1995; 154:3821.